间质性肺疾病 （ILD） 是一组由大约 200 种影响肺实质的疾病组成的异质性群体。这组疾病的分类模式随着时间的推移而变化，最新的迭代在2013年美国胸科学会和欧洲呼吸学会的共识声明中达成一致。该分类系统将成为本综述中使用的命名法的基础（图1）。

图1 间质性肺疾病/弥漫性肺实质疾病的分类。AIP：急性间质性肺炎;COP：隐源性机化性肺炎;CTD：结缔组织病;DIP：脱屑性间质性肺炎;DM：皮肌炎;HP：过敏性肺炎;IIP：特发性间质性肺炎;IPF：特发性肺纤维化;LAM：淋巴管平滑肌瘤病;LIP：淋巴样间质性肺炎;MTX：甲氨蝶呤;NSIP：非特异性间质性肺炎;PLCH：肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症;PM：多发性肌炎;PPFE：胸膜实质纤维弹性体病;RA：类风湿性关节炎;RB-ILD：呼吸道毛细支气管炎-ILD。

       ILD可以更广泛地分为已知病因和没有可识别病因的ILD，也称为“特发性”。那些已知病因的ILD可能是由于药物和毒素，风湿性疾病，肉芽肿性疾病（如结节病）和其他形式（如淋巴管平滑肌瘤病，嗜酸性粒细胞性肺炎或肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症）引起的。主要的特发性ILD可分为三类：慢性纤维化[特发性肺纤维化（IPF），非特异性间质性肺炎（NSIP）]，急性/亚急性纤维化[隐源性组织性肺炎，急性间质性肺炎（AIP）]，最后是吸烟相关（δ睡眠诱导肽，呼吸性细支气管炎-ILD）.值得注意的是，并非所有 ILD 都有表现为急性加重 （AE） 的倾向。此外，在急性加重的鉴别诊断中应考虑肺水肿、肺炎、肺栓塞和误吸等常见疾病。此外，患者可能到重症监护病房 （ICU） 就诊，但无已知的 ILD 病史。

       胸片异常可能是这些患者的初始发现。胸部计算机断层扫描（CT）上注意到的特定模式受到了很多关注，当与临床病史相结合时，有时可以避免组织取样的需要。重要的是要注意，肺对损伤的反应有限且可预测;因此，多种疾病过程可能产生类似的影像学表现。患者几乎普遍以类似的方式出现呼吸困难和急性低氧血症性呼吸衰竭。CT成为鉴别诊断的重要工具。

       AE-ILD的定义已经随着时间的推移而演变。2007年IPFnet将AE-ILD定义为 “急性的、有临床意义的呼吸系统恶化，其特征是有证据表明新的广泛的肺泡异常，通常持续时间小于1个月，并排除了其他病因”。AE-ILD定义为：（1）既往或当前诊断为ILD；（2）通常在1个月内发生的呼吸困难急性恶化或进展；（3）肺HRCT表现为在原来ILD表现背景上新出现双肺弥漫性磨玻璃影和（或）实变影；（4）排除心力衰竭或液体负荷过重^［26］。2016年修订的标准[2]没有明确规定发病时间为30天。确定AE-ILD诊断的关键部分是排除可能导致呼吸窘迫加重的其他病因，如心力衰竭、肺栓塞、气胸和感染等（表1）。然而，在某些情况下，感染和其他肺部损伤可能作为AE-ILD的诱因。很难将所有ILD归入一个框架，重要的是要承认一些急性表现可能是以前没有认识到的过程的加重。AE-ILD的症状往往在整个疾病的范围内都有。一般来说，患者会表现为咳嗽和呼吸困难的恶化，但在一些AIP的情况下，表现可能更加凶猛。然而，鉴于这些症状的非特异性，胸部影像学和临床病史在鉴别诊断和适当的治疗中发挥着重要作用。

