2023 IDSA指南CRAB部分翻译——耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(CRAB)感染的治疗

指南指出：由于常见的经验性抗菌药物治疗方案通常对 CRAB 无效，所以对其进行有效治疗的时机几乎会被普遍延迟。根据我们中心的经验，当常规治疗后感染加重时，在细菌培养结果出来前，根据细菌PCR检测结果（14项病原学，与培养结果符合度非常高），如检出鲍曼，可以及时介入CRAB的治疗（根据指南及自己单位CRAB耐药情况选择药物）。

由于多种原因，CRAB 感染的治疗很困难。首先，CRAB 最常从呼吸道标本或伤口中检出。因此，并不总是能区分分离株是否是因潜在宿主状态而致病的患者（例如，需要机械通气的患者、大面积烧伤的患者）体内的定植微生物，或者 CRAB 是否代表能够产生感染的真正病原体。这种不确定性导致死亡率过高，同样也导致抗菌药物治疗需求的不确定性。出于同样的原因，确定不良的临床结果是否归因于抗菌药物治疗不佳或潜在的宿主因素也具有挑战性。

其次，一旦鲍曼不动杆菌表现出碳青霉烯类耐药性，它通常已经获得了对大多数其他抗菌药物的耐药性（这些抗菌药物预计对野生型鲍曼不动杆菌具有活性），因此留给临床治疗选择较少。鲍曼不动杆菌通过产生OXA 碳青霉烯酶（例如 OXA-24/40、OXA-23）介导对 β-内酰胺类的耐药。CRAB分离株还可能产生金属-β-内酰胺酶和其他丝氨酸碳青霉烯酶（例如鲍曼不动杆菌衍生的头孢菌素酶[ADCs]），进一步限制了常见β-内酰胺类药物的效用。舒巴坦耐药性尚未完全清楚，但似乎主要是通过针对 PBPs 的突变驱动（例如，PBP1a/1b和PBP3)；此外β-内酰胺酶的产生也可能导致其耐药。氨基糖苷类修饰酶或 16S rRNA 甲基转移酶通常阻碍了氨基糖苷类作为 CRAB 的治疗选择。染色体编码喹诺酮耐药决定区的突变通常介导对喹诺酮类的耐药。

最后，对于 CRAB 感染，尚未有明确的“标准治疗”抗菌药物治疗方案来评估各种治疗方案的有效性。常用药物之间可靠的对比有效性研究是有限的。支持具有抗CRAB活性的特定药物的优先级或用于CRAB感染的常用联合方案的附加益处的数据仍然不完整。本指导文件重点关注中重度 CRAB 感染的治疗。

问题5.1：CRAB感染的一般治疗方法是什么？

建议的方案：建议使用大剂量氨苄西林–舒巴坦（其中舒巴坦的日总剂量为 6-9 g）联合至少一种其他药物来治疗 CRAB 感染。

根据

鉴于支持任何单一抗菌药物有效性的临床数据有限，至少在观察到适当的临床反应之前，建议至少使用两种药物联合治疗 CRAB 感染。专家组建议将高剂量氨苄西林–舒巴坦（其中舒巴坦的日总剂量为 6-9 g）作为联合治疗方案的一个组成部分。尽管8项临床试验中只有1项发现使用抗菌药物联合疗法治疗 CRAB 感染可改善临床结果，但仍建议联合治疗（问题 5.2）。值得注意的是，证明联合治疗有益处的临床试验是唯一一项在联合治疗组中包含高剂量氨苄西林–舒巴坦的临床试验。

