应激性高血糖在危重病人中很常见，似乎是疾病严重程度的一个标志。此外，入院和住院期间的平均血糖水平与患者结局密切相关。临床医生、研究人员和政策制定者认为，这种关联与广泛采用严格的院内血糖控制方案和程序有关。然而，对文献的批判性评估表明，在ICU和非ICU患者中严格控制血糖的尝试并不能改善医疗结果。我们认为，急性疾病背景下的高血糖和胰岛素抵抗是一种进化上保留的适应性反应，增加了宿主的生存机会。此外，试图干扰这种极其复杂的多系统适应性反应可能是有害的。本文就应激性高血糖与胰岛素抵抗的病理生理学及应激性高血糖在急性疾病中的保护作用作一综述。
1878年，克劳德·伯纳德描述了失血性休克期间的高血糖[1];众所周知，急性疾病或损伤可导致高血糖、胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良，统称为应激性高血糖。在ICU和非ICU住院患者的大量研究表明，应激性高血糖与不良临床结局(包括死亡率、发病率、住院时间、感染和总体并发症)之间存在很强的相关性[2-5]。这种相关性在入院和住院期间的平均血糖水平都有很好的记录。基于这些数据，临床医生、研究人员和政策制定者认为这种关联与广泛采用严格或密集的院内血糖控制方案和程序有关。然而，对数据的严格评估始终表明，ICU和非ICU患者尝试强化血糖控制并不能改善医疗结果[6-8]。确实，在6104名ICU患者中进行的大型随机多中心试验NICESUGAR表明，与常规血糖控制[9]相比，强化血糖控制(81至108 mg/dl)会增加死亡率。
虽然NICE-SUGAR的目标是血糖在144 – 180 mg/dL之间，但没有证据表明，目标是180 – 220 mg/dL之间的更耐受水平实际上不会更好(或更糟)。这些信息提示高血糖程度与疾病的严重程度有关，是一个重要的预后标志。然而，这并不是一个因果关系。的确，Green和他的同事[10]证明，在校正了血乳酸水平(生理应激的另一个标志)后，高血糖并不能预测非糖尿病成人脓毒症患者的死亡率。Tiruvoipati及其同事[11]证明，伴有应激性高血糖的感染性休克患者的死亡率明显低于血糖水平正常的患者。我们认为，急性疾病背景下的高血糖是一种进化上保留的适应性反应，它增加了宿主的生存机会。此外，医源性试图干扰这种极其复杂的多系统适应性反应可能是有害的。只有严重高血糖(血糖>220 mg/dl)的患者可以从适度的血糖控制措施中受益;然而，这一假设未经检验。
急性疾病、应激反应和应激性高血糖
应激反应主要由下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感肾上腺系统介导。一般来说，人们对压力程度的反应是分级的。皮质醇和儿茶酚胺水平与手术类型、损伤严重程度、格拉斯哥昏迷量表和APACHE评分[12]相关。肾上腺皮质醇的分泌量在严重压力下(每天约300毫克氢化可的松)会增加10倍。休克患者血浆浓度肾上腺素增加50倍去甲肾上腺素增加10倍[13]。肾上腺髓质是这些释放的儿茶酚胺的主要来源。肾上腺切除术消除了肾上腺素反应并减弱了失血性休克的去甲肾上腺素反应[13]。应激激素释放的增加导致多种作用(代谢、心血管和免疫)，旨在恢复应激时的稳态。
HPA轴、交感肾上腺系统和前炎细胞因子(TNF-α、IL-1和IL-6)共同协同作用诱发应激性高血糖。神经内分泌对应激的反应以过度的糖异生、糖原分解和胰岛素抵抗为特征(图1)[5]。然而，应激性高血糖似乎主要是由肝脏葡萄糖输出量的增加引起的，而不是受损的组织葡萄糖提取。皮质醇的代谢作用包括通过激活参与肝脏糖异生的关键酶来增加血糖浓度，并抑制骨骼肌等外周组织的葡萄糖摄取。肾上腺素和去甲肾上腺素都能刺激肝脏糖异生和糖原分解;去甲肾上腺素具有通过脂肪分解增加甘油供给到肝脏的附加效果。炎性介质，特别是细胞因子TNF-α， IL-1, IL-6和c反应蛋白，也诱导外周胰岛素抵抗(图2)[5]。此外，急性疾病期间脂肪组织脂肪因子释放的改变(锌- α – 2糖蛋白增加和脂联素减少)被认为在胰岛素抵抗的发展中起关键作用[14]。
