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2017 重症医学临床研究回顾与展望

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vancom 发表于 2018-3-11 22:52:51 |阅读模式 |复制链接
2017 年度国际重症医学临床研究的主要成果进行综述及总结。


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1 “拯救脓毒症” 指南发布

继 2016 年脓毒症概念更新为 3.0 版后, 2017 年1 月 17 日发布了国际重症医学界最重要的纲领性指南-《拯救脓毒症——脓毒症与感染性休克治疗国际指南(2016)》( 简称 SSC 2016)。 SSC 2016共纳入 93 条推荐意见,其中推荐等级为“最佳实践声明”(BPS)和强推荐的意见达 50 项(53.8%),说明新指南的总体推荐等级已有明显改善。 SSC 2016中的核心内容,如初始复苏、抗微生物治疗、液体管理、血管活性药物、机械通气以及营养支持,基本延续了 2012 版指南的主要推荐意见和框架,仅在细节上进行了微调 ;同时新指南对证据较多的诸多新疗法却较少推荐,如早期活动、他汀类药物、益生菌、体外膜肺氧合(ECMO)、 经鼻高流量氧疗(HFNC)等,呈现相对保守的倾向。 无论怎样,临床实践千变万化,应避免对指南的僵化执行。

2  对脓毒症 3.0 的再评价
脓毒症 3.0 发布后,学者们针对序贯器官衰竭评分(SOFA)和快速序贯器官衰竭评分(qSOFA)的价值进行了评价。 Raith 等对 18 万例重症医学科(ICU)疑似感染患者的回顾性分析显示, SOFA 在判断院内病死率方面显著优于 qSOFA 及全身炎症反应综合征(SIRS)评分。 Freund 等开展的多国、
多中心前瞻性研究显示, qSOFA 对急诊室疑似感染患者院内病死率的预测能力显著高于 SIRS 评分和严重脓毒症定义。 而针对澳大利亚前瞻性急诊数据库的分析显示,SIRS 与急诊室疑似感染患者的器官功能障碍风险及非器官功能障碍患者的死亡风险增加均相关, qSOFA 虽在评估器官功能障碍方面的特异度为 96%,但敏感度犹显不足(29.7%),限制了其床旁筛查的作用。 按照脓毒症 2.0 和脓毒症 3.0两个概念定义的器官功能障碍患者的病死率虽近似,但有 29% 符合脓毒症 3.0 定义的器官功能障碍者并不符合脓毒症 2.0定义;若按照脓毒症 2.0定义,则患者功能障碍的系统数量更多,病死率更高。 作
者据此认为,目前摒除 SIRS 的时机过早, qSOFA 敏感性不佳,而 SOFA 评分需要校正。

3  脓毒症的生物标志物诊断
荷兰和英国学者对脓毒症患者进行了全血基因组分析,以确定是否存在脓毒症分子内表型(endotype),并针对内表型建立生物标志物。 研究者先通过一组探索队列确定出 4 种与 28 d 病死率相关的分子内表型,分别为 Mars1~4,其中 Mars1 内表型患者的预后最差 ;在随后的 2 组验证队列中进一步证实,只有 Mars1 内表型始终与 28 d 病死率相关,而且二磷酸甘油酸变位酶(BPGM)与三磷酸腺苷结合蛋白家族 B 转运因子 2(TAP2)的比值可作为
Mars1 内表型的标志物。 显然,该研究不仅为明确与脓毒症有生物关联性的内表型分子提供了佐证,也为病例筛查及个体化治疗提供了思路。 Sweeney
和 Khatri系统检索了美国脓毒症基因表达的公共数据库,对“Sepsis MetaScore”(含有 11 个受试基因)、“Fas 凋亡抑制分子 3(FAIM3)与胎盘特异性蛋白 8(PLAC8)比 值” 和“SeptiCyte Lab”(以 4 种 宿主 mRNA 的相对表达水平组成的分子标签系统)等3 个基因诊断包进行评价,结果显示,在鉴别非感染性 SIRS 与脓毒症方面,三者的受试者工作特征曲线下面积(AUC)分别为 0.82、0.78 和 0.72,配对比较未见 AUC 存在显著差异 ;在鉴别感染与健康者方面,前两者的 AUC 分别为 0.97、 0.94,而 SeptiCyte Lab的 AUC 低至 0.71。 提示受试基因包在鉴别 SIRS 与感染方面并无显著差异,但鉴别感染与健康者则表现欠佳。 略为矛盾的是, Zimmerman 等通过小样本前瞻性观察研究评估 SeptiCyte Lab 后发现,该系统能够清晰地鉴别儿童感染与非感染性炎症,值得更大样本量的研究深入探讨。 美国一项双盲前瞻
性观察研究提示,严重脓毒症与感染性休克患者第4 日降钙素原(PCT)水平较基线值下降不足 80% 可作为 28 d 病死率的独立危险因素,其全因病死率将
增加 2 倍。