如问题5.3中所述，舒巴坦对鲍曼不动杆菌分离株的独特活性已通过体外研究、动物模型和临床结果数据观察到。目前还未有足够的数据来确定标准剂量氨苄西林–舒巴坦和高剂量氨苄西林–舒巴坦对于氨苄西林–舒巴坦敏感菌株引起的 CRAB 感染是否具有同等疗效。考虑到使用较高剂量的舒巴坦使舒巴坦的 PBP 靶点饱和的理论益处，以及 常用AST 试验（抗菌药物药敏试验）方法中氨苄西林–舒巴坦对CRAB 的敏感性具有潜在的不准确性，专家组倾向于使用高剂量的氨苄西林–舒巴坦。当证明对氨苄西林–舒巴坦不敏感时，高剂量氨苄西林–舒巴坦可能仍然是有效的治疗选择。 

可以考虑作为治疗 CRAB 感染联合方案组成部分的其他药物包括多黏菌素 B（问题 5.4 ）、米诺环素（问题 5.5 ）、替加环素（问题 5.5 ）或头孢地尔（问题 5.6 ）。不建议将磷霉素和利福平作为联合治疗的组成部分（问题5.2，问题5.8）。由于两项大型临床试验尚未证明使用大剂量延长输注碳青霉烯类治疗 CRAB 感染有益，因此不建议将美罗培南或亚胺培南–西司他丁作为 CRAB 治疗的组成部分（问题 5.7 ）。因为未在临床试验中观察到有益，并且考虑到药物在感染肺部分布不均及潜在的呼吸系统并发症，如支气管收缩，所以专家组也不建议使用雾化抗菌药物作为 CRAB 肺炎的辅助治疗（问题 5.9）。

问题 5.2：抗菌药物联合疗法对于治疗 CRAB 引起的感染有何作用？

建议的方案：由于支持任何单一抗菌药物的临床数据有限，建议尽可能联用至少两种活性药物治疗 CRAB 感染，直至观察到临床改善。

基本原理

即使单一药物显示出抗菌活性也建议对CRAB 感染采用联合治疗方法。在可能需要延长治疗时间的情况下（例如骨髓炎），可以考虑逐步降级治疗至单一活性药物。虽然体外和动物研究的结果相互矛盾，但多项研究表明各种联合治疗方案可增强对细菌杀灭作用。有许多观察性研究评估了联合疗法与单一疗法在 CRAB 感染治疗中的作用，但结果各不相同。患者群体、感染源、纳入定植分离株、抗菌药物和使用剂量的变化、样本数量较少以及治疗组之间的不平衡等方面的异质性使得对这些研究的解读具有挑战性。

至少8项试验研究了联合疗法对 CRAB 感染的作用，其中仅有一项试验表明联合疗法具有潜在益处。但值得注意的是，由于研究中报告的黏菌素（colistin，译者注：国外临床文献中，特别是2006年以前所提Colistin实际是指多黏菌素E甲磺酸钠即CMS）剂量不一致且不明确，专家组选择不报告个别试验中使用的黏菌素剂量。虽然多黏菌素 B 的 PK 特性比黏菌素更为有利，但包括多黏菌素组在内的 8 项试验均未研究多黏菌素 B 的作用。以下是这8项试验的摘要，其中一些试验受到样本量较小的限制。

第1项纳入 210 名侵袭性 CRAB 感染 的ICU患者的试验比较了单独使用黏菌素与黏菌素联合利福平治疗的患者的结果，发现两个研究组的 30 天死亡率无差异，死亡率均为 43 %。

第2项试验纳入43 名 CRAB 肺炎患者，同样也比较了黏菌素单药治疗和黏菌素与利福平联合治疗效果。黏菌素组的住院死亡率为 73%，黏菌素–利福平组的住院死亡率为 62%，差异无统计学意义。

第3项研究对 9 名耐黏菌素鲍曼不动杆菌患者进行了随机分组（未描述对碳青霉烯的敏感性），发现黏菌素组和黏菌素–利福平组的临床反应无差异（分别为 80% 和 67%）。