应激反应的激活程度和高血糖的严重程度与应激源的强度和所涉及的物种有关。Hart和同事[15]证明出血、缺氧和败血症是导致肾上腺素和去甲肾上腺素水平最高的应激源。在回顾文献时，我们已经证明了在应激下HPA轴的激活程度存在很大的物种差异，人类的血清皮质醇水平增加最大(图3)[16]。
轻度至中度应激性高血糖在应激和危重疾病期间具有保护作用
应激性高血糖和胰岛素抵抗是进化上保留的反应，允许宿主在严重应激期间生存。昆虫、蠕虫和所有脊椎动物，包括鱼类，都会产生压力应激时高血糖[17,18]。在失血性休克动物模型中，给予高渗葡萄糖溶液可增加心排血量、血压和改善生存[19]。在这些实验中，类似的渗透剂量的盐水或甘露醇，伴随着更大的液体体积，未能产生持续的血压变化或提高生存率。
葡萄糖主要被不依赖胰岛素的组织利用，这些组织包括中枢和外周神经系统、骨髓、白细胞和红细胞以及网状内皮系统[20]。据估计，在静止状态下，非胰岛素介导的葡萄糖摄取占全糖总处理率的75 – 85%。葡萄糖是大脑代谢能量的主要来源。细胞葡萄糖摄取是由质膜葡萄糖转运蛋白(GLUTs)介导的，它促进葡萄糖沿浓度梯度沿非极性脂质细胞膜[20]移动。这些转运蛋白是结构相关的促进性葡萄糖转运蛋白家族的成员，具有独特但重叠的组织分布。虽然在人类基因组中已经发现了14种GLUT亚型，但葡萄糖摄取本身是由GLUT-1、GLUT-3和GLUT-4在各种组织中促进的。
胰岛素通过增加GLUT-4从细胞内储存到细胞膜的转运来增加GLUT-4介导的葡萄糖运输。皮肤损伤和脓毒症已被证明可增加大脑和巨噬细胞中GLUT-1 mRNA和蛋白水平的表达[21,22]。同时，应激和炎症反应导致GLUT-4在细胞膜上的转运减少。proinfl炎性介质，特别是TNF-α和IL-1，对这些葡萄糖转运蛋白的表面表达起相互作用(图2)[5]。
升高的TNF-α通过胰岛素信号通路中各种分子的磷酸化直接干扰胰岛素信号转导。在感染期间，GLUT-1的上调和GLUT-4的下调可能在将葡萄糖从外周组织重新分配到免疫细胞和神经系统中发挥作用。
葡萄糖要到达血流减少的细胞(缺血、败血症)，必须从血液中沿浓度梯度扩散，穿过间质空间进入细胞。葡萄糖的运动完全依赖于这个浓度梯度，为了在增加的距离上进行充分的输送，在起点(血液)的浓度必须更大。应激性高血糖导致新的葡萄糖平衡，允许更高的血液“葡萄糖扩散梯度”，在微血管流量分布不均的情况下最大限度地提高细胞葡萄糖摄取[23]。这些数据表明，中度高血糖(140 ~ 220 mg/dL的血糖)可使细胞葡萄糖摄取最大化，同时避免高渗。此外，急性高血糖可能通过促进抗凋亡途径和促进血管生成来防止缺血后的细胞死亡。
在小鼠心肌梗死模型中，Malfi tano及其同事[24]证明高血糖可增加细胞生存因子(缺氧诱导因子-1α，血管内皮生长因子)，减少凋亡，缩小梗死面积并改善收缩功能。在本研究中，高血糖导致毛细血管密度增加和纤维化减少。体外和体内研究表明，暴露于补充了高葡萄糖浓度的无胰岛素培养基的心肌细胞对缺血、缺氧和钙过载等病理损伤具有抗性。
巨噬细胞在宿主对损伤、感染和败血症的反应中起着核心作用。巨噬细胞的活性包括抗原呈递、趋化、吞噬、杀菌活性、细胞因子分泌和伤口修复。葡萄糖是巨噬细胞的主要代谢底物，有效的葡萄糖输入对于最佳的巨噬细胞功能至关重要。巨噬细胞和中性粒细胞需要NADPH来形成活性氧、一氧化氮和超氧化物以及许多生物合成途径。葡萄糖通过戊糖途径代谢提供了NADPH生成所需的代谢中间体。在热损伤、创伤和败血症后，非胰岛素介导的葡萄糖摄取增加。葡萄糖摄取的增加主要发生在富含巨噬细胞的组织中[26,27]。
这些数据表明，在感染和组织损伤过程中，激活的巨噬细胞和中性粒细胞的能量需求增加是由细胞葡萄糖摄取的增加调节的，这与葡萄糖扩散梯度的增加和葡萄糖转运蛋白表达的增加有关。此外，这些机制确保神经元组织在微血管流量减少时摄取足够的葡萄糖。因此，在危急时刻，医源性血糖正常化可能损害免疫和脑功能。事实上，两组独立的研究人员使用微透析和脑丙酮酸/乳酸比值证明，脑损伤危重患者尝试血糖正常化与脑葡萄糖水平和脑严重降低的更大风险相关能源危机[28,29]。同样，Duning和同事[30]证明低血糖加重了危重症引起的神经认知功能障碍。多项研究表明，即使是中度低血糖也有害，会增加危重患者的死亡率[31,32]。总之，这些数据表明，压力性高血糖在压力下为免疫系统和大脑提供了燃料来源，试图干扰这种进化保守的适应性反应可能是有害的。
