一文读懂:血栓性血小板减少性紫癜的发病机制及诊断流程

 

导读

血栓性血小板减少性紫癜(TTP)是一种罕见的、严重的血栓性微血管病,以中重度血小板减少、微血管病性溶血性贫血(MAHA)、局部缺血和广泛的器官损伤(尤其是大脑和心脏)为特征1,主要由血管性血友病因子(VWF)裂解酶(也称为ADAMTS13)的严重缺乏引起。

根据ADAMTS13缺乏的机制不同,TTP可分为免疫性TTP(iTTP)和遗传性TTP(cTTP)。其中,iTTP占大多数,曾称为获得性TTP(aTTP)2。iTTP是较为常见的临床类型,约占TTP总例数的95%;cTTP较为少见,仅占总例数的5%,但在儿童和孕妇患者中,cTTP却占到25%~50%1

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疾病机制:TTP发病的原因和机理

VWF是一种血浆糖蛋白,由内皮细胞合成并分泌至血浆,在血小板被募集到血管损伤部位中起关键作用。在VWF分子内,A1结构域通过与血小板膜糖蛋白Ibα(GPIbα)相互结合参与血小板粘附,A2结构域中含有ADAMTS13裂解位点。在循环中,VWF以球状形式存在,屏蔽A1和A2结构域,防止其与血小板发生不必要的结合。血管内皮损伤后,局部剪切力诱导VWF构象变化,暴露出A1和A2结构域,从球状变为细长状活化形式。

 

在正常生理状态下,ADAMTS13能够与VWF结合,裂解A2结构域特定肽键,从而将超大VWF多聚体裂解为分子量较小的VWF多聚体,可阻止超大多聚体(>20,000 kDa)积聚。

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图1 正常生理状态下血流情况

 

而在TTP患者中,由于缺乏功能性ADAMTS13(先天性缺陷或特异性自身抗体抑制),血浆中的超大VWF不能被正常剪切,在血液中过多募集血小板,并在微小动脉内形成聚集物,从而导致微血管血栓的形成及相关脏器损害3,4

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图2 TTP的病理生理学

 

cTTP的发病原因是ADAMTS13基因突变导致血浆ADAMTS13活性缺乏,常在感染、炎症或妊娠等促发因素下发病,cTTP呈常染色体隐性遗传,基因突变表现为纯合子型或双重杂合子型。iTTP的发病原因是患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体,抑制ADAMTS13活性(中和抗体)或与ADAMTS13结合形成抗原抗体复合物而加速ADAMTS13在体内清除。iTTP多无明确原因(即原发性),也可能继发于感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植等。

疾病负担:TTP现状和临床表现

国外资料显示,TTP年发病率为2~6/百万,女性与男性之比约为2∶1,高峰发病年龄为30~50岁,但部分cTTP患者在新生儿期即可发病。多数TTP患者发病急骤、病情危重,少数患者发病隐匿、临床表现不典型。炎症、感染、妊娠等是诱发TTP常见的原因,女性cTTP患者常在妊娠早期出现疾病发作。作为威胁生命的急重症,提高对该疾病的意识、早期诊断和足够强度的治疗是挽救患者生命的关键1

 

TTP典型临床表现如图3所示:①出血:以皮肤、黏膜为主,严重者可有内脏或颅内出血;②MAHA:多为轻、中度贫血,可伴黄疸;③神经精神症状:表现为意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍、谵妄、偏瘫以及局灶性感觉或运动障碍等,缺乏典型表现,以发作性、多变性为特点;④肾脏损害:可出现蛋白尿、血尿、管型尿,血尿素氮及肌酐轻度升高;⑤发热(>37.5℃);⑥胸痛、腹痛、乏力、关节痛、肌肉痛等其他器官损伤的临床表现。

 

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图3 TTP典型临床表现

疾病诊断:TTP如何诊断?