第4项试验纳入多种 CRAB 感染的患者，将 94 名患者随机分为单用黏菌素治疗组和黏菌素联合磷霉素治疗组。黏菌素单药治疗组和黏菌素–磷霉素组的 28 天内死亡率分别为 57% 和 47%，临床失败率分别为 45% 和 40%。由于静脉注射磷霉素目前在美国尚未上市，该试验的结果与本指南的相关性有限。

两项大型试验评估了黏菌素单药治疗与黏菌素联合美罗培南治疗的作用。在第一项研究中，312 名患有 CRAB 菌血症、肺炎或尿路感染的患者被随机分配到单用黏菌素组与黏菌素–美罗培南组（2 g iv q8h，持续3h输注）。两组之间的 28 天死亡率（46% vs 52%）或临床失败（83% vs 81%）无差异。第二项试验纳入了 329 名耐药鲍曼不动杆菌血流感染或肺炎患者，随机分配其至单独使用黏菌素组与黏菌素联合美罗培南组（1 g iv q8h，输注30 min）。黏菌素单药治疗组和联合治疗组的 28 天死亡率分别为 46% 和 42%，临床失败率分别为 68% 和 60%。在这两项试验中，黏菌素联合美罗培南并未改善严重 CRAB 感染患者的临床结局。

第7项开放标签试验比较47 名 CRAB 肺炎患者随机接受美罗培南/黏菌素和美罗培南/氨苄西林–舒巴坦（舒巴坦每日总剂量 6 g）治疗 14 天的结果。两组 28 天临床反应相似，分别为 75% 和 70%。

第8项试验纳入 39 名 CRAB 肺炎患者，临床分离株显示对黏菌素和舒巴坦均敏感。患者被随机分配接受黏菌素单药治疗与黏菌素联合高剂量舒巴坦（舒巴坦每日总剂量8 g）。黏菌素单药治疗组和黏菌素–舒巴坦联合治疗组在第5天时分别有 16% 和 70% 的患者出现临床改善（两者有统计学差异）。研究人员对治疗分组不设盲。此外，患者在第5天后被允许转用其他抗菌药物，因此无法准确比较各组之间的 28 天死亡率或临床失败率。

尽管8项临床试验中只有1项证明联合治疗对 CRAB 感染具有统计学显著性获益，但专家组赞成对 CRAB 感染采用联合疗法，原因如下：(1) 缺乏可靠的临床数据支持用任何一种在体外表现出抗 CRAB 活性的单一药物治疗CRAB感染，以及使用两种药物可能会增加至少使用一种活性药物的可能性（问题 5.3至 5.6 ）；(2) CRAB 感染预计会出现高细菌负荷，这是由于常见的经验性抗菌药物治疗方案通常对 CRAB 无效，所以对其进行有效治疗的时机几乎会被普遍延迟；(3)最初对 CRAB 表现出活性的抗菌药物可能会迅速产生耐药性，因此联合治疗增加了使用至少一种活性药物的可能。

除大剂量氨苄西林–舒巴坦之外，可考虑作为联合治疗组成部分的潜在选择包括：四环素衍生物（米诺环素的使用经验最多，其次是替加环素，但依拉环素或奥马环素几乎无临床数据）、多黏菌素 B、或头孢地尔（问题 5.3至 5.6）。专家组建议将氨苄西林–舒巴坦作为联合治疗的一个组成部分，即使已证明对该药物具有耐药性（问题 5.3）。根据两项临床试验的结果，不建议在不添加第三种药物的情况下联合使用美罗培南和黏菌素（或多黏菌素 B）来治疗 CRAB 感染; 这种组合的支持数据通常仅限于体外研究（问题5.7）。专家组认为现有证据不足以支持磷霉素或利福平作为联合治疗的组成部分（问题 5.8）。

