重症监护室的获得性肝损伤

ICU获得性肝损伤

肝脏在蛋白质合成、毒素和药物代谢以及免疫调节中发挥关键作用。在危重病人中，缺氧、毒性和炎症损伤可能影响肝脏的排泄、合成和/或净化功能，导致全身并发症，如凝血病、感染风险增加、低血糖和急性肾损伤。在严重的情况下，可能会发生肝性脑病或脑功能障碍（急性肝衰竭）。由于标准实验室检查缺乏特异性，识别危重病人中的肝损伤或功能障碍仍然是一个重大挑战。此外，用于定义肝脏损伤后果的标准的巨大异质性增加了临床医生正确解释肝生化异常的难度。在这篇综述中，我们选择将肝损伤定义为常规测量的血清肝酶水平升高，包括氨基转移酶（天门冬氨酸氨基转移酶[AST]；丙氨酸氨基转移酶[ALT]）、碱性磷酸酶（ALP）或γ-谷氨酰转肽酶。肝功能障碍指的是与合成或清除功能相关的途径的紊乱，包括国际标准化比率（INR）和胆红素。药物毒性指的是由药物或其他非感染性因素引起的肝损伤和功能障碍。¹ 急性肝衰竭指的是导致生命威胁的肝脏合成功能障碍和脑功能障碍（脑病）（图1）。这里我们回顾了ICU获得性肝损伤和功能障碍的原因、机制和临床意义，这些病人在ICU入院时没有已知的肝胆疾病。因此，这篇综述不会涵盖由慢性肝病、病毒性、代谢性、血管性或自身免疫性肝病、与妊娠相关的肝损伤或术后肝切除引起的肝损伤。

急性肝损伤 尽管缺乏统一的定义，肝损伤通常通过常规进行的生化检测来评估，包括AST、ALT、ALP和γ-谷氨酰转肽酶。肝细胞损伤通过血清氨基转移酶的升高来定义，而胆汁淤积损伤则与ALP和γ-谷氨酰转肽酶的显著升高相关，血清氨基转移酶升高适中或正常。在ICU入院时，这些检测已报告在多达61%的患者中异常，与短期死亡率相关。²

肝细胞损伤

肝细胞损伤通过肝细胞的损伤来定义，这可以是可逆的干扰或细胞死亡。其特征是调节α-氨基基团的细胞内酶（氨基转移酶）升高。AST和ALT在肝脏的窦状细胞中被清除，血清浓度反映肝细胞的周转和清除。在肝损伤期间，肝细胞的渗透性增加，因此AST和ALT从细胞内空间释放到血浆中。升高的持续时间取决于肝脏损伤的严重程度和酶的半衰期，其中AST的半衰期为17小时，ALT为50小时。³典型的时间进程显示血清氨基转移酶迅速增加，随后缓慢减少。在ICU环境中，肝细胞损伤最常见的原因之一是缺氧性肝炎、充血性肝病、感染性休克和药物诱导的肝损伤。

胆汁淤积损伤

胆汁淤积通过改变胆汁的产生、分泌或排泄导致十二指肠中胆汁减少或缺乏来定义。因此，实验室异常与通常在胆汁中排泄的物质（胆汁酸、结合胆红素）在血液中的滞留有关，并且与胆汁淤积酶如ALP和γ-谷氨酰转肽酶的增加有关。ALP是胆汁淤积的非常敏感的指标。ALP位于肝细胞和胆管细胞中，通常由于肝内外胆道梗阻而增加。由梗阻引起的胆汁酸浓度增加刺激ALP的合成，然后释放到血液中。在胆汁淤积损伤的黄疸型（胆汁淤积性黄疸）中，血清结合胆红素也增加。

肝功能障碍

胆红素：血浆中胆红素浓度取决于胆红素的形成（主要与红细胞衰老有关）、与白蛋白结合的血浆运输、摄取、结合和排泄。因此，高胆红素血症可能是由于生产增加（溶血）、肝功能障碍（清除减少）或后天性梗阻（分泌减少或胆汁淤积）的结果。胆红素在肝细胞中与葡萄糖醛酸结合，以增加其水溶性，并允许其快速运输到胆汁中。因此，血清结合胆红素的增加表明酶功能完好，但肝脏的排泄功能失败。在ICU中，高胆红素血症的主要原因包括导致肝细胞损伤的缺氧损伤（缺血性胆汁淤积）、与感染相关的胆汁淤积、药物诱导的肝损伤和肠外营养。在最近的研究中，发现高胆红素血症会并发11-32%的ICU入院，并与ICU感染4和预后相关。^5-7

