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脓毒症专家谈脓毒症

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vancom 发表于 2015-6-30 09:23:17 |阅读模式 |复制链接
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         脓毒症(Sepsis)是十分常见又凶险的病症,其本质是感染导致的全身炎症反应。脓毒症可进一步发展为严重脓毒症、脓毒性休克和多器官功能不全,是危重患者死亡的主要原因。脓毒症影响人群广泛,发病率和死亡率高,据保守估计,中国每年有超过100万例患者罹患脓毒症。目前,对脓毒症尚无特效治疗方法。因此,在脓毒症基础研究领域对其发病机制的深入研究是未来找到防治脓毒症方法的必要途径。
鉴于此,医学论坛网在中华医学会第九次全国重症医学大会会议间隙采访了在脓毒症基础研究领域深有造诣的美国匹兹堡大学医学院外科学系终身教授、美国联邦执行委员会医学科学贡献奖获得者范杰教授,请他向大家介绍他在脓毒症基础研究领域的近期进展和未来方向。
据范杰教授介绍,发生车祸事故或其他严重外伤的患者,一般会经历两次死亡高峰期。首次死亡高峰发生在事故后48小时以内,多由脑损伤和急性大出血所致;如果患者经抢救度过首次死亡高峰,患者还将面临发生在7天左右之后的第二次死亡高峰——全身炎症反应综合症和多器官功能衰竭。
这一临床现象引起了范杰教授的关注:为什么局部外伤患者,如腿部外伤,以及失血性休克会导致多脏器损害?为解答这个问题,范教授开展了创伤致敏全身炎症反应的研究。
范杰教授发现,局部严重创伤可以通过致敏机体对感染的反应,进而发生更严重的全身炎症反应综合征(脓毒症)。在脓毒症的发生发展中嗜中性粒细胞(Neutrophils)发挥着重要作用。范教授提出,如果能够阻止中性粒细胞过度的器官浸润以及激活,我们就有可能以此作为脓毒症治疗的靶点;嗜中性粒细胞的游走和激活实际上是通过和其他细胞(如血管内皮细胞、巨噬细胞)交互作用完成的。而在细胞与细胞的交互作用中,又由模式识别受体(pattern recognition receptors ,PRRs)通过信号介导完成。范杰教授的这些研究结果已经发表在《自然. 医学,Nature Medicine》和《临床研究杂志,Journal of Clinical Investigation》等高端杂志上。
此外,范杰教授还关注细胞死亡在炎症发生、发展过程中的作用,并进行了相关的研究。他表示,细胞死亡同细胞增殖分化一样,在生命进程以及维持机体内环境稳定中发挥着重要作用。然而,在细胞死亡调控炎症的研究方面关注者却比较少。范杰教授在研究中发现,脓毒症感染造成细胞死亡,死亡细胞反过来也会促进炎症反应过程。
“细胞死亡有很多种,包括致炎性细胞死亡和非致炎性细胞死亡;致炎性细胞死亡中又有多种机制。通过研究致炎性细胞死亡的信号分子调控机制,‘指导’细胞的死亡之路,将会是防治脓毒症的新靶点。”范杰教授指出。
范杰教授在脓毒症炎性反应机制方面的研究显示,创伤和失血性休克通过致敏模式识别受体PPRs,如Toll样受体(TLRs)的信号通路,导致病原微生物入侵时机体对病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)的高反应性,激活并启动细胞内信号转导通路,通过增强炎性细胞的激活和炎性介质的释放,放大免疫应答,启动全身炎症反应。
范杰教授的这些研究成果受到了脓毒症基础研究领域的很大关注,加深了人们对脓毒症发生机制的认识。
关于脓毒症基础研究的未来热点,范教授指出“脓毒症基础研究虽然取得了一些成果,但离人类攻克脓毒症的目标还十分遥远”。范杰教授预测了未来脓毒症基础研究的方向会表现在以下这些方面。
在机体整体水平,将会越来越关注神经系统对免疫系统的调控。以前此类研究主要集中在神经系统对获得性免疫的调控,如对T细胞和B细胞的调控。而实际上,神经系统对固有免疫的调控也相当重要,因为固有免疫直接影响机体第一时间对感染的反应。范杰教授表示。
