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肾脏替代疗法:放弃早期启动?

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vancom 发表于 2019-12-24 22:42:36 |阅读模式 |复制链接
在过去的二十年里,重症监护病人的管理以“低强度”为主题:更少的通气,更少的镇静,更少的输血。急性肾损伤(AKI)的治疗似乎遵循这一新模式。在重症监护病房(ICU)住院的患者常合并AKI,AKI与高死亡率有关,特别是当合并脓毒症时。在过去,大多数研究导致AKI治疗的特点是早期增加和更强的肾脏替代疗法(RRT),旨在降低与AKI相关的死亡率。然而,越来越多的证据表明,这一治疗策略没有产生预期的结果。十年前,大量的多中心研究导致国际建议减少透析剂量。在ICU中“减少透析剂量”迈出重要的第一步之后,严重AKI的治疗中仍有一个基本问题没有得到解决,即:何时开始RRT?或者更准确地说,为什么要开始?

对于严重高钾血症、严重代谢性酸中毒,或无尿对于利尿剂抵抗的肺水肿等危及生命的AKI并发症,人们普遍认为应立即启动RRT。在没有这些并发症的情况下,RRT启动的最佳标准和时间迄今仍不清楚。过去,一些观察性和回顾性研究侧重于AKI(有或无脓毒症)患者启动RRT的最佳时机,但结果相互矛盾。大多数人赞成早期开始RRT,但与他们研究设计相关的一个重要的混淆因素是:将接受早期RRT的患者与实际接受晚期RRT的患者进行比较,而不考虑一些最初患有重症AKI,可以自行恢复,无需RRT就能存活的患者。

两年前,两项大型随机对照试验(RCT)报告了截然相反的结果,留下了争论。第一项研究(肾损伤人工肾起始——AKIKI试验),包括619例重症AKI患者(80%为脓毒症患者),报道两种启动RRT的策略没有差异(具体来说,KDIGO 3期的早期RRT策略与预定义的严重程度标准的延迟策略相比较)。重度高钾血症、严重代谢性酸中毒及液体过负荷导致的肺水肿的患者被除外,因为这些标准被认为是危及生命的情况,要求紧急进行RRT。第二项研究(合并急性肾损伤的危重病患者早期和晚期肾替代治疗的试验)报道了,与KDIGO 3期行RRT延迟策略的患者相比较,AKI KDIGO 2期、血浆NGAL>150 ng/ml行早期RRT患者的死亡率降低了15 .4%。但是,此项研究纳入特殊人群,主要是心脏术后的患者,在入院时有75%的患者液体过负荷或肺水肿恶化,这普遍认为是立即启动RRT的标准。此外,AKI的诊断时间与RRT的启动时间(仅20小时)之间的短暂差异,与令人惊奇的死亡率降低有关。在这项单中心研究中,实验组的效果可能被高估了。此外,脆弱性指数较低(仅包括231名患者中的3名患者)。

最近,“ICU早期与延迟启动透析”(IDEAL-ICU )试验[11]提供了新的证据,证明对AKI患者来说,RTT的早期启动并没有产生任何益处。 这项多中心RCT包括488例患者,在脓毒症休克合并AKI的患者中,与RRT启动延迟48小时相比,并没有发现早期启动RRT的任何益处。具有RRT紧急标准 (高钾血症、代谢性酸中毒、伴有液体过负荷的急性肺水肿)的患者被排除在外,因为他们有资格立即开始RRT。这些结果是在与AKIKI试验非常接近的人群中获得的。汇总这两项研究,总共有超过1100名ICU患者(大部分是脓毒症患者)在AKI的最严重阶段(RIFLE F or KDIGO3期)。经确认,在没有紧急标准的情况下,AKI诊断后可推迟RRT的启动。在IDEAL-ICU 和AKIKI试验中,对延迟策略组的患者进行了密切监测,以发现危及生命的并发症,并立即启动RRT。