创伤患者也可能经历胆汁淤积损伤，随着年龄增长、伤害严重程度以及休克和输血发生率的增加，风险增加。在这一人群中，肝功能障碍直接与增加的院内死亡率相关。⁸血清胆红素是肝功能最简便的检测方法，因为溶血很少见，而且胆道阻塞很容易诊断。这在一定程度上解释了为什么血清胆红素已被纳入多个器官功能障碍评分系统，如序贯器官衰竭评估 (SOFA)，并用于评估肝功能的临床试验。不幸的是，它是肝功能障碍的晚期标志，血清胆红素可能保持较低水平，而其他非肝脏特异性检测（如血清氨基转移酶）的结果可能变得异常。

血清白蛋白

肝脏是蛋白质合成的主要来源。通过测量由肝脏专一合成的血清蛋白浓度，如白蛋白和凝血因子，可以用来估计肝脏的合成功能。白蛋白是最丰富的循环蛋白，完全由肝细胞分泌。成人肝脏每天产生12至25克白蛋白，占肝脏蛋白质合成的50%。血清白蛋白浓度反映了血管内空间中出现和消失速率的平衡。这受白蛋白生产、分解以及血管内外白蛋白分布变化的影响。因此，ICU患者中低血清白蛋白可能反映血液流失、血管通透性改变导致的白蛋白丢失、营养不良或血液稀释，而不仅仅是肝功能障碍。此外，白蛋白是急性期反应的一部分，其浓度通常在重大压力开始时迅速下降。由于这些原因，血清白蛋白并不是危重病人肝功能的特异性测试。

国际标准化比率(INR)

INR反映了内在凝血途径的活性，包括因子II、V、VII、X和纤维蛋白原。由于这些因子的半衰期短，改变的肝脏合成功能和生产减少可能导致INR迅速增加。INR的开发是为了通过开发国际参考凝血活酶标准化凝血酶原时间的使用，用于监测口服抗凝治疗。与总胆红素和肌酐一起，INR是用于计算终末期肝病模型（MELD）评分的三个组成部分之一，该评分仍然是用于列出和优先考虑肝硬化患者进行肝移植的最广泛使用的评分。然而，导致INR延长的其他原因也存在，包括底物缺乏（维生素K缺乏或由于药物）、血浆因子稀释过度体积或使用淀粉，以及由播散性血管内凝血或大量出血（消耗性凝血病）引起的增加需求。因此，INR并不是肝功能障碍的特异性测试，并且应该与V因子血浆浓度和新鲜冷冻血浆的最近使用一起解释。

消除功能

已经开发了动态测试以评估肝脏的功能能力。早在1960年，就使用染料靛青绿（ICGPDR）的消失率来评估肝脏的代谢率。⁹最近开发了一种使用经皮方法和脉搏血氧仪的无创脉冲密度测量法，用于在床边测量靛青绿清除率。尽管ICG-PDR不能区分肝脏血流变化与肝脏代谢或排泄功能的变化，但一般ICU人群中的无创ICG-PDR与使用复杂评分系统（如急性生理学和慢性健康评估（APACHE）II和简化急性生理学评分（SAPS）II）的预后相关。¹⁰此外，在感染性休克患者中，入院后120小时内靛青绿排泄未能增加或ICG-PDR低于5%被确定为预后不良的标志，比传统的生化测试（AST、ALT、胆红素）更敏感。¹¹

肝静脉导管插入术是唯一一种技术，允许测量肝静脉氧合作为肠道缺血的标志，但这个程序仅限于专业中心。因此，床边无创ICG-PDR测定可能是评估危重病人肝功能的有用工具。尽管常规实验室生化如转氨酶可能检测到药物毒性，但标准生化对于阐明肝损伤程度帮助有限。因此，需要在床边评估肝功能的新工具。最近开发了使用FibroScan®（Echosens，法国巴黎）仪器通过瞬态弹性测量来评估慢性肝病患者肝硬度的方法。当应用于危重病人时，瞬态弹性测量似乎是检测肝功能损害的有希望的工具，即使在非肝硬化患者中也可能如此，并且将来可能扩大其作用。¹²需要进行更多研究以确认初步结果。

