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脓毒症早期目标导向治疗(EGDT)的生理学

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vancom 发表于 2017-2-26 18:41:26 |阅读模式 |复制链接
                                                                                                
脓毒症早期目标导向治疗(EGDT)的生理学
重症行者翻译组 刘芙蓉翻译
华西医科大学 邹同娟校对

摘要

2001年,Rivers和他同事发表了一项早期目标导向治疗(EGDT)治疗脓毒症的随机对照试验。十多年来其仍然是一个里程碑式的成就。这个研究证明脓毒症早期的积极治疗能够获益。然而,关于复杂的EGDT流程中的组成元素仍存在许多问题(However, many questions remain about specific aspects of the complex EGDT algorithm)。近来,3个大型试验试图复制这些结果。这些试验没能证明用EGDT方案治疗Sepsis的益处。本文探讨目标导向治疗的生理学基础,包括血流动力学目标和治疗干预。了解EGDT生理学基础有助于理解临床试验的结果。

在2001年,Rivers和他同事公开发表了一个使用EGDT方案治疗SEPSIS的标志性研究。EGDT的主要思想是侵入性监测可以取得临床需要,通过积极复苏来达到正常的血流动力学目标。Rivers的EGDT方案的多个组成元素已被列入国际拯救脓毒症运动指南。在随后的几年里,对Sepsis患者早期诊断和早期积极液体复苏的重要性得到了广泛的认同。尽管缺乏新药和细菌耐药性增加,但这些准则的实施降低了病死率。文献中引用Rivers的EGDT试验超过8000次。然而,关于复杂的EGDT流程中的组成元素仍存在许多问题(questions remain about specific components of the EGDT algorithm),EGDT运算法则的详细组成仍然存在问题。近期,3个大型随机对照试验评估了EGDT单个元素的效应。在主要杂志公开发表的试验分别是感染中毒性休克早期治疗标准流程(ProCESS)、澳大利亚Sepsis液体复苏评估(ARISE)和Sepsis标准流程管理(ProMISe)。这些研究纳入了急诊科收治的Sepsis早期阶段的患者。干预组和对照组所有患者早期都给予以抗生素和液体复苏。三个试验一致认为严格执行EGDT方案特别是CVP和氧饱和度监测指导液体管理并未改善结局。本文探讨EGDT的生理学基础以便解释Rivers的EGDT和随后的3个试验之间不同的结果。

目标导向治疗的病理生理学

EGDT之前,临床医生通常利用如血压、尿量和精神状态等恢复正常等终点指标来监测组织灌注是否充足。然而,休克患者不良结局使得临床医生需要去监测额外的血流动力学指标,以便发现隐匿低灌注。心输出量是一个理所当然的选择。心输出量是血液流遍循环系统的率,在1-25L/min之间变化。然而,对于脓毒症患者很难定义心输出量的正常值。因此,评估组织血流量充足的一个可行的方法是测量流出毛细血管床的血液氧浓度。EGDT中静脉血氧饱和度的使用需要懂得氧气流动的生理学。

静脉血血氧饱和度取决于动脉血中氧流量与组织氧消耗之间的平衡。组织从全身毛细血管血液中获取氧并在新陈代谢反应中将其消耗。静息状态下,成年人至少消耗3ml/kg.min用于维持内环境稳定。如果不能满足这一最低消耗所需要的氧,细胞将能量衰竭进而出现器官功能障碍。动脉系统中氧流量被称之为氧输送。它取决于血红蛋白浓度、心输出量和血氧饱和度。组织消耗动脉系统运输氧气的一部分。因此,当血液进入静脉系统时血氧饱和度平均降到65-75%(表1)。

那些通过代谢更活跃组织(例如脑)的静脉血比那些通过耗氧较低组织(例如肾)的静脉血氧饱和度更低。携带不同氧含量的静脉血液汇入右心。因此,“混和静脉血”这个术语是指肺动脉里的血液。临床医生可以从肺动脉导管中得到混和静脉血标本。混和静脉血血氧饱和度(SvO2) 反映整体静脉氧容量。当血液流经肺部,氧气顺着浓度梯度从肺泡扩散。这一过程重新补足在毛细血管中失去进入组织的氧气。在稳定状态下,肺脏的氧摄取率与组织氧消耗率相等(图1A)。