慢性高血糖的有害影响和急性高血糖的好处:平衡好与坏
糖尿病患者的慢性高血糖与无数有害并发症有关。与慢性高血糖相关的不良结果归因于血糖水平升高时观察到的促炎、促血栓和促氧化作用。Brownlee[33]提出了一种统一的机制来解释糖尿病长期并发症的病理生物学——线粒体电子链过度产生超氧化物。高血糖的持续时间和程度似乎是决定高血糖是有益的还是有害的关键。
这一论点得到了许多实验模型的支持。急性高血糖限制缺氧后心肌损伤[34];然而，长期用高糖含量的培养基处理心肌细胞会增加细胞死亡率。Xu及其同事[36]专门研究了这一问题，他们测量了短期(4周)和长期(20周)高血糖后左冠状动脉缺血/再灌注损伤后的梗死面积。在本研究中，死亡肌细胞数量随短期高血糖而减少，而20周高血糖组死亡肌细胞数量较时间匹配对照组明显增加。此外，在细胞增殖和蛋白质合成中起重要作用的细胞外信号调节激酶1/2 (ERK 1/2)在短期高血糖时升高，而在长期高血糖时降低。在一项类似的研究中，Ma及其同事[25]证明，与正常血糖对照组或糖尿病6周的大鼠相比，2周链脲霉素诱导的糖尿病降低了促凋亡信号和心肌梗死大小。在这项研究中，AKT磷酸化，一种促生存信号，在糖尿病2周后显著增加。然而，糖尿病6周后，与对照组或糖尿病2周大鼠相比，脂质过氧化升高，血管内皮生长因子和血浆一氧化氮水平降低。这些研究与Van den Berghe及其同事的研究不同[37,38]，他们在实验模型中证明急性高血糖可诱导线粒体和器官功能障碍。然而，必须认识到，与他们在危重患者[39]中进行的“里程碑式”研究相似，这些动物接受了肠外营养。肠外营养导致细胞葡萄糖过载，是增加发病率和死亡率的独立预测因素[40-42]。
这些数据表明，急性高血糖可能是保护性的，并可能导致更大的可塑性和细胞抵抗缺血和缺氧损伤。严重的应激性高血糖(血糖>220 mg/dL)可能是有害的，尽管尚未得到证实。由于其对血清渗透压的影响，严重的应激性高血糖可导致液体转移。此外，严重高血糖超过肾脏阈值，导致渗透性利尿和容量衰竭。然而，尚不清楚在什么阈值的压力下高血糖可能会变得不利。重度应激性高血糖可能在潜在糖耐量受损[43]的患者中更频繁发生。
鲁汶试验和ICU的血糖控制
2001年，Van den Berghe和同事[39]发表了“鲁汶强化胰岛素治疗试验”，在该试验中，他们证明了使用强化胰岛素治疗严格控制血糖(目标血糖为70至110毫克/分升)可以改善危重外科患者的预后。这项单中心、研究者发起的非盲法研究的结果尚未被复制。
该研究在研究结果的生物学合理性方面存在许多严重的局限性[8,44]。在上述研究之后，严格的血糖控制迅速成为全球icu的护理标准。严格的血糖控制随后从ICU扩展到降压病房、普通楼层甚至手术室。由于没有任何可靠的证据表明强化血糖控制可以改善住院患者的预后，这已成为全球关注的焦点，对血糖控制的“依从性”被用作所提供护理质量的标志。事实上，就在2012年，内分泌学会关于住院患者高血糖管理的临床实践指南指出，“观察性和随机对照研究表明，改善血糖控制可降低医院并发症的发生率”，并为血糖控制提供了强有力的建议[45]。美国重症监护医学学院(American College of Critical Care Medicine)发布的2012年临床实践指南(Clinical Practice Guidelines)建议，“血糖150mg /dl应触发干预措施，将血糖维持在该水平以下，并绝对< 180mg /dl”。我们认为，证据表明这些断言和建议没有科学依据，可能对患者有害。
结局
虽然在住院患者中高血糖程度与不良临床结果之间存在关联，但很少有数据表明其因果关系。随机对照研究不支持强化胰岛素治疗。此外，通过急性或中度高血糖住院患者的急性治疗来改善护理缺乏生物学上的合理性。我们主张进行更多的研究，比较NICE-SUGAR试验中提供的标准治疗(血糖目标在145至180 mg/dL之间)与更耐受的应激性高血糖管理(目标在180至220 mg/dL之间)。
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