      AE-IPF的发病率为每年2%-15%，具体取决于研究的队列。尽管如此，不良事件在非IPF ILD中出现率较低。AE通常是毁灭性的，中位生存期通常约为4个月。如果IPF患者需要机械通气，死亡率超过75%。鉴于ILD患者处于功能和暴发性恶化之间的边缘，即使是体内平衡中最轻微的干扰也可能导致狭窄下降。直觉上，一般人群中呼吸衰竭的任何常见原因也发生在ILD人群中，后者的影响要明显得多。

        AE-IPF的危险因素已在几项研究中描述，但尚未在独立队列中得到验证。AE 是否代表潜在 ILD 的进展，还是对外部损伤（例如误吸胃内容物、感染或机械拉伸）的异常反应仍不清楚。Song等人表明，通过用力肺活量测量的基线肺功能较低的患者和从不吸烟的患者患AE-IPF的风险更大。他们将一部分AE-ILD患者描述为ILD的快速恶化，其中呼吸衰竭发生在需要住院治疗的较短持续时间（数天至数周）内，并伴有新的放射学异常。有趣的是，在这个队列中，发现许多患者有感染作为触发因素;这些患者中有一半以上患有机会性感染。AE是IPF患者临床恶化的最常见原因并不是一个新发现[;因此，接受疾病进展可以解释患者的临床表现，可以避免进行昂贵且可能病态的诊断性检查。

      先前报道的其他可诱发AE的暴露包括支气管肺泡灌洗、冷冻活检、肺切除手术、污染、误吸、疫苗接种和感染。Churg等人描述了在呼吸衰竭恶化入院的纤维化肺病患者中肺活检发现的病理特征。他们注意到在这些患者中发现的三种微观模式：弥漫性肺泡损伤;组织性肺炎;以及许多非常大的成纤维细胞病灶叠加在潜在纤维化的模式。最终，入院团队的责任是区分特发性加重和继发性加重，可能更适合治疗。它已被证明与死亡率有关;也就是说，与有其他原因导致呼吸恶化的患者相比，疑似AE患者的院内死亡率更低。 

       入住 ICU 的 ILD 患者的诊断评估与所有其他因急性低氧血症性呼吸衰竭入院的患者大致相同。这种方法需要注意的是，对于以前未确诊的ILD患者，在这种情况下，他们将需要进行更周到的评估。排除ILD患者常见的恶化的继发性病因是合理的（表 1）。 

       胸部 CT 现在常规用于所有因 AE-ILD 入住 ICU 的患者。对于没有已知 ILD 诊断的患者，了解一些经典影像学表现的基本工作知识可能会有所帮助。如前所述，ILD既是放射学诊断，也是组织病理学诊断。

      有几个特征可用于快速缩小诊断范围：（1）是否存在衰减增加？即网状、毛玻璃样、实变、结节或线性混浊;（2）囊肿是否存在？（3）衰减减少的区域（如蜂窝状）是否是肺纤维化的征兆？虽然ILD被认为是一种罕见的疾病家族，但IPF是这些罕见疾病最常见的原型。术语NSIP和常见的间质性肺炎（UIP）经常出现在这些患者的CT扫描印象中。应该提到的是，这些都是对放射学和组织学过程的描述。随着高分辨率胸部CT的出现，许多ILD可以仅根据成像进行诊断。在影像学上，在UIP中，蜂窝状是IPF的原型表现（代表被破坏和纤维化的肺区域），并且是具有顶端至基底梯度的主要特征。它通常累及胸膜下区域，更常见于中肺和下肺（图2A）。毛玻璃影很少或不存在，经常看到牵引支气管扩张，这意味着继发于纤维化的结构改变。NSIP是指主要由弥漫性、双侧、毛玻璃样混浊组成的模式，有时与周围不规则的线性或网状混浊有关。分布主要分布于外周和基底，通常不累及胸膜下区域。与UIP相比，蜂窝（如果存在）通常是温和的（图2B）。