问题5.3：氨苄西林–舒巴坦治疗CRAB引起的感染有何作用？

建议的方案：无论是否已证明敏感性，均建议将高剂量氨苄西林–舒巴坦作为 CRAB 联合治疗的组成部分。

依据

舒巴坦是一种竞争性的、不可逆的 β-内酰胺酶抑制剂，高剂量时可使鲍曼不动杆菌分离株的 PBP1a/1b 和 PBP3 饱和。舒巴坦针对鲍曼不动杆菌分离株的独特活性已通过体外研究、动物模型和临床结果数据得到证实。专家组建议将高剂量氨苄西林–舒巴坦（其中舒巴坦的日总剂量为 6-9 g）作为 CRAB 感染联合治疗的一个组成部分（表 1）。

氨苄西林–舒巴坦采用2:1配方；例如，3g氨苄西林–舒巴坦由2g氨苄西林和1g舒巴坦组成。建议每日延长或连续输注总剂量为 18-27 g氨苄西林–舒巴坦（相当于 6-9 g舒巴坦）（例如，每 8 小时静脉注射 9 g [3 g舒巴坦]，持续 4 h）。不到 50% 的 CRAB 分离株对氨苄西林–舒巴坦敏感。当证明对氨苄西林–舒巴坦不敏感时，专家组认为氨苄西林–舒巴坦可能仍是一种有效的治疗选择，因为舒巴坦有可能饱和改变的PBP 靶点。

两项meta分析评估了各种治疗CRAB 感染方案的观察和临床试验数据。2021 年发表的一项meta分析纳入了 18 项研究和 1,835 名患者，发现氨苄西林–舒巴坦（舒巴坦每日总剂量至少为 6 g）与第二种药物联合使用是降低CRAB感染危重病患者死亡率的最有效方案。此外，与基于多黏菌素的方案相比，基于舒巴坦的方案的肾毒性不太明显。2017 年发表的一项早期meta分析纳入23 项观察性研究或临床试验以及 2,118 名 CRAB 感染患者。该分析确定，在评估基于舒巴坦、多黏菌素或四环素的治疗方案时，舒巴坦为基础的治疗方案对降低死亡率影响最大。该研究未对不良事件进行比较。

如问题 5.2中所述，一项包括 39 名 CRAB 肺炎患者（临床分离株对黏菌素和舒巴坦均敏感）的临床试验发现，随机接受黏菌素单药治疗组与黏菌素–高舒巴坦剂量（舒巴坦每日总剂量至少为 8 g）治疗组，在第 5 天时分别有16% 和 70% 的患者出现临床改善。该试验有一些局限性，包括以下方面：样本量小，开放标签设计可能导致结果分配有偏倚，由于患者可能在第5天后转用其他药物，因此无法对长期结果进行恰当的评估。尽管存在这些局限性，该试验仍确定了黏菌素–舒巴坦联合治疗CRAB感染的临床改善。

另外两项临床试验尚未发现使用氨苄西林–舒巴坦的临床结果存在差异。一项开放标签试验比较了 47 名随机分配至美罗培南/黏菌素和美罗培南/氨苄西林–舒巴坦（舒巴坦成分的每日总剂量为 6 g）治疗 14 天的CRAB 肺炎患者的治疗结果，结果发现两组患者的临床反应相似（问题 5.2 ）。另一项试验将 28 名 CRAB 肺炎患者随机分配至黏菌素单药治疗组与氨苄西林–舒巴坦单药治疗（舒巴坦成分的日总剂量至少为 6 g）组。两组的28天死亡率或临床失败率均未达到统计学差异（黏菌素组和氨苄西林–舒巴坦组患者28 天死亡率分别为 33%vs 30%， 临床失败率分别为33% vs 38%）。两组肾毒性分别为 33% vs 15%。综合评估体外、动物和临床数据，专家组认为氨苄西林–舒巴坦是治疗CRAB感染的首选方案。

