JAMA 2020 10 27;324(16
研究背景
虽然目前的指南推荐使用枸橼酸局部抗凝作为重症患者连续肾脏替代治疗的一线抗凝方案，但指南推荐的证据基于有限的临床试验和荟萃分析。
研究目的
对连续肾脏替代治疗的急性肾损伤重症患者，应用枸橼酸局部抗凝与肝素全身抗凝进行对比，研究二种抗凝方式对滤器寿命和患者病死率的影响。
研究方法
研究期限：2016年3月至2018年12月(最终随访日期为2020年1月21日)，在德国26个中心进行的一项平行分组多中心临床研究。
纳入标准：(1)KDIGO3期AKI患者或符合CRRT的绝对指征(血清尿素> 150mg/dl，血钾>6 mmol/L, 血镁 >4 mmol/L, 血pH <7.15, 12小时尿量< 200ml或无尿，或出现利尿剂无效的急性肾损伤且有液体超负荷)；(2)至少1项附加条件(严重感染或感染性休克、使用升压药、难治性液体超负荷)；(3)年龄18-90岁；(4)接受至少3天的重症监护治疗；(5)签署书面知情同意书。
排除标准：(1)出血风险高；有出血倾向性疾病，且需要抗凝治疗；(2)以前对其中一种抗凝剂有过敏反应；(3)已知有肝素诱导的血小板减少症；(4)在急性肝功能衰竭、休克或两者兼有的情况下有持续和严重的乳酸酸中毒(连续两次测量的pH值< 7.2 > 2小时，并且乳酸水平> 72.1 mg/dL [8 mmol/L])。(5)其他排除标准：透析依赖性慢性肾病；由双侧肾动脉的永久性闭塞或手术损伤引起的急性肾损伤；肾小球肾炎、间质性肾炎、血管炎或尿路梗阻引起的急性肾损伤；最近12个月内肾移植；溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜；在过去3个月内参与另一项临床干预试验；孕期和哺乳期。
治疗方案：随机分为枸橼酸局部抗凝组(滤器后目标离子钙0.25-0.35 mmol/L)和肝素全身抗凝组(目标APTT为45~60秒)。根据KDIGO指南，CRRT处方剂量为30mL/kg/h，以达到20~25mL/kg/h的实际剂量。血流量保持在100mL/min以上。滤器每72小时更换一次。
预后指标：主要共同终点为滤器寿命和患者90天全因死亡率。次要终点包括ICU住院和医院住院时长，肾脏替代治疗时长和并发症，停机时间，出血并发症，输血患者数量，ICU住院感染率，1至14天、21天、28天SOFA评分，肾功能恢复情况，28天、60天、90天、365天需要肾脏替代治疗情况，28天、60天、365天全因死亡率，以及肾脏主要不良事件。
研究结果
研究共筛查了5069名患者，其中638名患者纳入并随机接受枸橼酸局部抗凝(n=319)或肝素全身抗凝(n=319）, 最终300例接受枸橼酸局部抗凝治疗，296例接受全身肝素抗凝治疗。枸橼酸局部抗凝组的滤器寿命显著延长（枸橼酸局部抗凝组,未调整平均值46.5h[IQR,18.8-70.3h]）vs.肝素全身抗凝组26h[IQR,12.0-50.6h]，未调整绝对差值11.6h[95%CI,8.5-14.7h]，调整绝对差值11.2h[95%CI,8.2-14.3h]；P<0.001)。主要终点患者90天全因死亡率两组无显著差异，枸橼酸局部抗凝组中有150(150/300)名患者在90天内死亡，肝素全身组中有156名(156/296)(Kaplan-Meier估计全因死亡率分别为51.2％vs.53.6％;未调整差值-2.4%[95%CI,-10.5%-5.8%],未调整风险比HR 0.91[95%CI，0.72-1.13]；未调整P=0.38;调整差值-6.1%[95%CI,-12.6%-0.4%];主要调整风险比0.79[95%CI，0.63-1.004];主要调整P=0.054)。枸橼酸局部抗凝组患者的总治疗停机时间显著减少。枸橼酸局部抗凝组出血并发症显著降低。但两组之间的输血患者数量没有显著差异。枸橼酸局部抗凝组透析开始后新发感染率显著升高。枸橼酸局部抗凝组患者严重碱中毒的发生率更高(2.4% vs.0.3%)。枸橼酸局部抗凝组胃肠道并发症低于肝素全身抗凝组(0.7% vs.3.4%)。在其他次要结果方面，肾脏替代治疗持续时间，ICU住院和医院住院时间，第28、60和365天患者死亡率，两组之间没有统计学差异。