4  早期目标导向治疗(EGDT)
2017 年 3 月发表于《新英格兰医学杂志》的一项有关 EGDT 的荟萃分析显示, EGDT 组患者90 d 病死率与常规治疗组相近〔24.9% 比 25.4% ;校正优势比(OR)=0.97, 95% 可信区间(95%CI)=0.82~1.14, P=0.68〕;EGDT 组监护治疗时间及心血管系统支持治疗时间较常规治疗组显著延长,平
均成本更高。 在医疗资源有限的非洲赞比亚开展了一项对急诊室内脓毒症伴低血压患者的早期复苏策略研究,再次为 EGDT 的疗效之争提供了“负面” 素
材,其结果显示,与常规治疗比较,强调缩血管药物、补液和输血的 6 h 复苏方案反而显著增加了脓毒症的院内病死率(48.1% 比 33.0%)。 Kalil 等为了探讨有关 EGDT 的各项研究中生存效益不一致的原因,采用随机效应与贝叶斯分层法对纳入的 31 项观察性研究和 6 项随机对照试验数据进行了分析,
结果显示,其生存效应不一致与 EGDT 集束化策略执行的依从性及血流动力学改善并无关系 ;在观察性研究中, EGDT 组的生存效益与更快、更适当的抗菌药物治疗有关,但在随机对照研究中则不存在该关联 ; 此外, EGDT 可造成病情严重程度高者的病死率增加。 与之类似, Seymour 等对纽约卫生署
脓毒症和感染性休克资料进行了回顾性分析,利用多级模型评估后发现,尽快完成 3 h 集束化治疗策略及快速应用抗菌药物可降低风险校正后的病死率,但初始静脉补液的完成时间与之无关。

5  血管活性药物
2017 年,钙增敏剂左西孟旦成为了报道的重点。 Landoni 等开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,结果表明,对心脏外科术后需要血流动力学支持的患者持续 48 h 静脉泵入左西孟旦0.025~0.200 μg·kg-1·min-1 不能降低 30 d 病死率,而且对机械通气时间、 ICU 住院时间、总住院时间以及低血压和心律失常的发生率也无显著影响。 同样在一项多中心、随机、安慰剂对照研究中, Mehta等[对左室射血分数(LVEF)≤0.35 的接受心脏旁路移植术(CABG)的患者术前预防性应用左西孟旦(初始剂量为 0.2 μg·kg-1·min-1 给药 1 h,之后再以0.1 μg·kg-1·min-1 给药 23 h),结果显示,与安慰剂
相比,左西孟旦并没有显著改善短期联合终点,包括30 d 病死率、30 d 肾脏替代治疗(RRT)、围手术期心肌梗死(心梗)或应用机械性心脏辅助装置。 来自法国的一项多中心研究也显示,对 LVEF≤0.40 的接受 CABG 的患者应用左西孟旦 0.1 μg·kg-1·min-1持续 24 h 并不能显著降低反映术后低心排血量综
合征的多项复合终点,作者认为这一研究结果并不支持左西孟旦用于此类患者。

在美国进行的一项多中心研究就血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)治疗对高剂量血管加压素无反应的血管扩张性休克患者的有效性进行了探讨,结果显示,Ang Ⅱ组患者血压达标情况〔平均动脉压(MAP)较基线值增加≥10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)〕和心脏 SOFA 评分改善程度显著优于对照组,而两组的严重不良反应以及 28 d 病死率未见差异。