ICU中肝损伤的原因 

缺氧性肝炎

可以定义为由于心血管损伤后突然暂时性转氨酶升高超过基线10倍以上导致的肝损伤，没有其他已知的肝损伤原因。缺氧性肝炎通常以血清氨基转移酶急性升高、国际标准化比率迅速升高和肾功能改变为特征。缺氧性肝炎是由于肝脏供氧不足造成的。这可能是由于血液中氧气不足（低氧血症）、血流不足（缺血性缺氧）或携带能力缺乏（贫血性缺氧）造成的。值得注意的是，由于静脉压力增加和动脉压力降低，肝脏的缺血性缺氧也可能发生。中心小叶肝细胞特别容易缺氧，因此主要损伤是中心小叶坏死（图2A）。患有未被识别的预先存在的肝病的患者可能更容易受到缺氧性损伤。在这种情况下，预先存在的生化异常可能使肝脏酶的升高难以解释。在ICU患者中，缺氧性肝炎的流行率估计在1%到12%之间。¹³与缺氧性肝炎发展最相关的条件是低血容量或感染性休克、心力衰竭（充血性和急性）和全身缺氧。在感染性休克患者中，它与高住院死亡率（超过80%）相关。^14,15

脓毒症

肝脏在细菌感染后炎症反应的发展中起着关键作用。Kupffer细胞从循环中清除细菌，摄取内毒素，并通过释放促炎介质调节免疫反应。在脓毒症期间，可能有几种因素导致肝功能损害的发展。脓毒症中肝功能损害的两个最常见原因是缺氧性肝炎和与脓毒症相关的胆汁淤积。在感染性休克的初始阶段，肝脏灌注的损害可能导致缺氧性肝炎，导致直接的肝细胞损伤。此外，临床研究表明，尽管门静脉血流与心输出量成比例增加，肝脏损伤仍然可以发展。这可能是因为门静脉系统的氧气消耗增加，通过门静脉系统到达肝脏的氧气减少，或者另一种与血流无关的机制可能解释了感染性休克患者的肝功能损害。¹⁶

药物

由于肝脏是药物代谢的主要场所，因此容易受到药物损伤。药物相关的肝毒性相对罕见（每1万至10万患者中有1例）。然而，由于使用的药物数量多以及潜在的显著相互作用，危重病人中肝毒性的风险增加。此外，药物的药代动力学被改变，并且与其他肝损伤原因共存，如肝脏灌注受损、脓毒症和肠外营养。其他易感因素包括高龄、性别、医学合并症和遗传因素。

两种主要机制负责药物诱导的肝毒性：直接药物毒性（剂量依赖性）和特异质药物反应。直接或间接药物毒性是剂量依赖性和可复制的，而特异质反应是由过敏或毒性因素引起的超敏反应，是剂量独立、不可预测和不可复制的。几种机制可能启动或促成药物诱导的肝毒性：第一阶段反应（细胞色素P450）导致产生高活性的氧物种，这些通常比预代谢药物对肝脏更具毒性。在第二阶段反应中，葡糖醛酸苷、硫酸盐和谷胱甘肽的耗尽可能导致肝细胞坏死。其他药物诱导的肝毒性的细胞机制包括（1）破坏细胞膜，（2）抑制细胞内药物代谢途径，（3）由于破坏亚细胞肌动蛋白丝或中断转运泵导致异常胆汁流动，导致胆汁淤积或黄疸，以及（4）线粒体功能障碍，积累活性氧物质和脂质过氧化，脂肪积累和细胞死亡。

在危重病人中，药物毒性通常在常规肝脏生化检测中被检测到。损伤模式可能是肝细胞型、胆汁淤积型或混合型。虽然严格的定义不存在，但美国药物诱导的肝损伤网络提出的标准要求氨基转移酶升高超过正常上限的5倍，或者ALP升高超过正常上限的2倍，或者血清总胆红素升高超过正常上限的2.5倍，且ALT、AST或ALP有任何升高。仅反映药物毒性的测试并不一定预示或表明严重的肝功能障碍。在这种情况下（功能障碍），药物毒性与合成功能受损、血清白蛋白减少、血清乳酸增加和INR增加相结合。极少数情况下，急性肝衰竭（合成功能障碍和脑病）可能发生，这是一个危及生命的并发症。急性肝衰竭可能在停药和治疗后改善（例如，对乙酰氨基酚使用N-乙酰半胱氨酸），或者可能导致需要评估肝移植。在普通人群中，需要移植的急性肝衰竭的四个主要药物类别是对乙酰氨基酚和抗结核、抗癫痫和抗生素药物。尽管没有关于危重病人的数据，但ICU常用的可能引起严重肝毒性的药物列在表1中。