研究结论
在接受连续肾脏替代治疗的急性肾损伤危重患者中，与肝素全身抗凝相比，枸橼酸局部抗凝可显著延长滤器寿命。由于该试验提前终止，因此未能就抗凝策略对死亡率的影响得出有力的结论。
讨论
KDIGO指南建议对急性肾损伤患者使用枸橼酸局部抗凝。然而，该建议证据基于小规模随机临床试验，因此推荐强度弱。这项多中心研究证实了这些先前研究的结果，证明了使用枸橼酸局部抗凝滤器寿命更长，并与总的停机时间减少相关。
滤器寿命延长的短期好处是通过减少不良事件和并发症的发生(除了减少工作量和成本)而改善预后。在连续性肾脏替代治疗中，大多数用于比较枸橼酸局部和肝素全身抗凝的研究纳入的患者人数较少，且研究主要集中在滤器寿命上。只有3个试验报告以死亡率作为结局指标。本次研究的结果与近期两项比较全身肝素和枸橼酸局部抗凝的两项试验的结果一致，两组的死亡率相似。然而，本次结果与另一项比较枸橼酸钠抗凝和那曲肝素抗凝的试验结果相反，在该试验中，枸橼酸抗凝组的死亡率显著降低(90天死亡率为62%，枸橼酸为45%;P = 0.03)。然而，这是一个单中心研究，与许多单中心研究一样，其治疗效果有可能被放大。
枸橼酸局部抗凝用于连续性肾脏替代治疗的优势是它可以减少不良事件的发生，因为它避免了全身抗凝的影响。结果表明，枸橼酸局部抗凝组患者的出血率和胃肠道并发症(主要由出血引起)发生率较低。这些结果在手术患者的亚组分析中也得到了证实，并与最近的研究报道一致。然而，两组之间在输血方面没有发现显著差异。即使在亚组分析中，红细胞输注也无差异。对这一结果可能的解释是如果出现出血并发症，直接停止肝素抗凝。
在肝素诱导的血小板减少方面，两组结果无显著差异。预防性抗凝对于几乎所有危重患者都是必要的，以防止血栓栓塞并发症的发生，并且这一治疗被指南推荐。即使接受枸橼酸抗凝的患者也暴露于肝素的治疗之中；因此，肝素引起的血小板减少的风险并未降低。
代谢紊乱是使用枸橼酸局部抗凝的一个缺点，枸橼酸溶液与较高的代谢性碱中毒发生率相关。此外，低磷血症是一种显著的代谢紊乱，枸橼酸局部抗凝组的发生率较高，磷向细胞内转移可见于呼吸性或代谢性碱中毒。然而，其根本原因目前仍不清楚。
本研究表明枸橼酸局部抗凝对患者感染率有显著影响。由于两组的导管留置细节以及插入的导管数量相似，因此导管感染可能不是潜在的原因。
虽然枸橼酸已被证明具有抗菌特性，在研究中发现医院感染率的增加可能与以下因素有关，如滤器寿命的延长，随着时间的推移，通过循环管路采样监测增加感染风险的发生。此外，低磷血症可能会影响感染率，因为低磷血症已被证明与白细胞趋化和吞噬功能的减退相关，并与较高水平的炎症细胞因子相关。
本研究的局限性主要有以下几个方面:
第一，由于肾脏替代疗法的复杂性，研究人员或治疗者不可能盲法。
第二，试验提前停止，因为中期分析的结果显示，研究达到了按试验方案的预期的终点。研究结果分析显示，枸橼酸局部抗凝组的滤器寿命更长，而两组在死亡率方面没有显着差异。然而，由于试验提前终止，因此研究不能监测到两组在死亡率上的最小差异，因此在患者死亡率上也无法提供更为有力的结论。
第三，有相当数量的随访数据缺失，这可能会导致偏倚。然而，这项试验的结果与其他试验研究的结果具有可比性，包括严重的急性肾损伤患者都需要肾脏替代治疗，这些数据缺失的问题与已知对严重AKI患者进行长期随访时出现的数据缺失的问题是一致的。
本文荟萃自南通大学附属医院重症医学科，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字重症立场。
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