6  感染性休克的新型治疗
日本一项多中心回顾性研究显示,脓毒症与感染性休克患者应用小剂量免疫球蛋白 G(5 g/d、连续 3 d)不能降低 ICU 和院内病死率。 Marik 等进行的一项回顾性前后对照研究显示,早期应用维生素 C 联合皮质激素及维生素 B1 的治疗方案能够减少严重脓毒症和感染性休克多器官功能障碍的发生,并显著降低病死率。 该研究已经引起广泛关注,并进一步引发对抗氧化剂的研究。 在一项有关多黏菌素 B 固化纤维柱(PMX)血液灌流治疗感染性休克的多中心研究中,研究者未发现 PMX 可显著降低患者病死率,但对难治性休克且器官功能障碍评分>9 分、内毒素活性为 0.6~0.9 者,该治疗可使其28 d 病死率下降 10.7%(P=0.047)。 另一项日本的大型回顾性倾向性评分匹配法(PSM)分析也提示,尽管 PMX 灌流未降低感染性休克的 ICU 病死率,但可显著降低 28 d 全因病死率,并缩短 ICU住院时间。 以上结果均提示对 PMX 灌流仍需进一步深入探讨。 在西班牙的一项全国性脓毒症教育观察项目中,研究者发现,需要控制感染源的患者主要为老年患者,且多合并感染性休克、多器官功能障碍、菌血症和高乳酸血症等,同时对这些患者执行指南集束化治疗的依从性也不高 ;尽管如此,执行感染源控制者的病死率显著低于未执行者,而且感染源控制的时机与存活率未形成关联。

7  急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
2017 年是 ARDS 命名 50 周年,相关研究报道较多。 一项涉及 9 个国家 120 家 ICU 对中、 重度ARDS 患者实施肺复张联合呼气末正压(PEEP)滴定以探讨其对预后影响的随机对照研究显示,肺复张联合 PEEP 滴定试验组 28 d 和 6 个月病死率均显著高于低 PEEP 对照组,试验组平均无机械通气时间缩短,需要引流的气胸风险及气压伤风险均显著增加,但两组 ICU 住院时间、总住院时间、 ICU 病死率及住院病死率无显著差异。 巴西的研究者比较了在心脏外科手术围手术期保护性肺通气基础上增加强化肺复张或中等程度肺复张的效果,结果显示,小潮气量结合强化肺复张可显著降低肺部并发症评分,缩短 ICU 住院时间和总住院时间。 全球多中心国际观察性研究结果显示,约 15.5% 符合柏林标准的 ARDS 患者在入院 2 d 内接受无创通气(NIV), NIV 治疗失败率会随 ARDS 的病情加重而升高(轻度为 22.2%,中度为 42.3%,重度为 47.1%),且NIV 是 ICU 患者死亡的独立危险因素 ;PSM 分析显
示,对于氧合指数(PaO2/FiO2)<150 mmHg 者, NIV的病死率显著高于有创通气。 该研究提示,尽管NIV 的适应证及应用经验在增加,但对于病情严重
者,其起始治疗应慎重选择 NIV。 法国研究者应用床旁电阻抗显像(EIT)辅助进行 ECMO 和小潮气量通气治疗的 ARDS 患者设定最适 PEEP,结果显示,患者之间的 PEEP 存在显著差异,这也提示需要EIT 等无创设备辅助呼吸机的设置,以进行实时监测和滴定。 Famous 等建议可以根据血白细胞介素 -1(IL-1)、HCO3- 及肿瘤坏死因子 -1(TNF-1)这3 个指标将 ARDS 分为 2 种表型,在其既往的研究中已证明 2 种表型的 ARDS 患者对 PEEP 的治疗反
应不同 ;此次研究者通过 ARDS 补液和肺动脉导管研究(FACTT 研究)的数据再次验证了 2 种表型的ARDS 患者对液体治疗亦存在不同反应。 该研究的意义在于应根据 ARDS 患者的炎症状态,即所谓的表型,选择不同的治疗方案。