抗菌药物舒巴坦钠–度洛巴坦钠（sulbactam-durlobactam）已完成 3 期临床研究，但至本指南文献综述数据的收集截止日期（2022 年 12 月 31 日），其尚未获得 FDA 批准。舒巴坦–度洛巴坦的给药剂量为治疗CRAB感染的氨苄西林–舒巴坦剂量提供了另一种视角的解读。临床前和临床研究考察了舒巴坦–度洛巴坦制剂对 CRAB 分离株的作用。该药物包含每日总剂量为 4 g舒巴坦，而非本指导文件中建议用于治疗 CRAB 感染的氨苄西林–舒巴坦中每日总剂量 6-9 g舒巴坦。舒巴坦是 CRAB 产生的 ADCs（C 类酶）和 OXA 酶（D 类酶）的底物。高剂量舒巴坦（例如氨苄西林–舒巴坦）增加了舒巴坦成功达到其PBP 靶标的可能性。度洛巴坦为通常产自CRAB的 A、C 和 D 类酶的有效抑制剂，可以保护舒巴坦使之可能成功达到其 PBP 靶标，因此可以降低舒巴坦的使用剂量。由于氨苄西林–舒巴坦不具有类似度洛巴坦 β-内酰胺酶抑制剂的额外保护作用，专家组建议使用高剂量氨苄西林–舒巴坦作为 CRAB 感染联合治疗的主要成分。

问题 5.4：多黏菌素在治疗 CRAB 引起的感染中起什么作用？

建议的方案：多黏菌素 B 可以考虑与至少一种其他药物联合治疗 CRAB 感染。

依据

多黏菌素，包括黏菌素（colistin）和多黏菌素 B，对 CRAB 分离株具有可靠的体外活性，但大多数已发表的文献都聚焦于在黏菌素（colistin）上。在考虑基于多黏菌素的治疗方案时，专家组建议优先使用多黏菌素 B，因为其 PK 特性比黏菌素（colistin）更为有利。黏菌素在治疗 CRAB 尿路感染（不可否认实属罕见）时更受青睐，因为它会在泌尿系统中转化为其活性形式。目前CLSI暂无适用于AB的多黏菌素敏感折点；当多黏菌素 MIC >2 µg/mL 时，多黏菌素的益处可能会降低。

专家组建议避免采用多黏菌素单一疗法，原因如下：首先，如使用传统给药方法，多黏菌素血药浓度范围变化很大，可能不足以发挥其有效的杀菌活性。其次，治疗全身性感染所需的剂量接近肾毒性阈值，从而缩窄治疗窗（例如可能需要约 2 µg/mL 才能降低1-log ₁₀细菌生长，但此剂量也是其肾毒性阈值）。 第三，静脉应用多黏菌素在肺泡上皮衬液中的活性并不理想，因此其通常不能充分杀灭肺部细菌。最后，有一些关于多黏菌素单药治疗期间出现临床失败和耐药性的报道。

问题5.5：四环素衍生物对于治疗CRAB引起的感染有何作用？

建议的方案：可考虑将高剂量米诺环素或高剂量替加环素与至少一种其他药物联合用于治疗 CRAB 感染。专家组更倾向于米诺环素，因为该药具有长期临床使用经验，并且有 CLSI 敏感折点；然而，替加环素也是一种合理的选择。

依据

几种四环素衍生物具有抗 CRAB 的体外活性，包括米诺环素、替加环素和依拉环素。这些药物能够逃避常见的四环素耐药机制。CRAB 分离株对这些药物产生耐药性的频率尚不清楚，但可能是通过各种 RND 型转运蛋白过度表达引起的药物外排产生。四环素衍生物的普遍问题是它们在给药后实现快速的组织分布，导致尿液中的浓度有限且血清浓度低。