图 2 胸部计算机断层扫描。答：对具有常见间质性肺炎模式的特发性肺纤维化患者进行胸部计算机体层成像 （CT）;B：一名 54 岁男性，患有非特异性间质性肺炎。胸部 CT 显示微弱的毛玻璃样混浊和轻度网状（非特异性间质性肺炎）;C：图2A中的特发性肺纤维化患者在急性加重期间显示毛玻璃影，需要体外膜肺氧合作为移植的桥梁;D：图2B中患者在间质性肺疾病急性加重期间的胸部CT，毛玻璃样混浊和实变区域。

       然而，有一些放射影像学表现几乎是特异性的，不需要组织诊断。虽然组织取样确实提供了明确的诊断，但在AE-ILD的情况下通常不进行外科肺活检，因为它不会改变治疗过程，而且手术本身具有显著的发病率。典型的UIP和NSIP CT模式如上所述。在 AE 期间看到的发现可能具有预后价值。在不良事件中，CT扫描可能显示实变，磨玻璃样混浊或两者的组合（图2C和D）。事实上，Akira等人够证明Kaplan-Meir生存曲线差异，因为它与AE-UIP患者CT扫描中发现的模式有关。胸部 CT 还可排除肺栓塞（如果治疗方案正确）和气胸。

        实验室检查应遵循与因呼吸衰竭入住 ICU 的患者相同的治疗标准。入院时应抽取痰液和血培养。应将军团菌和链球菌的尿液抗原以及呼吸道样本送去进行 PCR 以评估病毒感染。有证据表明，血清降钙素原可能是鉴别细菌性肺炎与AE-ILD的有用标志物。支气管镜检查在这些患者的评估中可能效用有限，如果进行支气管镜检查，应预期可能发生进一步的呼吸失代偿。在单中心队列中，结果表明支气管镜检查显示 13% 的患者呼吸功能下降的潜在原因，以及 25% 患者的初始经验性治疗方案的管理变化。有和没有支气管镜检查结果的人的死亡率没有差异。然而，非ICU患者的支气管镜检查导致25%的患者立即呼吸失代偿，需要更高水平的治疗或有创机械通气（IMV）。 

       对于既往无诊断 ILD 的患者，评估自身免疫性血清学检查可能有助于区分 IPF 与结缔组织病相关的 ILD 或肺泡出血综合征。后两者更有可能对高剂量的免疫抑制产生反应。 

        管理可被视为一种多方面的方法，主要包括呼吸衰竭的支持性治疗。鉴于疾病过程的相对异质性，没有一种可以普遍应用的治疗计划。下面我们将概述应用于AE-ILD患者的不同注意事项和治疗方式。应该指出的是，这种做法大多是在缺乏高质量证据的情况下完成的，最终依赖于专家对共识指南的意见。图3是一个通用的流程图，可用于指导AE-ILD患者管理的各个步骤。

图 3 间质性肺疾病急性加重的管理流程图。AE-ILD：间质性肺疾病的急性加重;HFNC：高流量鼻导管;IPF：特发性肺纤维化;IS：免疫抑制剂;免疫球蛋白：静脉注射免疫球蛋白;NIPPV：无创正压通气;PJP：耶氏肺孢子虫肺炎;VV ECMO：静脉-静脉体外膜肺氧合。

        目前尚无经过验证的有效疗法来治疗AE-IPF。尽管如此，许多AE-IPF患者根据指南接受皮质类固醇治疗，该指南承认没有对照试验来判断疗效，并且该推荐主要来自有益的临床病例证据。鉴于 AE-IPF 相关的高死亡率，对这些患者给予皮质类固醇是合理的。然而，剂量、途径和持续时间是未知的。AIP也是如此，这是一种快速进展的致命ILD形式，预后不佳，对类固醇无反应。采用的一般方法是分次使用每日皮质类固醇剂量在 1-2 mg/kg 范围内。对于对这种治疗有反应的患者，尝试在数周内逐渐减量。 

