脓毒性脑病有什么新进展

脓毒症相关性脑病（SAE）被定义为在没有直接 CNS 感染、结构异常或其他脑病原因的情况下伴随脓毒症的弥漫性脑功能障碍。SAE 是脓毒症最常见的器官衰竭之一，患病率高达 60%。虽然SAE大多是可逆的，但它与更高的短期死亡率和更高的生存者发生长期认知障碍的风险有关。由于其生理病理学尚未完全了解，并且缺乏特异性治疗方法，SAE是一个高度活跃的研究课题，在诊断和治疗靶点方面取得了许多新兴进展。下面，我们将介绍可能影响未来临床常规的有关SAE的新颖性的最新信息，并讨论一些可能已经改善临床实践的程序。

如何改善 SAE 诊断

对于出现脓毒症和精神状态改变的患者，尤其是意识和注意力改变，应怀疑 SAE。SAE仍通过排除1进行诊断，建议进行彻底的病情检查，特别是对于镇静或昏迷的患者以及神经系统检查时出现局灶性神经系统体征的患者，以排除精神状态改变的其他原因（图 1）。

脓毒性脑病有什么新进展

图1.脓毒症中脑监测的策略。

NIRS：近红外光谱仪；TCD：经颅多普勒。

重症监护室意识模糊评估法和重症监护谵妄筛查清单是世界上最常用的评估谵妄的临床量表，在最近的荟萃分析中，它们拥有良好的特异性。4更多最新的评估谵妄严重程度的量表（即谵妄评分表、CAM-S和CAM-ICU-7）或预测其发生（即谵妄预测模型、谵妄早期预测模型和兰州模型）需要在临床实践中使用之前得到进一步验证。连续脑电图（EEG）在检测脑病方面比临床标准更敏感，因为至少有50%的患者在没有SAE的临床证据的情况下会出现背景异常（基本上是轻微的背景减慢）。与ICU患者的文献一致，对外界刺激缺乏反应是与脓毒症患者的死亡率更一致的EEG模式，与镇静无关。非惊厥性发作（NCSz）和周期性放电（PDs）在脓毒症中也会发生，它们是否会导致脑功能障碍和不良后果，还是仅仅反映基础疾病的严重性，这仍然是一个争论的问题。虽然文献中有充分的证据表明，惊厥性和非惊厥性发作以及癫痫状态均可导致脑损伤，但对PDs的影响仍有争议。FDG-PET研究显示，PD频率依赖性的大脑高代谢活动可能类似于脑电图状态癫痫（SE）的代谢特征。此外，在蛛网膜下腔出血患者PD超过2Hz的情况下，会出现频率依赖性的组织氧合降低。这一发现支持了以前的微透析研究，该研究表明，在脑损伤患者中，与PD相关的代谢危机发生在时间上，与频率有关。这些发现是否适用于脓毒症患者需要进一步调查。脑电图是检测它们的唯一工具。以前对ICU患者的研究显示，至少30%的患者是脓毒症患者，NCS与不良后果之间存在关联。只有在其中一项研究中，PDs与死亡率明显相关。在两项只包括脓毒症患者的研究中，前者的死亡率与NCS和PDs都没有关系，而后者只有PDs与结果有关系。在最近的一项工作中，患有脓毒症但没有已知的急性或慢性神经系统疾病的患者的PDs发生率比以前的报告低，并且与死亡率的增加无关。此外，没有癫痫发作的记录，这表明只有在存在预先存在的脑部病变的情况下，脓毒症引起的神经炎症可能是癫痫发作的诱因。然而，一项基于人口的队列研究显示，如果与普通人群相比，脓毒症幸存者，特别是SAE患者，面临着明显较高的长期癫痫发作风险，这表明脓毒症可能与永久性脑损伤有关，是远程癫痫发作的一个风险因素。尽管脑电图在降低危重病人的死亡率方面已显示出它的效用，但在脓毒症病人中使用它的好处还需要进一步证明。这就是我们支持在临床实践中使用它的原因。因此，关键点在于：