自 20 世纪 60 年代推出以来，米诺环素的使用已积累了大量临床经验。它以口服和静脉注射制剂形式市售。国际监测数据显示大约 60-80% 的 CRAB 分离株对米诺环素具有活性。PD 数据表明，高剂量米诺环素（700 mg 负荷剂量，随后每 12 小时 350 mg）可能比标准剂量米诺环素更有效治疗 CRAB 感染，特别是在与高剂量氨苄西林–舒巴坦和多黏菌素 B 联合使用时。在实践中推荐使用米诺环素之前，需要临床数据证明如此高剂量米诺环素的安全性和有效性。尽管已有描述其使用情况的系列病例，但米诺环素尚未有用于治疗 CRAB 感染的严格试验。从这些观察报告中得出关于米诺环素有效性的结论具有挑战性，因为它们具有重要的局限性（例如，样本量小、选择偏倚、定植与感染之间的区别不充分、感染部位异质）。尽管现有数据有限，但因用于治疗 CRAB 感染尚无明确的临床失败信息，专家组认为米诺环素是 CRAB 感染的治疗合理选择（剂量为 200 mg，每日两次，静脉注射或口服）（表 1 ）。

替加环素是一种四环素衍生物，仅以静脉注射制剂形式提供。CLSI 和 FDA 均未设定替加环素对 CRAB 分离株药敏折点。而且因为四环素衍生物的敏感性百分比存在差异，米诺环素 MIC 不能用于预测替加环素 MIC。几项观察性研究和 一篇纳入15 项试验的meta分析表明，与用于治疗肺炎的各种替代方案相比，替加环素单药治疗与更高的死亡率相关，这种情况不仅局限于 CRAB肺炎。随后的研究表明，当使用高剂量替加环素时（负荷剂量 200 mg IV，随后100 mg IV q12h），替加环素和对照药物组之间的死亡率差异不再明显。如果使用替加环素治疗 CRAB 感染，专家组建议使用高剂量替加环素（表 2）。专家组建议将米诺环素或替加环素与至少一种其他药物联合用于治疗 CRAB 感染。这两种药物均会使 20-40% 的患者出现恶心，并且在剂量较高时这种情况可能更为常见。

尽管依拉环素适用于 CRAB 的 MICs 通常比替加环素 MICs 低 2–8 倍，但由于替加环素和依拉环素的 PK特征不同，这些药物之间MIC分布差异的临床相关性尚不清楚。与替加环素一样，CLSI未设定依拉环素药敏折点。研究依拉环素疗效的临床试验纳入了极少数 CRAB 感染患者。描述其治疗 CRAB 感染疗效的上市后临床报道有限。在一项对 93 名 CRAB 肺炎患者进行的观察性研究中，依拉环素与常用的替代方案相比，其与更长的机械通气时间（11 天vs 7 天）和更高的 30 天死亡率（33% vs 15%）相关。接受依拉环素治疗的4 名 CRAB 血流感染患者均死亡。这项研究没有根据适应症调整潜在的混杂因素。鉴于支持使用依拉环素的临床数据有限，专家组建议限定在米诺环素和替加环素无活性或无法耐受的情况下使用依拉环素。评估奥马环素（一种具有静脉注射和口服剂型的四环素衍生物）抗 CRAB 活性的临床前研究数据表明，相对于其他四环素衍生物，奥马环素疗效较低。并且奥马环素的PK/PD 特性表明其抗菌活性极为有限。临床数据仅局限于一个小型、非对照病例系列。专家组不建议使用奥马环素治疗 CRAB 感染。

问题5.6：头孢地尔治疗CRAB引起的感染有何作用？

建议的方案：头孢地尔应仅限于治疗其他抗菌药物难治的 CRAB 感染，或对其他药物不耐受或耐药而无法使用的情况。当头孢地尔用于治疗 CRAB 感染时，专家组建议将该药物作为联合治疗方案的一部分。

依据

头孢地尔是 FDA 批准的唯一一种具有体外抗 CRAB 分离株活性的新型 β-内酰胺药物。国际监测研究表明，使用 CLSI 敏感性标准 ≤4 µg/mL，大约 95% 的 CRAB 分离株对头孢地尔敏感（表 2）。确定 CRAB 对头孢地尔的敏感性具有挑战性，部分原因是培养基中铁浓度的变化。此外，不同方法的MIC结果重现性差，并且经常观察到异质性耐药。 