此外,美国研究者的研究提示,对中、重度 ARDS患者进行低温联合肌松剂治疗,不仅能够抑制寒战,而且病死率、无机械通气时间以及第 3 日PaO2/FiO2
均有改善趋势。 Festic 等对存在 ARDS 风险的患者给予早期吸入布地奈德 / 福莫特罗联合制剂,可显著增加 PaO2/FiO2,这一结果值得进一步研究。 在英国开展的一项注射重组人类角质蛋白生长因子(KGF)的随机、双盲、安慰剂对照的 2 期研究中,研究者不仅没有发现 KGF 有改善 ARDS 患PaO2/FiO2 的效果,还显示出 KGF 存在缩短非机械通气时间、增加病死率和发热等副作用的情况。 欧洲学者研究了具有激活肺泡上皮细胞钠离子通道从而增加液体廓清能力的合成蛋白 AP301 对进行机械通气的肺水肿 ARDS 患者的疗效,该 2 期研究显示,与对照组比较,吸入 AP301 不能显著改善血管外肺水指数(EVLWI)、 PaO2/FiO2、 通气压力及 28 d病死率 ; 但在亚组分析中,对于 SOFA 评分≥11 分者, AP301 可降低第 7 日的 EVLWI 及通气压力。

此外, 2017 年还发布了官方的《成人 ARDS 机械通气指南》以及《ARDS 呼吸支持治疗的专家意见》。 前者提供了 6 项意见,包括推荐肺保护通气、俯卧位通气、高 PEEP、手法肺复张,不推荐高频振荡通气(HFOV),以及继续观察 ECMO 的价值 ;后者共提出 14 项意见,对 NIV、 氧合指标、 食道压
力监测及撤机等均提供了基于最新循证证据的共识意见,是对前者的有效补充。

8  氧疗与呼吸支持治疗
除近年来热门的高流量氧疗外, 2017 年两项有关常规氧疗的研究格外引人注目。 在瑞士一项超过 6 500 例患者的全国性注册研究中,研究者没有发现疑似急性心梗患者实施常规氧疗(开放式面罩6 L/min, 6~12 h/d)的 1 年全因病死率及 1 年内因心梗的再住院例数比呼吸室内空气者显著降低。在英国剑桥开展的另一项对 8 000 例急性脑卒中患者实施连续 3 d 的小剂量吸氧的研究中,也同样未见其 90 d 病死率或功能状态显著优于不吸氧的对照组,因此,作者不建议对急性脑卒中患者实施预防性的小剂量吸氧。

看来对血氧饱和度正常的心脑血管患者是否开展氧疗将出现争议与限制。英格兰学者在一项多中心研究中观察了对慢性阻塞性肺疾病急性加(AECOPD)后持续存在高碳酸血症的患者实施家庭单纯氧疗与氧疗联合 NIV 的效果,结果显示,NIV 联合氧疗能够显著延缓再住院或死亡的中位时间。 Stefan 等对美国 243 家医院 13 893 例患者进行的一项大型回顾性横断面调查结果显示, AECOPD 患者实施 NIV 治疗与预后并无关系,其各自的 NIV 失败率、院内病死率、 30 dCOPD 再住院率以及住院时间均无显著差异。 Adler等对 ICU 中高碳酸血症型呼吸衰竭(呼衰)患者的前瞻性调查显示,此类患者的病因尽管以 COPD和肥胖为主,但合并睡眠呼吸暂停、未诊断的心功能障碍、高血压的情况非常普遍, 50% 以上的患者同时存在至少 3 种容易导致高碳酸血症型呼衰的合并症,造成住院时间延长,且在平均 3.5 个月的出院期内再次入院或死亡的比例高达 46%。 可见,对高碳酸血症型呼衰患者心、肺、睡眠功能的全面评估及干预是改善预后的关键环节。

对美国 3 家医院 10 万例因手术接受机械通气患者的 PSM 分析显示,与容量控制性通气(VCV)模式比较,压力控制性通气(PCV)模式造成术后肺部并发症的发生率显著增加,且潮气量和驱动压的变异更大。