连续脑电图是诊断SAE的一个敏感工具，但不是特异性的，它应该包括在诊断工作中。
脑电图反应性的缺乏是预测SAE不利结果的唯一一致因素。
脑电图是检测脓毒症引起的周期性放电（PDs）和非惊厥性发作（NCSz）的唯一可用工具。
虽然PDs和NCSz的发病率可能比以前报道的要低，但它们仍然可能导致SAE的不利结果。

以神经炎症为目标改善治疗效果

SAE的病理生理学很复杂（图2）。

脓毒性脑病有什么新进展

图2.-脓毒症相关脑病（SAE）的病理生理学。

对感染的免疫反应产生高炎症反应，产生促炎症细胞因子。细胞因子刺激内皮细胞上调粘附分子，促进免疫细胞在脑实质中的浸润并激活金属蛋白酶，破坏内皮细胞的紧密连接，导致血脑屏障（BBB）功能紊乱。内皮细胞的激活和BBB的改变促进了微血管血栓的形成和脑血流调节机制的损害。脑血流调节机制，导致脑灌注的改变。星形胶质细胞端脚和周细胞从血管壁上脱落改变了神经血管单元，导致对神经元活动的代谢支持不足。在大脑中，炎症介质促进胶质细胞激活，导致反应性星形细胞和活化的小胶质细胞在脑组织中传播炎症（即神经炎症）。增强的神经炎症导致产生的活性氧物种直接损害线粒体和细胞膜，并导致神经递质的失衡。神经递质的失衡，即谷氨酸的过度表达，导致神经毒性，最终导致细胞死亡。所有这些机制都导致了脓毒症的急性脑功能障碍。恶性的自我持续的炎症级联可能在长期内导致脑萎缩。