在小鼠肺部感染模型中，减少鲍曼不动杆菌1-log₁₀所需头孢地尔的%T＞MIC高于肠杆菌目、铜绿假单胞菌或嗜麦芽窄食单胞菌所需。 

一项包含 54 名 CRAB 感染患者的临床试验发现，在研究结束时，头孢地尔组与替代治疗组（主要由多黏菌素为基础的治疗方案）的死亡率分别为 49% 和 18%。在肺炎和血液感染的患者中观察到头孢地尔预后不良。第二项随机试验专门评估了随机接受头孢地尔或大剂量延长输注美罗培南的肺炎患者（此研究包括 36 名 CRAB 肺炎患者），发现两种治疗方案之间的临床结局没有差异，这表明头孢地尔和一种相对无活性的药物的临床结局是相似的。由于第一项试验中替代组使用的治疗方案存在异质性，并且合并两项试验时 CRAB 患者数量相对较少，因此将结果结合起来具有挑战性。在随后的一项观察性研究中，124 名 CRAB 感染患者接受头孢地尔与基于黏菌素的治疗方案的 30 天死亡率分别为 34% 和 56%。然而，在头孢地尔组中CRAB 再感染的可能性更大（17% vs 7%）。在8例头孢地尔组再感染CRAB的患者中，有50%患者随后分离出对头孢地尔耐药的菌株。

结合临床前和临床数据的结果，专家组建议，如果头孢地尔用于治疗CRAB感染，应谨慎使用，并作为联合治疗的组成部分，以增加至少一种有效药物被纳入治疗方案的可能性。专家组还建议限制使用头孢地尔治疗 CRAB 感染，应在用尽其他治疗方案后才使用头孢地尔。

问题 5.7：延长输注美罗培南或亚胺培南–西司他丁对于治疗 CRAB 引起的感染有何作用？

建议的方案：不建议使用大剂量、延长输注美罗培南或亚胺培南–西司他丁来治疗 CRAB 感染。

依据

体外数据表明，由 (1) 美罗培南、氨苄西林–舒巴坦和米诺环素或 (2) 美罗培南、氨苄西林–舒巴坦和多黏菌素 B 组成的三联疗法可能根除 CRAB。如问题 5.2中所述，两项大型试验评估了黏菌素（colistin）单一疗法与黏菌素联合美罗培南的作用，但两项试验均未证明黏菌素–美罗培南联合治疗 CRAB 感染有获益。第一项试验的二次分析研究了黏菌素–美罗培南体外协同作用与接受黏菌素–美罗培南联合治疗患者的临床结局之间的关联。当存在体外协同作用时，未观察到临床结局的改善。

亚胺培南–西司他丁对某些美罗培南耐药菌株可能仍有活性；然而，根据定义，CRAB分离株对美罗培南和/或亚胺培南 MICs ≥8 µg/mL，而碳青霉烯类 MICs 几乎显著高于8 µg/mL。由于 MICs 显著升高，美罗培南或亚胺培南–西司他丁与其他 CRAB 治疗方案联合使用时几乎不太可能提供任何增量获益。由于建议使用大剂量氨苄西林–舒巴坦作为 CRAB 感染联合治疗的核心组成部分，专家组反对使用美罗培南或亚胺培南–西司他丁，因为它们可能会导致附加的 β-内酰胺毒性，且无临床获益。

问题 5.8：利福霉素治疗 CRAB 引起的感染有何作用？

建议的方案：不建议使用利福布汀或其他利福霉素治疗 CRAB 感染。

依据

利福霉素类抗菌药物包括利福平、利福布汀和利福喷汀等抑制细菌 RNA 聚合酶的药物。数据表明，利福布汀在体外和动物模型中均具有有效的抗鲍曼不动杆菌活性，显着高于利福平。利福布汀和多黏菌素之间的协同作用已被提出，因为后者能够破坏细菌膜的通透性，这可能促进利福霉素在细胞内渗透，从而抑制细菌蛋白质合成。