通常,氧输送要远远大于组织氧消耗。这是必须的,因为氧从毛细血管血液到组织的线粒体的弥散是固有的低效性弥散。超量的氧输送也充当血液中的氧储备,当组织代谢需求增加时为组织提供可利用的氧。脓毒症和运动都可以增加氧耗率。在这些状态下,增加的消耗使从毛细血管到静脉的血液中氧含量减少(图1B)。当氧消耗相对于氧输送增加时,SvO2将降低。例如,运动过程中SvO2经常下降至低于50%。

动脉系统中丰富的氧储备也能在血红蛋白浓度、心输出量和氧饱和度下降时提供安全保护。因为氧储备充足,所以即使氧输送率下降,组织仍然可以继续保有相同氧耗率。这种情形下,SvO2下降(图1C)。氧输送为满足氧耗的需求必须始终超过一个最小阈值。这个最小值就称为临界供氧率。在成人静息状态下,临界供氧率小于7ml/kg.min,可能是5ml/kg.min这样一个低水平。一旦氧输送低于这个阈值,氧耗不足以维持有氧代谢的需求。当代谢需求增加、临界供氧率的需求成比例的增加时,这个问题就被放大。例如,在脓毒症早期的炎性反应期间,代谢需求提高,然而,因为相对血管内容量不足和每搏输出量减少致心输出降低,氧输送不能满足这样的高需求。理想的状况是临床医生会连续不断的计算氧输送,以确保其远超过氧耗。然而,这些测量在危重患者中是不切实际的。因为当氧输送减少,静脉氧浓度下降,所以低SvO2能够充当氧输送在临界值附近的生物标记物。

上世纪90年代的目标导向治疗试验试图通过增加动脉血氧饱和度、心输出量和血红蛋白来完成这个目标。作为支持目标导向治疗理念的证据,更高氧输送、氧耗和SvO2伴随着脓毒症的更佳结局。此外,多个临床试验已证明预防性目标导向治疗对围手术期高危患者有益。出人意料的是几个针对脓毒症患者的目标导向治疗的临床试验未能证实其益处。然而,这些试验都是在初始液体复苏之后的ICU患者中完成的。在脓毒症晚期阶段,尽管持续存在着灌注不足,但是许多患者的SvO2都是正常或是增高的。这种状况缘于组织缺氧—细胞失去利用氧的能力。在脓毒症晚期,氧输送没有限定氧耗。

目标导向治疗的生理学基本原理的自相矛盾加上在ICU完成的令人失望的临床试验促使Rivers和他的同事评估EGDT方案的价值。这个试验纳入那些首次就诊急诊科的Sepsis患者。理论上,未行复苏治疗的Sepsis患者在多器官功能障碍发生前能从恢复灌注中获益。这个试验显示纠正 ScvO2至70%的一组患者病死率显著改善。

Rivers的EGDT流程的创新特点是它使用中心静脉血氧饱和度(ScvO2 )代替SvO2。这种创新提供了一种肺动脉导管的替代品。ScvO2作为复苏目标的显著的局限是从中心静脉获取的血液样本是不完全混和血。尽管在SvO2和 ScvO2之间的相关性不一,但他们在Sepsis中有相似的预测价值。


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图1. 静脉血氧饱和度依赖于氧输送与氧耗之间的平衡。A,正常静息状态、静脉混和氧饱和度是74%。B,因Sepsis氧耗增加致静脉氧饱和度降至49%。C,静脉血氧饱和度降至49%是因为贫血、低氧血症和心输出量减少致氧输送下降。

EGDT的组成

EGDT液体治疗的部分

液体治疗的目的是增加静脉压以便加大静脉回流至心脏的量。心脏对静脉回流增加的通常反应是增加心率和心肌收缩力(FrankStarling机制)。通过这种方式,心输出量上升与静脉回流相匹配。EDGT第一步液体复苏就是试图增加心输出量。对脓毒症患者极早期阶段予以积极的液体复苏可能是Rivers的 EGDT试验的主要获益。然而,就液体治疗增加心输出量而言是有限的。液体治疗只有在可以增加静脉回流的梯度,而且心脏也能够对增加的前负荷有反应时增加心输出量。实际上,对危重症患者行液体负荷治疗有超过一半以上不能增加心输出量。此外,过度的液体复苏与脓毒症不良预后相关。

