血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种罕见的、严重的血栓性微血管病，以中重度血小板减少、微血管病性溶血性贫血（MAHA）、局部缺血和广泛的器官损伤（尤其是大脑和心脏）为特征1，主要由血管性血友病因子（VWF）裂解酶（也称为ADAMTS13）的严重缺乏引起。
根据ADAMTS13缺乏的机制不同，TTP可分为免疫性TTP（iTTP）和遗传性TTP（cTTP）。其中，iTTP占大多数，曾称为获得性TTP（aTTP）2。iTTP是较为常见的临床类型，约占TTP总例数的95％；cTTP较为少见，仅占总例数的5％，但在儿童和孕妇患者中，cTTP却占到25％～50％1。
VWF是一种血浆糖蛋白，由内皮细胞合成并分泌至血浆，在血小板被募集到血管损伤部位中起关键作用。在VWF分子内，A1结构域通过与血小板膜糖蛋白Ibα（GPIbα）相互结合参与血小板粘附，A2结构域中含有ADAMTS13裂解位点。在循环中，VWF以球状形式存在，屏蔽A1和A2结构域，防止其与血小板发生不必要的结合。血管内皮损伤后，局部剪切力诱导VWF构象变化，暴露出A1和A2结构域，从球状变为细长状活化形式。
在正常生理状态下，ADAMTS13能够与VWF结合，裂解A2结构域特定肽键，从而将超大VWF多聚体裂解为分子量较小的VWF多聚体，可阻止超大多聚体（>20,000 kDa）积聚。
图1 正常生理状态下血流情况
而在TTP患者中，由于缺乏功能性ADAMTS13（先天性缺陷或特异性自身抗体抑制），血浆中的超大VWF不能被正常剪切，在血液中过多募集血小板，并在微小动脉内形成聚集物，从而导致微血管血栓的形成及相关脏器损害3,4。
图2 TTP的病理生理学
cTTP的发病原因是ADAMTS13基因突变导致血浆ADAMTS13活性缺乏，常在感染、炎症或妊娠等促发因素下发病，cTTP呈常染色体隐性遗传，基因突变表现为纯合子型或双重杂合子型。iTTP的发病原因是患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体，抑制ADAMTS13活性（中和抗体）或与ADAMTS13结合形成抗原抗体复合物而加速ADAMTS13在体内清除。iTTP多无明确原因（即原发性），也可能继发于感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植等。
国外资料显示，TTP年发病率为2～6/百万，女性与男性之比约为2∶1，高峰发病年龄为30～50岁，但部分cTTP患者在新生儿期即可发病。多数TTP患者发病急骤、病情危重，少数患者发病隐匿、临床表现不典型。炎症、感染、妊娠等是诱发TTP常见的原因，女性cTTP患者常在妊娠早期出现疾病发作。作为威胁生命的急重症，提高对该疾病的意识、早期诊断和足够强度的治疗是挽救患者生命的关键1。
TTP典型临床表现如图3所示：①出血：以皮肤、黏膜为主，严重者可有内脏或颅内出血；②MAHA：多为轻、中度贫血，可伴黄疸；③神经精神症状：表现为意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍、谵妄、偏瘫以及局灶性感觉或运动障碍等，缺乏典型表现，以发作性、多变性为特点；④肾脏损害：可出现蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酐轻度升高；⑤发热（＞37.5℃）；⑥胸痛、腹痛、乏力、关节痛、肌肉痛等其他器官损伤的临床表现。
图3 TTP典型临床表现
临床上完全符合TTP典型“五联征”（微血管病性溶血性贫血[MAHA]、血小板减少、神经精神症状、肾损害与发热）的患者相对少见，以MAHA、血小板减少和神经精神症状为主的“三联征”为多见。由于部分TTP患者神经精神症状不显著，建议如发现MAHA和血小板减少时，就要高度警惕TTP可能，及时进行相关实验室检查和全面临床评估1。
血常规及血涂片检查
不同程度贫血，外周血涂片可见破碎红细胞（＞1％），网织红细胞比例大多增高；血小板计数显著降低（多低于20×109/L），且动态下降较显著。
血生化检查
主要有血胆红素升高，以间接胆红素升高为主；血清乳酸脱氢酶（LDH）明显升高；血尿素氮及肌酐不同程度升高，肌钙蛋白T水平升高见于心肌受损者。
血浆ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗体测定
TTP患者血浆ADAMTS13活性显著降低（＜10％）；iTTP患者ADAMTS13活性显著降低且检出ADAMTS13抑制物或IgG抗体；cTTP患者不存在ADAMTS13抑制物或IgG抗体，基因测序有助于鉴别诊断。