       最近的一项试验研究了在皮质类固醇中加用环磷酰胺治疗AE-IPF的效果，结果显示治疗组的3个月死亡率增加，这为在这种情况下使用环磷酰胺提供了进一步的证据。另一种感兴趣的药物是环孢素，在几项针对 AE-IPF 患者的非随机回顾性研究中，已将其与皮质类固醇联合研究，并显示出潜在的益处。然而，需要更大规模的随机对照研究来证实这一点。据推测，免疫失调可能导致自身抗体的产生，从而可能推动IPF的进展或AE的发展。因此，利妥昔单抗与血浆置换联合，已被研究为一种具有有希望结果的潜在治疗方法。 

       目前，正在进行前瞻性随机对照研究，STRIVE-IPF [NCT03 286556]和Europe Exchange-IPF[NCT03584802]，基于自身抗体减少可能有助于其管理的假设，测试血浆置换、利妥昔单抗、静脉注射免疫球蛋白和皮质类固醇联合治疗AE-IPF的有效性和安全性。对于其他 ILD 的 AE 患者，有更有力的证据证明皮质类固醇有益，例如纤维化过敏性肺炎、结缔组织病-ILD 和组织性肺炎等。如果怀疑免疫抑制在结缔组织病-ILD中的作用，我们建议聘请熟悉免疫抑制作用的肺科医生。根据病情的不同，药物的选择范围可能从单独使用皮质类固醇到考虑环磷酰胺、利妥昔单抗等药物，如果怀疑肺泡出血，甚至可以进行血浆置换。这些决定最好在多学科讨论中进行，以促进患者的最佳结果。

     目前，市场上有两种药物，尼达尼布和吡非尼酮，它们被归类为被批准用于治疗IPF的抗纤维化药物。尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，可阻断纤维化传播过程。在最终导致其批准的临床试验中，它被证明可以减少肺功能的下降，从而减缓疾病进展。吡非尼酮通过抑制转化生长因子β起作用，β在胶原定向成纤维细胞形成中起作用。虽然没有逆转疾病，但这种药物也显示出减缓肺功能下降进展的能力。这两种药物都被证明可以降低恶化率。许多IPF患者在住院时会服用这些药物。Polke等人研究了AE-IPF在全球专业和非专业ILD中心的管理实践。他们发现，专科中心80%的医生在住院期间继续使用抗纤维化药物，66%的医生在AE期间开始治疗。就此而言，尚未对这些疗法专门用于AE-IPF或其他ILDs。然而，越来越多的证据表明，除IPF外，这些药物可用于其他纤维化肺疾病。 

       AE-ILD 患者常规使用抗菌药物，同时进行彻底的后续检查。抗微生物药物的覆盖范围应根据每个机构的特定病原体和敏感性进行调整。阿奇霉素是一种熟悉的药物，其用于慢性阻塞性肺疾病不良事件的治疗已有充分记录。据推测，阿奇霉素通过肺部抗炎和免疫调节作用发挥其益处。确实有证据表明，在AE-IPF患者中使用大环内酯类药物可能有益。然而，这些研究规模较小，并且与患者接受的其他治疗混淆。其他患者特异性考虑因素，例如近期住院、既往培养数据和免疫抑制，也应在确定最合适的治疗方面发挥作用。在一项中国特发性炎症性肌病相关ILD患者中，他们发现大约三分之一的临床恶化（主要是呼吸道）入院的患者患有他们认为伴随感染和特发性炎症性肌病恶化的患者。近一半的记录感染患者患有曲霉菌或肺孢子虫的真菌感染。这凸显了在入住 ICU 的 ILD 患者中考虑机会性感染的重要性。 

      据推测，微抽吸可能在肺纤维化的诱发中发挥作用。研究经常表明，ILD 患者中胃食管反流病的患病率更高;然而，这种关联不能解释为因果关系。抗酸治疗在AE中的作用尚未得到正式研究。然而，许多医生在住院期间会继续使用抗酸剂，至少，患者有资格接受基于机械通气和皮质类固醇给药的消化预防。