中心静脉压的测定

对EGDT治疗方案的多数批评都围绕在使用CVP来确保充足的液体复苏。CVP可以替代右房压。然而,CVP与循环血容量不相关也不能预测液体负荷是否增加心输出量。这些观察研究结果有生理学依据:心脏前负荷是容量而不是压力。同时,静脉系统与右房之间的压力梯度决定了静脉回流量。

CVP是限制静脉回流到右心的压力;因此提高CVP实际上是减少心输出量的。同样的,一个高的CVP可减少通过毛细血管床的灌注梯度,减少器官灌注。Rivers的EGDT之后多年的研究已证明CVP不应当作为指导液体复苏的主要指标使用。

红细胞的输注

目前没有直接测量氧输送的方法。我们通过心输出量乘以动脉血氧含量来计算氧输送。因此,按照定义,只要不伴随心输出量下降的情况下提高血红蛋白浓度将提高氧输送。红细胞输注一方面通过扩充血管内容量增加每搏输出量,另一方面通过增加血液的携氧能力来改善氧输送。尽管红细胞输注可以明显改善重度贫血时的灌注,但它在脓毒症休克中作用因为以下几个原因存在争议。输注贮存的红细胞不能增加氧输送因为血液粘稠度增加致心输出量下降。此外,库存异体红细胞携氧能力欠佳。正是这些影响,几个不同脓毒症患者的研究结果显示输注红细胞后氧摄取率没有增加。缺乏生理获益,输注的潜在风险就特别放大了,包括肺血管阻力增加,医院内交叉感染、内脏器官灌注减少。Rivers的EGDT方案中用10g/dl作为输注(红细胞)目标以改善氧输送。然而在过去的十年,在重症患者包括脓毒症患者中更小的输注目标7g/dl得到认可。但是最佳的输注目标依然没有明确,因为在Rivers的EGDT试验中的患者比之后需要输血的试验中的患者血流动力学更不稳定。有显著冠状动脉疾病的患者其输血目标值也不清楚。

血管活性药物

Rivers的EGDT试验中应用血管活性药物维持平均动脉压(MAPs)在65-90mmHg。理论上,血管活性药物能够对抗脓毒症引起的病理性血管扩张,并提供足够的压力梯度允许全身血流量在组织中自动调节。重要的是,当因心脏病损致心室舒张压升高时血管活性药物可以恢复冠状动脉灌注梯度。然而血管收缩的益处是以心室后负荷的增加为代价的。另外,血管收缩可能通过阻碍微循环血流来减少灌注。

多中心随机对照试验已经证实去甲肾上腺素是脓毒症休克首选的血管活性药。去甲肾上腺素是一平衡的缩血管药物,能同时收缩动脉和静脉系统,能提高心输出量,改善组织灌注。但是,在患者之中去甲肾上腺素所导致的氧耗和微循环功能的效应有很大范围的变异。近来数据表明脓毒症患者的MAP靶目标不应高于65mmHg(除非有未能控制的基础高血压)。

正性肌力药物

脓毒症正性肌力药物的目的是通过改善心室收缩与舒张或者松弛功能来增加心输出量。然而,正性肌力药也可能减少血管阻力进而引起低血压,引起心律失常,增加心肌耗氧。在正常的心脏,正性肌力药物作用有限,除非伴随静脉回流增加。因此,Rivers的EGDT限制正性肌力药物的使用,除非液体复苏导致CVP升高。尽管有生理学基础,但是在已应用去甲肾上腺素治疗的脓毒症患者中正性肌力药可以增加心输出量的证据有限。此外,在Sepsis期间,因为已提到过的原因(线粒体功能障碍),增加心输出量并不一定能促进全身氧耗增加。

机械通气

如果尽管已行前面所提到的血流动力学治疗,但ScvO2仍处于目标值以下,Rivers 的EGDT方案建议予以气管内插管和镇静。目的是通过最大限度地减少呼吸做功以降低氧耗。但是机械通气在平衡氧供与氧耗之间有多重效果。首先,辅助通气期间因呼吸做功其本身的氧耗可持续存在。此外,尽管正压通气可以通过减少左室后负荷改善每搏输出量,但更多的常见的效果是减少了静脉回流和心输出量。重要的是,Rivers的EGDT方案没有改变对机械通气或镇静的使用。