AKI(RIFLE F or KDIGO3期)诊断后RRT延迟启动的最佳和最大持续时间不太清楚,因为IDEAL-ICU 和AKIKI试验的设计不同。在这两项试验中,延迟组在出现相同紧急标准(严重高钾血症、严重代谢性酸中毒、伴有液体过负荷的急性肺水肿)的情况下启动了RRT。然而,在IDEAL-ICU 研究中,在肾功能没有自行改善或无急诊标准的情况下,RRT是在随机后48小时启动的,然而在AKIKI研究中,RRT仅在紧急情况或持续少尿72小时以上或血尿素氮水平达到每升40 mmol以上的情况下启动。尽管延迟组中RRT的标准略有不同,但在包含和开始RRT之间观察到的平均延迟是相似的(分别在IDEAL-ICU和AKIKI中为48和57小时)。一项新的试验,即AKIKI 2,正在进行中,目的是调查RRT的开始是否可以安全地进一步延迟(NCT03396757)。

早期RRT对AKI患者的理论效益很多:

更好的控制液体平衡:在IDEAL-ICU 和AKIKI的研究中,RRT的早期启动并不能更好地控制液体平衡,尤其是在前48小时。脓毒症急性期的血流动力学不稳定,即使是RRT,也可能不允许容量不足。延迟组只有4%的患者出现液体过负荷并伴有肺水肿,在IDEAL-ICU 中,只有一半的人前48小时需要RRT。同样,在AKIKI试验中,延迟组中仅有6%的患者因液体过负荷并伴有肺水肿而接受RRT治疗。

预防严重的代谢紊乱:21%和38%的患者在IDEAL-ICU 和AKIKI研究中出现高钾血症或代谢性酸中毒,整体延迟组未影响死亡率。

炎性细胞因子的趋化(尤其是脓毒症AKI):实验模型中的数据支持早期启动RRT技术可以控制“炎症级联”的假说,在几项研究中,RRT技术在脓毒症或脓毒性休克的早期就开始了,甚至在没有构成肾功能衰竭的情况下就已经启动了RRT。然而,在这些研究中没有观察到使用儿茶酚胺量或死亡率的下降。IDEAL-ICU 试验和AKIKI试验的脓毒症患者的事后分析,提供了新的证据,即早期RRT不会对脓毒性休克早期患者产生临床益处。

防止长期依赖RRT:AKIKI,ELAIN和IDEAL-ICU未报告早期RRT对长期RRT依赖的任何益处。

在IDEAL-ICU 和AKIKI的实验中,等待策略分别避免了38%和49%的患者对RRT的需求。此外,在延迟组90天存活患者中,约1/3的患者因肾功能自然恢复正常而未接受RRT治疗。这些研究意味着少尿和肌酐值(AKI经典分级)并不是需要启动RRT或肾功能恢复的良好标志。然而,在临床实践中,它们仍然是最常用的启动RRT的标准。它们不应用于启动早期RRT,因为肾脏功能恢复可以在3天内实现,即使在无尿患者(肾功能衰竭不考虑为肾前性类型)也是如此。

对这些结果的一个潜在的解释来自最近发现的与脓毒症相关的AKI的病理生理学机制的发现,这与其他AKI亚型不同,并且是迄今为止的主要原因(100%的IDEAL-ICU患者和80%的AKIKI患者)。长期以来,脓毒性AKI是由急性肾小管坏死引起的肾低灌注所致,这种模式受到了挑战:越来越多的实验和人类研究表明,肾小球微循环的改变更有可能解释这种情况。即使在严重肾损害伴少尿的情况下,典型的急性肾小管坏死病变非常罕见。在进行尸检的组织学系列中,发现有顶端空泡化的斑片状非典型管状病变,但缺乏肾小管坏死或广泛的细胞凋亡。细胞内修饰可引起肾小管功能障碍,是对有害、炎症、危险信号的一种适应性反应,可引起代谢下调和细胞周期阻滞。这些胞内修饰是快速可逆的,这可以解释为什么一旦脓毒症得到控制,肾功能就会迅速恢复。

无论病理生理学解释如何,即使在严重的AKI情况下,延迟RRT的启动也能明显避免有潜在出血、脓毒症或代谢并发症的侵袭性治疗。大量的病人会迅速而自发地康复,更不用说潜在的费用的节省了。

总之,AKI患者较早开始RRT并不能降低死亡率和长期RRT依赖。在40%-50%的患者中,在紧急情况下延迟RRT的启动,并采取谨慎的等待策略,可以避免RRT的发生。期待在计划招募超过2800名患者的大型STARRT-AKI研究(NCT02568722)的结果之前,重症监护医师应该放弃在AKI中早期开始RRT。

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