肠外营养

在接受肠外营养（PN）治疗的婴儿和成人中，轻度肝损伤经常发生。在氨基转移酶最初的轻微升高之后，可以看到混合型模式。尽管病因尚未完全确定，但PN诱导的肝毒性可能与肝脏胆汁酸转运蛋白的改变、参与凋亡途径的基因表达的改变以及/或解毒过程的改变有关。在一项包括3000多名危重病人的前瞻性研究中，Grau等人发现，与接受肠内营养的患者相比，接受PN治疗的患者更常发生急性肝毒性（分别为30%和18%）。²⁶每日热量摄入超过25千卡/公斤似乎是预测PN相关肝毒性的最重要因素，其次是PN的总量和脓毒症。

临床意义 

ICU中肝损伤的临床管理主要涉及早期诊断和正确识别病因。对于出现全身炎症反应的急性肝损伤患者，首要措施如下：确定肝损伤的类型：肝细胞损伤、胆汁淤积（在这种情况下区分未结合型[在这种情况下寻找溶血]和结合型高胆红素血症）、混合型。进行微生物分析和肝脏超声检查。保持足够的动脉灌注和水电解质平衡。在感染持续的情况下及早开始抗生素治疗。停止使用可能导致肝毒性的药物。有研究已经评估了预防措施。例如，基于一项大型试验的数据，该试验评估了强化胰岛素治疗（血糖80-110 mg/dl）在医学ICU患者中的有效性，Mesotten等人提出强化胰岛素治疗可以减少长期危重病中的胆汁淤积和胆泥。⁷已经提出了减少危重病人PN诱导的胆汁淤积的策略。由于已经显示营养不足可能导致肝损伤，应严格使用适应的营养处方（包括微量营养素和大量营养素）。此外，通过抑制由ω-6脂肪酸引起的炎症，富含ω-3的脂质乳剂可能是一种有待进一步评估的有前景的策略。²⁷ PN开始的时机也很重要。在最近的一项随机研究中，比较了危重病人早期和晚期PN开始，晚期开始组更常出现血清胆红素浓度增加，但与早期开始组相比，该组恢复更快，并发症更少。²⁸在大多数药物诱导的肝毒性病例中，除了停用有害药物并提供一般支持性护理外，没有有效的治疗方法。例外情况包括对乙酰氨基酚肝毒性的N-乙酰半胱氨酸的快速使用²⁹和对丙戊酸诱导的肝毒性的静脉L-肉碱治疗。³⁰

在急性肝衰竭患者中，N-乙酰半胱氨酸现在有了更广泛的作用。在最近发表的一项研究中，静脉注射N-乙酰半胱氨酸与由药物诱导的肝损伤、自身免疫性肝炎、乙型肝炎和不确定原因引起的早期脑病的非乙酰氨基酚急性肝衰竭患者的无移植生存率提高有关。³¹除了需要侵入性手术和有活动性出血的患者外，应避免系统性给血小板或新鲜冷冻血浆。在急性衰竭患者中，INR增加和/或血小板计数低并不一定与出血风险增加有关，部分原因是由于补偿机制。³² INR是肝脏合成功能的标记物，是几个评分系统中使用的重要预后标记物。此外，单独的新鲜冷冻血浆不允许充分纠正凝血病，并使患者面临容量过载和输血相关急性肺损伤的风险。未来的研究应该集中在预防危重病人的肝损伤的方法上。在动物研究中，通过调节一氧化氮的产生，已经报告了有希望的结果。通过诱导型一氧化氮合酶表达的阿片类药物预处理³³和早期神经元和延迟诱导型一氧化氮合酶阻断已被证明可以减轻体内肝损伤。³⁴然而，需要临床研究来支持这些发现。

结论 

危重病人中获得性肝损伤和肝毒性经常发生，并影响预后。获得性肝损伤的主要原因包括休克、脓毒症、药物和肠外营养。合成功能障碍可能并发肝损伤，并导致全身并发症，极少数情况下会导致急性肝衰竭。尽管特异性较差，但常规实验室生化如氨基转移酶、胆红素、INR和V因子可能有助于检测肝损伤，但在评估肝功能方面价值有限。在床边开发新的评估肝功能的技术有潜力帮助标准化急性肝损伤或功能障碍的定义。目前，大多数患者的支持性治疗仍然是主要的治疗方法。

参考文献：详见原文链接（https://pubs.asahq.org/anesthesiology/article/117/4/898/13269/Acquired-Liver-Injury-in-the-Intensive-Care-Unit）

丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰胺转移酶（GGT）、血清胆红素