临床上完全符合TTP典型“五联征”(微血管病性溶血性贫血[MAHA]、血小板减少、神经精神症状、肾损害与发热)的患者相对少见,以MAHA、血小板减少和神经精神症状为主的“三联征”为多见。由于部分TTP患者神经精神症状不显著,建议如发现MAHA和血小板减少时,就要高度警惕TTP可能,及时进行相关实验室检查和全面临床评估1

 

实验室检查
  • 血常规及血涂片检查

不同程度贫血,外周血涂片可见破碎红细胞(>1%),网织红细胞比例大多增高;血小板计数显著降低(多低于20×109/L),且动态下降较显著。

 

  • 血生化检查

主要有血胆红素升高,以间接胆红素升高为主;血清乳酸脱氢酶(LDH)明显升高;血尿素氮及肌酐不同程度升高,肌钙蛋白T水平升高见于心肌受损者。

 

  • 血浆ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗体测定

TTP患者血浆ADAMTS13活性显著降低(<10%);iTTP患者ADAMTS13活性显著降低且检出ADAMTS13抑制物或IgG抗体;cTTP患者不存在ADAMTS13抑制物或IgG抗体,基因测序有助于鉴别诊断。

 

  • 凝血检查

活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)及纤维蛋白原检测多正常,偶有纤维蛋白降解产物轻度升高。

 

  • 溶血相关检查

红细胞直接抗人球蛋白试验阴性,但在部分继发于免疫性疾病的患者中可为阳性;血浆游离血红蛋白增加、血清结合珠蛋白下降。

 

  • ADAMTS13基因检测

对怀疑为cTTP的患者可进行ADAMTS13基因突变检测,有助于确立诊断及遗传咨询。

 

  • 其他

乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)病毒血清学检查,甲状腺功能,抗核抗体谱,狼疮抗凝物,抗磷脂抗体、颅脑CT、磁共振成像(MRI)检查及脑电图。

 

临床诊断
  • 具备TTP临床表现

常有MAHA和血小板减少,并非所有患者均具备所谓的“三联征”或“五联征”,临床上需仔细分析病情、寻找病因。

 

  • 典型的血细胞变化和血生化改变

贫血、血小板计数显著降低,尤其是外周血涂片中红细胞碎片>1%;血清游离血红蛋白增高,血清乳酸脱氢酶明显升高。

 

  • 血浆ADAMTS13活性显著降低(<10%)

iTTP者常检出ADAMTS13抑制物或IgG抗体。

 

  • 在鉴别诊断中排除其他疾病和状况

排除溶血尿毒综合征(HUS)、弥散性血管内凝血(DIC)、HELLP综合征、Evans综合征、子痫、灾难性抗磷脂抗体综合征等疾病。

 

临床表现典型的患者诊断不难,但多数患者临床表现存在明显个体差异,部分患者临床表现不具特征性,需结合多方面资料综合判断,在鉴别诊断中排除其他疾病和状况。

 

诊断流程及处理原则

对初发患者应全面收集临床资料,对疑似患者需进行TTP发病危险度评估,多部指南推荐使用PLASMIC评分系统(表1):积分0~4分为低危,TTP预测效率<5%;积分5分为中危,预测效率5%~25%;积分6~7分为高危,预测效率60%~80%。临床验证发现评分为高危者诊断TTP的敏感性为81.7%、特异性71.4%1

 

表1 用于评估血栓性血小板减少性紫癜(TTP)发病危险度的PLASMIC评分表1

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对临床评估中度或高度疑似TTP的患者应及时留取血样本送检ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗体测定,不必等待检测结果回报即开始血浆置换和糖皮质激素治疗。如后续检测报告血浆ADAMTS13活性<10%正常混合血浆活性,即可诊断TTP;血浆ADAMTS13活性>20%者可基本排除TTP;血浆ADAMTS13活性10%~20%并不能完全排除TTP,需根据临床判断及密切随访。

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图4 TTP诊断流程图1

 

小结

综上所述,TTP的诊断有赖于临床资料和实验室检查的综合分析,ADAMTS13的活性、抑制物及IgG抗体的测定具有重要的早期诊断和鉴别诊断价值。

TTP的诊治探索从未终止,随着对TTP发病过程和机制的深入了解以及新药的上市,相信未来对于TTP会有更多有效的诊疗手段,能使更多TTP患者获益。

参考文献:

1. 中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国指南(2022年版) [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(1) : 7-12.2. 

2. 王夕妍, 杨仁池. 血栓性血小板减少性紫癜治疗新进展 [J] . 中华血液学杂志,2019,40 (12): 1055-1059. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2019.12.0203. 

3. Joly, B. S., Coppo, P., & Veyradier, A. (2017). Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood, 129(21), 2836–2846. doi:10.1182/blood-2016-10-7098574. 

4. Joly, B. S., Coppo, P., & Veyradier, A. (2019). An update on pathogenesis and diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura. Expert Review of Hematology, 1–13. doi:10.1080/17474086.2019.1611423.

本文荟萃自,只做学术交流学习使用,不做为临床指导,本文观点不代表数字重症立场。

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