三项临床试验比较了单独接受黏菌素与黏菌素–利福平联合治疗CRAB 感染患者的临床结局（问题 5.2）。一项纳入 210 名侵袭性 CRAB 感染 ICU 患者的试验比较了单独接受黏菌素治疗与接受黏菌素联合利福平治疗的患者的结局，发现两个研究组的死亡率均为 43%。第二项试验纳入 43 名 CRAB 肺炎患者，同样也比较了黏菌素单药治疗和黏菌素–利福平联合治疗，结果发现黏菌素组的住院死亡率为 73%，黏菌素–利福平组的住院死亡率为 62%，但无统计学差异。第三项研究对 9 名耐黏菌素鲍曼不动杆菌患者进行随机分组，发现黏菌素组 (80%) 和黏菌素–利福平组 (67%) 之间的临床反应无差异。

诚然，所有这些试验均存在局限，包括黏菌素剂量不理想和样本量小。目前尚不清楚如果使用利福布汀代替利福平是否会观察到临床获益。鉴于已知的与利福霉素相关的毒性和药物相互作用，并且在现有的临床试验中未观察到获益，专家组不建议使用利福布汀作为 CRAB 治疗的组成部分。

问题5.9：雾化抗菌药物治疗CRAB引起的呼吸道感染有何作用？

建议的方案：不建议使用雾化抗菌药物来治疗 CRAB 引起的呼吸道感染。

依据

在观察性研究中，关于雾化抗菌药物治疗革兰阴性肺炎的临床有效性存在相互矛盾的结果。至少三项试验评估了革兰阴性呼吸机相关肺炎患者的结局，并将雾化抗菌药物与安慰剂进行了比较。所有三项试验均允许根据治疗临床医生的判断使用全身抗菌药物。简而言之，一项试验比较了 100 名肺炎患者（65% 由鲍曼不动杆菌引起）接受雾化黏菌素与安慰剂治疗的结果；第2项试验比较了 142 名肺炎患者（20% 由鲍曼不动杆菌引起）接受阿米卡星/磷霉素雾化治疗与安慰剂治疗的结果；第3项试验比较了 508 名肺炎患者（29% 由鲍曼不动杆菌引起）接受阿米卡星雾化治疗与安慰剂治疗的结果。包括耐药病原体亚组分析在内的三项临床试验均显示，与安慰剂相比，使用雾化抗菌药物治疗呼吸机相关性肺炎未改善患者的临床结局或生存获益。

对 13 项试验（包括 1,733 名呼吸机相关肺炎患者）的meta分析表明，与对照组相比，添加雾化抗菌药物至少可以部分缓解感染的临床症状；然而，不同研究中涉及的病原体和临床反应的定义存在显着的异质性。在接受雾化抗菌药物的患者中，未观察到生存获益、重症监护室住院时间缩短或呼吸机使用天数减少。

这些试验缺乏临床获益的原因尚不清楚。在一项 PK/PD 模型研究中，给危重患者雾化递送的黏菌素前药在肺泡上皮衬液中达到高活性药物水平。然而，雾化抗菌药物可能无法在整个肺组织中实现充分地渗透和/或分布，从而发挥显着的杀菌活性，部分原因可能是在次优的输送装置（例如射流雾化器）中使用了并非专门为吸入而设计的肠胃外制剂。专业协会对于雾化抗菌药物作为静脉注射抗菌药物辅助治疗的作用表达了相互矛盾的观点。专家组不建议使用雾化抗菌药物作为 CRAB 肺炎的辅助治疗，因为在临床试验中未观察到获益、担心药物在感染肺部分布不均以及出现呼吸系统并发症（例如接受雾化抗菌药物治疗的患者出现支气管收缩）。

审核：闫钢风