凝血检查
活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）及纤维蛋白原检测多正常，偶有纤维蛋白降解产物轻度升高。
溶血相关检查
红细胞直接抗人球蛋白试验阴性，但在部分继发于免疫性疾病的患者中可为阳性；血浆游离血红蛋白增加、血清结合珠蛋白下降。
ADAMTS13基因检测
对怀疑为cTTP的患者可进行ADAMTS13基因突变检测，有助于确立诊断及遗传咨询。
其他
乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）病毒血清学检查，甲状腺功能，抗核抗体谱，狼疮抗凝物，抗磷脂抗体、颅脑CT、磁共振成像（MRI）检查及脑电图。
具备TTP临床表现
常有MAHA和血小板减少，并非所有患者均具备所谓的“三联征”或“五联征”，临床上需仔细分析病情、寻找病因。
典型的血细胞变化和血生化改变
贫血、血小板计数显著降低，尤其是外周血涂片中红细胞碎片＞1％；血清游离血红蛋白增高，血清乳酸脱氢酶明显升高。
血浆ADAMTS13活性显著降低（＜10％）
iTTP者常检出ADAMTS13抑制物或IgG抗体。
在鉴别诊断中排除其他疾病和状况
排除溶血尿毒综合征（HUS）、弥散性血管内凝血（DIC）、HELLP综合征、Evans综合征、子痫、灾难性抗磷脂抗体综合征等疾病。
临床表现典型的患者诊断不难，但多数患者临床表现存在明显个体差异，部分患者临床表现不具特征性，需结合多方面资料综合判断，在鉴别诊断中排除其他疾病和状况。
对初发患者应全面收集临床资料，对疑似患者需进行TTP发病危险度评估，多部指南推荐使用PLASMIC评分系统（表1）：积分0～4分为低危，TTP预测效率＜5％；积分5分为中危，预测效率5％～25％；积分6～7分为高危，预测效率60％～80％。临床验证发现评分为高危者诊断TTP的敏感性为81.7％、特异性71.4％1。
表1 用于评估血栓性血小板减少性紫癜（TTP）发病危险度的PLASMIC评分表1
对临床评估中度或高度疑似TTP的患者应及时留取血样本送检ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗体测定，不必等待检测结果回报即开始血浆置换和糖皮质激素治疗。如后续检测报告血浆ADAMTS13活性＜10％正常混合血浆活性，即可诊断TTP；血浆ADAMTS13活性＞20％者可基本排除TTP；血浆ADAMTS13活性10％～20％并不能完全排除TTP，需根据临床判断及密切随访。
图4 TTP诊断流程图1
综上所述，TTP的诊断有赖于临床资料和实验室检查的综合分析，ADAMTS13的活性、抑制物及IgG抗体的测定具有重要的早期诊断和鉴别诊断价值。
TTP的诊治探索从未终止，随着对TTP发病过程和机制的深入了解以及新药的上市，相信未来对于TTP会有更多有效的诊疗手段，能使更多TTP患者获益。
参考文献：
1. 中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国指南（2022年版） [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(1) : 7-12.2.
2. 王夕妍, 杨仁池. 血栓性血小板减少性紫癜治疗新进展 [J] . 中华血液学杂志,2019,40 (12): 1055-1059. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2019.12.0203.
3. Joly, B. S., Coppo, P., & Veyradier, A. (2017). Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood, 129(21), 2836–2846. doi:10.1182/blood-2016-10-7098574.
4. Joly, B. S., Coppo, P., & Veyradier, A. (2019). An update on pathogenesis and diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura. Expert Review of Hematology, 1–13. doi:10.1080/17474086.2019.1611423.
本文荟萃自，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字重症立场。
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