      2019 年冠状病毒病大流行改变了人们看待和使用无创通气 （NIV） 的方式。随着高流量鼻导管（HFNC）的普及，无需气管插管即可满足严重低氧血症患者的氧气需求。IMV对AE-ILD患者的预后较差，有必要进行HFNC试验。HFNC治疗急性低氧血症性呼吸衰竭的益处和可行性已经得到证实。然而，慢性低氧血症性呼吸衰竭患者被排除在这项研究之外。虽然随机分配到HFNC与持续气道正压通气（CPAP）或双水平气道正压通气装置组的患者没有减少插管需求，但HFNC组在90 d时的死亡率降低。HFNC可以提供高达100%的吸入氧气，高流速可以满足患者的呼吸需求。鉴于高流速，还存在一定程度的死区冲刷，导致呼吸功减少。关于此事的高质量证据有限，但几项回顾性研究表明，这是一种安全且耐受性良好的治疗方式，结局与CPAP和双水平气道正压通气相当。HFNC已被证明对没有AE的IPF患者具有缓解作用，特别是每分钟通气和呼吸频率降低，以及毛细血管二氧化碳。呼气末正压略有增加也被认为是有益的。最后，还有一个额外的优势，即患者与 IMV 相比， HFNC 能够进食和交流。

     NIV经常被应用于急性低氧性呼吸衰竭的患者，希望能避免气管插管的发生。有强有力的证据表明，在继发于慢性阻塞性肺病和充血性心力衰竭的呼吸衰竭中使用这种方法是有用的。然而，在AE-ILD中的益处却不太确定。Yokoyama等人证明，NIV可能对继发于AE-ILD的急性低氧性呼吸衰竭患者有潜在的好处。11名患者接受了CPAP治疗。在这些患者中，6名患者失败，需要IMV，但没有存活。其余5名患者存活下来，并在3个月的随访中仍然活着。另一项研究显示了类似的结果，该研究也对IPF患者使用了NIV。这些研究并非没有局限性，因为样本量小，而且是回顾性的，可能不能代表一般的AE-ILD人群。此外，它可能反映了一种选择偏见，即从使用NIV中受益的患者可能患有不太严重的疾病。然而，这是一个概念证明，也许对于AE-ILD患者的一个子集，NIV的试验是一个潜在的替代方案，否则，在一些队列中，ICU患者的死亡率高达90%，是一种病态的干预。

      需要IMV的ILD患者的预后非常差，除了移植候选人之外，一些专家建议除了那些有明显可逆的呼吸衰竭原因的患者之外，不要对这些患者进行气管插管。ILD患者的肺部受到两个不利因素的困扰：严重的V/Q不匹配和顺应性差。没有具体的指南规定为这部分患者提供IMV的最佳方式。ILD肺部固有的基质特性使其特别容易受到呼吸机引起的肺部损伤，顺应性下降使肺部更容易发生气压伤和萎陷伤。因此，利用ARDSNET小组的策略来管理急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者是合理的。一些作者将这一事实作为警告，反对绝对否定ILD患者的IMV，因为一些数据是在2000年里程碑式的试验发表之前收集的，该试验证明了低潮气量通气的死亡率优势。

     有研究观察了稳定 ILD 患者的肺力学，发现基于静态和动态肺顺应性，肺的扩张性低于正常。此外，已证明机械通气 IPF 患者的弹性比 ARDS 患者高四倍。回顾性研究进一步证实了这一点，这些研究表明较高水平的呼气末正压与 AE-ILD 患者较高的死亡率相关。

      总之，需要 IMV 的 ILD 患者的结果极差，队列报告的死亡率高达 100%。因此，进行气管插管的决定不应轻易做出，而应仅在与患者和家属深思熟虑后做出。在移植候选人的情况下，IMV 可以看作是一种桥梁疗法。否则，建议尽早参与姑息治疗。