法国学者在一项多中心研究中比较了视频喉镜与传统直视喉镜首次插管的成功率,出人意料的是,视频喉镜的首次插管成功率以及插管成功的中位时间均与传统喉镜无差异,但视频喉镜出现危及生命并发症的发生率显著增加。

9  急性肾损伤(AKI)
为了探讨是否存在能增加 AKI 风险的基因位点,从而发现新的治疗途径与靶点, Zhao 等在760 例 AKI 组和 669 例对照组中对 609 508 个单核苷酸多型性(SNP)进行了基因分型,并进一步通过第 2 组队列人群进行验证,结果显示,两个基因位点的 4 个 SNP 与 AKI 有显著关联,为 AKI 的风险评估和诊断提供了新的思路。 Kellum 等利用电子数据库对 16 968 例重症患者出现 AKI 后 1 周内的临床病程数据进行了回顾性分析,结果显示,AKI 的康复可分为 5 种表型,各表型的肾功能最终逆转情况以及根据年龄校正的 1 年存活率均存在显著差异 ;此外,在肾功能好转后的 72 h 内 AKI 复发较常见(37.3%),其对应的 1 年死亡风险较肾功能充分好转者增加 5 倍。

在日本进行的一项多中心研究显示,尽管术后输注小剂量心房利钠肽(0.02 μg·kg-1·min-1)可显著增加尿量,但不能降低心脏外科手术相关性 AKI的发生率,也不能减少 RRT、 ICU 住院时间和医疗费用。 而在加拿大的一项先导性研究中,研究者探讨了小剂量呋塞米对 AKI 病程和预后的影响,结果未发现小剂量呋塞米能够阻止 AKI 恶化、改善肾功能或降低需要 RRT 治疗的比例,但会显著增加电解质紊乱的发生率。 在法国 3 家 ICU 进行的一项多中心研究比较了 1.4% NaHCO3 与 0.9% NaCl 水化治疗对预防重症患者造影剂相关性 AKI 的效果,尽管结果显示 NaHCO3 水化治疗可显著增加尿液pH 值,但两组 AKI 发生率、 RRT、 ICU 住院时间以及病死率并无显著差异。

10  营 养
在法国 44 家 ICU 进行的一项大样本研究中,研究者比较了等热量的早期肠内营养(EN)与肠外营养(PN)的疗效。 第 2 次中期分析显示, EN 组与 PN 组的 28 d 病死率、 累积 ICU 获得性感染发生率没有显著差异 ; 但 EN 者呕吐、 腹泻、 肠道缺血以及急性结肠假性梗阻的发生率更高,提示早期等热量 EN 不能降低病死率或继发感染风险,但消化系统并发症发生风险却有所增加,研究也因此提前终止。 在丹麦的一项研究中,研究者首次利用间接测热车结合 24 h 尿液尿素氮测定结果指导早期目标营养治疗(EGDN),通过 EN + PN 喂养达到 100% 的能量所需,但结果显示,与标准喂养(104.65 kJ·kg-1·min-1)比较, EGDN 尽管少有能量不足或负氮平衡,但无论是主要终点值的 6 个月功能复合评分(PCS),还是其他次要终点,均未见显著差异。 、

Compher 等试图通过大样本前瞻性观察研究,调查高营养摄入的重症患者出现相互矛盾预后的原因。 所有机械通气患者被分为较高营养摄入≥4 d 和≥12 d 两组,并根据营养风险评估将患者分为高危和低危两组,结果显示,只有高营养风险患者的高蛋白和高热量摄入可减少病死率,并缩短住院时间;且该关联只在≥12 d 组出现。 但 Arabi 等的研究显示,无论重症患者的营养风险评估结果如何,足量蛋白质摄入的容许性低喂养策略与标准营养策略治疗的病死率并无显著差异。