SAE：脓毒症相关脑病；ROS：活性氧；NVU：神经血管单元。

已有人提出了几种机制。1）脓毒症引起的微循环受损，皮质灌注血管比例减少，微血管血栓形成，导致自动调节功能受损和缺血；2）神经递质和脑代谢失衡，导致兴奋性中毒；3）神经内分泌网络功能失调；4）血脑屏障（BBB）通透性增加导致的神经炎症，造成氧化应激和神经元及胶质细胞的损伤。神经炎症是参与SAE发展的关键因素，它与认知障碍有关。神经炎症发展的第一步是血脑屏障（BBB）的完整性受到损害，使全身性炎症涉及大脑。败血症诱发星形胶质细胞末梢和周细胞从血管壁上脱落，导致BBB通透性增加，最终改变了大脑的细胞外环境，破坏了神经血管单元，导致大脑功能障碍。在最近的实验研究中，BBB通透性的变化似乎发生在脓毒症诱导后的24小时内，并且在人类大脑中也发现了紧密连接（TJ）的明显下调，这种多蛋白连接复合体有助于脑内皮的选择性通透性。血浆/血清生物标志物和脑成像可能有助于检测脓毒症期间在大脑中发生的病理生理学变化。我们将集中讨论在SAE中专门评估这些工具的研究。脑内皮细胞TJ蛋白的血液浓度已被评估用于检测SAE中的BBB损伤。血管细胞粘附分子-1在区分SAE和非SAE患者方面有较高的预测价值，并且发现它对SAE的特异性比对其他原因引起的谵妄更强。钙结合蛋白S100β反映胶质细胞损伤和血脑屏障破坏。一项前瞻性队列研究表明，数值超过0.144μg/L对诊断SAE有很好的特异性，并与死亡率有关。入院时血浆中神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平>12.5µg/L，反映了神经元损伤和BBB破坏，与SAE发生和死亡的风险增加有关。神经丝光链（NfL）是神经轴突损伤的特异性生物标志物，其血样水平与BBB损伤相关。最近的一项研究显示，SAE患者的NfL血浆水平随时间增加，但非SAE患者的NfL水平没有增加，Nf水平与SAE严重程度和生存率相关。在BBB功能障碍的情况下，不太常规使用的生物标志物的血液水平上升，包括血清tau蛋白水平，这是一种由神经元表达的可溶性微管相关蛋白，在SAE中明显升高，与严重脓毒症的死亡率相关。同样，SAE组的血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）（一种星形胶质细胞特异性的细胞骨架蛋白）和泛素C端水浆-L1（几乎只存在于神经元的细胞质中）高于无SAE组，高GFAP浓度是不良功能结局的指标。最后，SAE患者血清中的炎症因子水平，如IL-6、IL-8、IL-10和C4 d，明显增加，并与死亡率有关。了解SAE的病理生理学对确定潜在的治疗目标至关重要。最近，一种内皮细胞蛋白，炎症调节因子蛋白激酶C-delta（PKCδ），被认为是介导盲肠结扎和穿刺（CLP）模型中的BBB通透性。抑制PKCδ可以防止人脑内皮细胞损伤，减少中性粒细胞粘附、TJ降解，从而减少BBB功能紊乱。广泛用于治疗失代偿性心力衰竭的重组人脑利钠肽 (rhBNP)显著降低了 CLP 小鼠大脑中 BBB 通透性和神经元凋亡的增加，从而提高了存活率。鞘脂类似物芬戈莫德目前已获准用于治疗多发性硬化症，它可能会调节 BBB 通透性，并且是另一种有希望稳定大脑内皮细胞和预防 SAE 神经炎症损伤的药物。最后，在 CPL 模型中，重组人生长激素激活血管内皮生长因子 2 可减少 BBB 和内质网脓毒症诱导的应激。一旦全身性炎症渗透到大脑中，它就会激活常驻大脑免疫细胞，尤其是小胶质细胞，它会介导神经炎症反应，从而导致脑功能障碍的进展。在早期阶段，激活的小胶质细胞迁移到血管以维持血脑屏障的完整性。相反，持续的炎症会导致小胶质细胞转变为吞噬表型，从而导致 BBB 损伤，并加剧神经炎症。米诺环素（一种具有免疫调节特性的抗生素）对小胶质细胞激活的抑制与实验模型中脓毒症后脑部炎症和认知障碍发展的显著减少有关。然而，消融炎症早期阶段的小胶质细胞激活会增加 BBB 通透性并加剧脑部和全身炎症。缺乏人体数据，但正在进行的试验正在测试米诺环素降低 ICU 患者谵妄发生率的功效。先进的 MRI 序列，如动态对比增强、光谱学或自由基靶向分子序列，可用于研究 BBB 功能障碍和神经炎症，并评估代谢物和自由基种类水平。脑核成像放射性示踪剂的开发代表了一个活跃的研究领域，即检测小胶质细胞引起的神经炎症，脓毒症模型的一些初步结果令人鼓舞。正如小胶质细胞调节研究所示，控制脑部炎症需要一种复杂的方法来评估大脑促炎和抗炎介质的平衡。然而，我们仍然缺乏一种可靠的工具来确定单个患者的特定免疫特征，以便进行个体化治疗。到目前为止，尽管临床前研究很有希望，但尚未证明免疫调节对 SAE 患者有效。在脓毒症动物模型中，同种异体间充质干细胞/基质细胞 (MSC) 已被证明具有抗炎作用，并可减少器官功能障碍和死亡率。最近的一项研究侧重于 MSCs 的大脑效应，表明在脓毒症动物模型中炎症、神经元损伤和认知功能障碍显着减少。由于这种治疗对人类似乎是安全的，因此已在一小群脓毒症患者中对 MSC 进行了测试，但尚未公布结果。所以，关键点是：

神经炎症在 SAE 生理病理学中起着关键作用。
必须开发可靠的工具，例如血浆生物标志物和脑成像，以检测神经炎症。
确定每个患者的促炎和抗炎脑组织介质之间的平衡将允许个体化免疫调节治疗。