其次,业界也将关注机体器官与器官之间的信号传递。此前人们普遍认为脓毒症全身炎症反应综合征是有一些共同的刺激因子导致各脏器如肺、肝、肾的炎症反应;而实际上,范杰教授在研究中发现,这些机体器官发生炎症反应时并不同步,而是逐次诱导——可能的机制是,先发生反应的器官,通过释放一些信号分子诱导其他器官的炎症反应。因此,他表示,未来此研究方向应更受关注。
“脓毒症多器官炎症反应,可能是需要器官和器官之间的沟通。这是一个新的理念”,范杰教授阐述,“这就需要我们去理解哪些器官,例如肝脏炎症反应发生后它将会产生哪些特异的介质,去诱导肺发生炎症反应?而肺发生炎症反应后又如何诱导肾发生炎症反应?等等”。
在细胞水平上,有至少三个方向应受关注。第一,固有免疫T细胞的作用与调节。
第二,炎症细胞极化的调节,主要是巨噬细胞(Macrophage)和嗜中性粒细胞的极化。这两群细胞都不是单一的细胞,可以分成不同的亚群,而不同亚群在炎症中所发挥的作用各异,有的促进炎症的发展,有的助力炎症的消退。“搞清楚这些细胞极化的调控机制,从而诱导这些细胞向有助炎症消退方向发展,是未来研究的一个重点”。第三,细胞死亡对炎症的调节。
在亚细胞水平上,范杰教授表示,未来将比较关注线粒体应激和内质网应激对炎症的调节这两个方面。他阐述称,细胞器应激可以显著影响细胞的炎症反应的进程与方向,以及细胞的死亡方式。“对细胞器的调控也将可能成为防治脓毒症的靶点”。
在分子水平上,范杰教授关注三个方向:第一是炎症反应终止信号和通路的研究。第二是抵抗和耐受的新机制,包括“受训免疫(trained immunity)”诱导和免疫应答的“预条件化(pre-conditioning)”等。第三是miRNA对炎症的调节以及研究结果的临床转化应用。据了解,虽然业界在信号系统方面已经做了大量研究,范教授认为,在这方面还需要再进一步细化。“脓毒症的精准医疗是我们努力的方向,而精准医疗要求我们对脓毒症的发病机制在各个层面上具有相当深入的理解”。
关于中医药在脓毒症的研究领域如何突破?范杰教授表示,中医药在脓毒症领域应该大有可为,但是,中医的辩症逻辑和复方效应使中医药的研究成果在国际上的发表受到了一定的限制。“这是东西方文化和逻辑思辩方法的差异所致”。 范教授认为。“中医药的成果不应以在国际上发表的论文数量与级别作为衡量标志,而须以临床实际疗效作为其成果的评估标准”。范教授指出。“临床上反馈,中医药确实能够解决一些临床问题。例如,中药血必净在脓毒症的治疗中显示了疗效。有同仁开展过血必净的研究,发现血必净能抑制内源性危险分子HMGB1的释放以及削弱HMGB1的致炎作用。而我们的HMGB1的相关研究发现,在脓毒症的发病机制中HMGB1确实发挥了重要作用。由此来看,血必净抑制HMGB1的作用是血必净在脓毒症的治疗中显效的一个分子机制。这一事例说明,中医药在基础研究领域还有很多潜力有待挖掘!
专家简介
范杰,美国匹兹堡大学医学院外科学系终身教授;美国退伍军人部匹兹堡健康中心外科研究部主任;美国 McGowan 再生医学研究所研究员;美国国家科学院所属生物科学研究院会员;美国联邦执行委员会医学科学贡献奖获得者。
主持美国创伤研究中心核心实验室之一,承担多项美国联邦政府资助的研究项目,致力于创伤,脓毒症和多器官功能衰竭的细胞和分子机制的研究。在国际SCI 刊物发表论文一百多篇,刊物包括NatureMedicine (自然.医学杂志)、Journal of Clinical Investigation (临床研究杂志) 等。担任包括Nature, NatureMedicine 等48 家美国和欧洲学术刊物的编辑委员会成员或特约审稿人,为中国国家自然科学基金会,美国国家健康研究院,美国国防部,和英国癌症研究院等在内的多家基金组织的基金评审专家。
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