     静脉体外膜肺氧合（VV ECMO）目前被视为管理难治性低氧血症呼吸衰竭患者的抢救工具。当已知的策略，如低潮气量通气、俯卧位和神经肌肉阻断，都无法改善氧合和/或因无法通气而导致的难治性酸血症时，常常采用VV ECMO。ECMO有助于减少这些病人因呼吸机引起的肺部损伤。目前对ARDS使用VV ECMO还没有一致的建议，支持其使用的数据让大多数重症监护医生对ARDS的程度和谁将受益有很大的不确定性。

     关于它在AE-ILD患者中的应用，就更不确定了。Trudzinski等人的研究表明，ECMO对于适合肺移植的病人来说是一种可行的选择。然而，不应该向那些不适合的人提供ECMO，因为它不能扭转不适合移植的病人所面临的不良预后。在一项国际调查中，大约50%的专业中心的医生将ECMO作为适合移植的病人的桥梁。总之，对于有明确可逆原因（如感染或肺栓塞）的AE-ILD患者应考虑ECMO，或作为适合肺移植患者的桥接疗法。

     ILD，尤其是 IPF，现在是全世界肺移植最常见的指征。对于 1992 年至 2017 年间移植的所有其他间质性肺病，包括 IPF 在内的特发性间质性肺炎患者的移植后中位生存期为 5.2 年和 6.7 年。目前的指南建议仅向可能性 > 80% 的患者提供移植手术 移植后 5 年存活率。移植有几个相对禁忌症，例如严重的社会心理问题或危及生命的肺外器官功能障碍。后者可能经常在需要入住 ICU 的 AE-ILD 患者中遇到。移植前需要 IMV 和/或 ECMO 治疗呼吸衰竭与移植后不良结果有关，这可能会阻止一些病情最严重的患者接受移植。对于那些已经被列入移植名单并经历过 AE 的患者，可以根据具体情况考虑将 ECMO 作为移植的桥梁。这些患者的重点是避免发展为危重病肌病和肺外器官损伤。对于新发患者，进行侵入性检查（如心导管插入术和筛查结肠镜检查）可能很危险。最终，器官移植的候选资格将以多学科方式做出，结合患者和家庭、移植外科医生和移植肺科医生的价值观

      姑息治疗 (PC) 医学专家致力于改善重病患者的生活质量。在最近的一项调查中，显示大多数 ILD 提供者使用 PC 并且乐于与患者讨论 PC。鉴于 ILD 患者在入住 ICU 时面临的不良预后，PC 服务需要尽早参与。此外，所有 IPF 患者的平均预期寿命为 2-7 年，这在 AE 环境中会加快。美国胸科学会/欧洲呼吸学会指南建议在所有 IPF 患者的门诊环境中解决高级指令和临终问题。由于之前未被诊断出的 AE-ILD，一部分患者将需要 ICU 级别的护理，并且鉴于新的、限制生命的诊断的情感负担，将需要进行更细致的讨论。在一个 IPF 队列中，发现医院是 80% 患者的死亡地点，其中大多数患者 (93%) 在其生命的最后 6 个月内平均住院 30 天。更引人注目的是，42% 的患者在死亡前 ≤ 3 天收到了不复苏令。这进一步证实了与这些患者及其家人进行早期和深思熟虑的沟通的重要性，以减轻他们在生命结束时可能承受的情感和身体痛苦。

     ILD的复发或AE是令人担心的并发症，因为它们的预后很差，管理也不确定。主要的治疗方法是支持性治疗和早期识别潜在的可逆原因。免疫抑制在一部分患者中发挥了作用；然而，最佳剂量和持续时间尚未确定。强化治疗师有必要在呼吸支持系统中试用NIV形式，以避免这些病人的机械通气的高发病率。最积极的治疗方法，如IMV和ECMO，应保留给那些潜在的移植候选人的病人。早期参与PC将有助于管理复杂的讨论，并将具有高死亡率倾向的患者的痛苦降到最低。

来源：

• Syed. Acute exacerbation of interstitial lung disease in the intensive care unit: Principles of diagnostic evaluation and management. World J Crit Care Med 2023;12(3):153-164