EGDT的临床试验

最初的EGDT方案干预目标是在急诊科随机分组后6小时予以积极的复苏。复苏的目标包括气管内插管、机械通气,中心静脉和动脉导管留置,晶体液复苏至中心静脉压8-12mmHg,血管活性药物实现MAP在65-90 mmHg之间,红细胞输注;和/或在ScvO2低于70%额外予以正性肌力药物。与实验组对比的对照组使用“血流动力学支持方案”,包括一样的CVP和MAP目标。 Rivers的EGDT研究显示就诊急诊科大部分Sepsis患者都有显著的容量不足和低 ScvO2。它还建立了新的Sepsis监护标准筛选其中灌注不足者随后予以积极的早期液体复苏。然而,确定以下每个EGDT方面与获益的相关性是困难的:受过训练的复苏治疗团队,CVP或ScvO2监测,血红蛋白输注目标,正性肌力药物,和监护的标准流程。三个最新的研究试图确定EGDT哪个方面最重要(表2)。所有的新的临床试验都包括急诊科早期Sepsis患者的筛查、所有患者包括干预组和控制组都进行积极液体复苏。在ProCESS,EGDT与另外两组进行比较,一组为流程化标准方案治疗,一组为常规治疗。在标准方案治疗组,晶体液行容量负荷治疗直到容量补足,若仍处于休克予以血管活性药物(收缩压低于100mmHg,或者休克指数小于等于0.8)。若血红蛋白浓度下降至7.5g/dl以下予以红细胞输注。常规治疗组的治疗由临床医生决定。在ARISE和 ProMISe,EGDT治疗组与常规治疗组相比,后者的治疗由临床医生自己决定。

有许多原因导致EGDT在最近的试验中没有效果。首先,可能是EGDT的干预措施(积极液体复苏、正性肌力药物)在多数患者中对提高氧输送无效。其次,在Sepsis中缺氧、线粒体功能障碍和微血管障碍比氧输送不足更为重要。此外,对大多数患者而言可能早期液体复苏已充分恢复了氧输送,不需要额外的复苏。在EGDT试验中平均ScvO2基线水平支持这种可能性。Rivers的EGDT,ScvO2的基线值是49%,提示需要有效的复苏。而Process, ARISE和ProMISe平均ScvO2基线值者高于70%。干预的标准流程试图将起始ScvO2为70%的患者的ScvO2提高到70%以上没有帮助,就不令人奇怪了。最新的临床试验中ScvO2更高可能是因为登记前更积极的复苏或者患者特点与Rivers的RGDT试验不同。可能EGDT方案在不同研究人群如初始ScvO2很低的人群仍然是成功的。


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总结建议:整合EGDT到临床实践

对目标导向治疗的基本生理学的理解使得临床医师可以重新审视ProCESS, ARISE和ProMISe试验的结果。这些新的试验没有驳倒EGDT,他修正了我们对EGDT理解。Rivers的EGDT研究建立了Sepsis患者早期干预、积极复苏和监护的标准。这些原则融进了近期这些试验的控制组。综合起来考虑,这些表明如能对Sepsis患者快速识别与复苏,可能就不需要常规的检查筛选低ScvO2患者。

作为近期这些试验的一项结果,他们一致认为不需要在所有Sepsis患者中常规或程序化放置中心静脉导管、测量CVP。假若尽管予以足够的液体复苏但灌注不足的临床证据持续存在,就应当考虑予以额外的血流动力学监测来指导临床管理。特殊的监测应建立在当地的技术和资源基础之上,在选择的病例中实施包括ScvO2和CVP测量。当前的指南推荐限制库存红细胞输注,除非有活动性出血和明显的冠状动脉疾病。如果有以经胸心动超声和低ScvO2为基础的心功能差的证据,谨慎推荐可使用正性肌力药物。最后,在脓毒症休克相关的呼吸衰竭或者为降低呼吸作功,推荐使用气管插管和机械通气,而ScvO2不是决定气管插管的主要因素。

Rivers的EDGT试验已改变了Sepsis的治疗,引导了更早更积极的治疗。因为Sepsis早期处理的改进,加之不同研究人群初始 ScvO2不同,最新的三个研究无法证明程序化治疗的益处。现今的Sepsis患者的治疗不应当盲目的信奉程序化方案或者抛弃EGDT的原则。相反,临床医生应当在思考何时使用EGDT原理时考虑到每一个患者独特的生理学。

原文链接:http://pan.baidu.com/s/1hsQJwBa
                    
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