脑灌注和氧合监测

脑组织有很高的代谢需求，但它缺乏有效的底物储存系统。因此，必须有足够的脑灌注来支持神经元活动。脓毒症因微循环衰竭而变得复杂，微循环衰竭转化为血管对刺激的反应不足，例如血压或神经元活动的变化，使大脑更容易出现低灌注。脑自动调节 (CA) 被定义为大脑抑制血压 (BP) 变化以维持稳定脑血流 (CBF) 的能力。尽管 CBF 的直接量化在技术上具有挑战性，但经颅多普勒 (TCD) 提供了 CBF 速度的可靠估计，并且已成功用于评估 CA。最近的一项人体研究报告说，TCD 测量的 CA 在脓毒症中受损，特别是在出现 SAE 的患者中。由于 CA 限制因人而异，因此 BP 的个体化管理以接近自动调节指数定义的最佳值是合适的。因此，我们仍然缺乏前瞻性随机试验来回答以最佳血压为目标是否对脓毒症患者的预后有积极影响的问题，如创伤性脑损伤所示。最近的研究证实了脓毒症中神经血管耦联 (NVC) 的损伤，表明这可能会导致大脑活动的损伤。实验室数据提供的证据表明，可以通过分析CBF速度的自发波动和脑电图测量的神经元活动的一致性来取代刺激诱导的NVC评估，后者实际上限制了ICU的评估。因此，有必要对人类进行进一步研究，以评估非刺激诱导的NVC评估的可行性和有效性。NIRS的原理与脉搏血氧仪相同，可以连续无创监测脑组织的氧饱和度。NIRS已被用于人类研究中评估CA，其性能似乎与TCD相当。然而，最新的荟萃分析表明，脑部NIRS监测的临床效益和危害是不确定的。尽管如此，NIRS是一种低成本、无创的监测方式，这一事实提高了该技术的吸引力，并解释了其广泛的常规使用。

所以，关键点是：

脓毒症引起的脑自动调节 (CA) 和神经血管耦联 (NVC) 损伤可能在 SAE 中发挥作用。
CA 评估是优化脑灌注压的有前途的工具。然而，CA 评估的有益效果仍有待在脓毒症患者中得到证实。

长期预后

对至少 30% 患有脓毒症的重症患者的研究发现，谵妄持续时间与较差的长期整体认知（长达 12 个月）有关。对脓毒症患者的研究证实，尽管 ICU 出院后早期损伤有所改善，但患者即使在脓毒症事件发生一年后，其表现仍可能始终比对照组差。此外，对 800 多名脓毒症患者进行的一项前瞻性研究表明，与对照组相比，认知能力下降速度加快了 7 倍，并且在脓毒症事件发生后，认知障碍的几率每年增加 8%。脓毒症相关的长期功能障碍也被患者主观感知，他们报告与之前的状态相比，ICU 出院后健康和生活质量相关恶化。许多因素与脓毒症的长期认知变化有关，即脑容量。最近，发现炎症介质（TNF、IL-6、IL-4 和 IL-10）的血清浓度与神经认知测试中较差的分数呈负相关。MRI 研究为危重脑病患者的认知能力下降提供了解剖学支持。患者。在一项针对 ICU 中 30% 至 60% 患有脓毒症的谵妄患者的研究中，脑容量和白质破坏与出院后 3 个月的谵妄持续时间以及 12 个月时的认知障碍相关。因此，脓毒症对长期认知的影响可能会持续一年以上，并且在脓毒症事件后认知能力下降会加速 7 倍。

结论

脑功能障碍是脓毒症的严重并发症。必须通过临床检查对患者进行常规意识障碍筛查，在镇静或昏迷的情况下，通过连续脑电图筛查患者，这也是因为它是检测 NCSz 和 PD 的唯一工具。尽管用CA指导的治疗方法优化脑灌注与非药物治疗方法似乎很有希望，但临床医生仍然缺乏对SAE的有效治疗。免疫调节可能是脓毒症治疗的未来。然而，对可靠的血液生物标志物和神经炎症成像技术的研究仍处于起步阶段，而这对于确定患者的具体免疫状况和个性化治疗是必要的。