11  镇 静
日本学者研究了右美托咪定对机械通气脓毒症患者预后的影响,结果未发现右美托咪定组与对照组在 28 d 病死率、 非机械通气时间等指标上有显著差异,研究者认为应进一步通过新的研究进行评价。 七氟烷具有改善气体交换、 减轻肺水肿和炎症的作用, Jabaudon 等的先导性研究证实,与咪达唑仑比较,七氟烷可以显著增加 ARDS 患者PaO2/FiO2,降低表皮损伤以及部分炎性标志物水平,后续研究值得期待。

12  其 他
利用脉压变异度(PPV)和每搏量变异度(SVV)等动态指标预测液体反应性的价值会受到小潮气量通气的影响。 法国学者 Myatra 等推出“潮气量冲击试验”,即潮气量从基线值 6 mL/kg 升高至8 mL/kg,并维持 1 min,计算 2 种潮气量下 PPV 和SVV 各自的差值和变化率(ΔPPV、 ΔSVV),结果显示,ΔPPV≥3.5% 和 ΔSVV≥2.5% 可作为预测液体反应性的阈值。

Vignon 等通过一项纳入 530 例患者的大型前瞻性、多中心队列研究对比了超声心动图指标对液体反应性的预测能力,结果显示,左室流出道最大速率(ΔVmaxAo)的敏感性最佳,上腔静脉呼吸变异率(ΔSVC)的特异性最佳 ;ΔSVC 比下腔静脉直径变化率(ΔIVC)和脉压变异率(ΔPP)的诊断准确度更高。 不足的是, ΔSVC 需要利用食道超声测量。

Packer 等进行的一项双盲研究结果显示,尽管急性心力衰竭患者持续输注利尿剂乌拉利肽(15 ng·kg-1·min-1, 48 h)较对照组可显著降低收缩压及 N 末端脑钠肽前体水平,但肌钙蛋白水平无明显变化 ;在平均 15 个月的随访期内,两组患者心血管疾病的病死率也无显著差异,提示短期输注对远期预后的影响力甚微。

Chaudhary 等对包含 30 239 例患者及 10 年随访资料的大型数据库进行的一项回顾性分析显示,使用激素组患者的感染发生率较对照组显著增加,且激素是社区获得性感染及脓毒症风险增加的独立危险因素。

Cooper 等开展了一项由 5 国 59 家 ICU 共4 919 例患者参与的多中心、随机临床试验,旨在比较输注短期储存红细胞(平均储存期 11.8 d)与长期储存红细胞(平均储存期 22.4 d)对危重患者预后的影响,结果未发现输注不同储存期血液组的 90 d 和180 d 病死率有显著差异,次要终点除短期储存组出现较多发热性非溶血输血反应外,亦无显著差异。该研究提示,对这类患者血库可以分发相对陈旧的血液,也杜绝了浪费。

英国的一项多中心研究调查了重症患者出院后进行为期 6 周康复锻炼的效果,结果显示,首要终点SF-36 生理功能评分以及一系列基于自我报告的参数均无显著改善。

在法国实施的系统性推动年龄≥75 岁的老年危重患者入住 ICU 的计划中,尽管结果显示其显著增加了 ICU 的使用,但与对照组比较,却未降低其6 个月病死率,可见老年重症患者的收治策略还需进一步研究。

13  结 语
2017 年是“世界脓毒症日” 成立的第 5 年,全球各级卫生部门以及社会各界对脓毒症的关注度和政策优先性均有明显增加,但重症医学当前面临的最主要问题是脓毒症的治疗仍主要依赖于抗菌药物、感染源控制和血流动力学支持,近 10 余年来未见突破性成就,2017 年与既往本系列年终报告类似,继续沿袭这种趋势。 实际上,作为一种病因涉及面极广、机体反应极具异质性的综合征,脓毒症的临床研究是否可以用器官功能改善或 ICU 获得性感染的预防替代病死率作为研究的首要终点 ;是否可利用生物标志物筛选最可能产生疗效的受试人群或者基于不同脓毒症表型选择对应的治疗手段,都是未来关键的改变环节。 或许随着脓毒症 3.0的普及以及生物信息大数据的广泛应用,以上问题在未来可能出现解决之道。

中华危重病急救医学 2018 年 1 月第 30 卷第 1 期
               
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