全面了解依拉环素

依拉环素是全球首个全合成的四环素类抗菌药物。2018年8月27日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，继在欧洲、新加坡上市，2023年3月16日通过国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准上市，用于治疗18岁以上的复杂腹腔感染患者。

结构改造

类似于氟喹诺酮类药物的开发，依拉环素在C7位引入氟原子，在C9位引入吡咯烷乙酰氨基，使其具有更强的抗菌活性，并有效改善药物的渗透性、组织分布以及代谢稳定性。

作用机制

依拉环素通过与细菌核糖体30S亚基结合来抑制细菌蛋白合成，对结合位点的亲和力是四环素的14倍[1]，能对抗细菌外排及核糖体保护所导致的四环素耐药性，对常见致病菌和多重耐药菌均具有良好的抗菌活性，能覆盖除铜绿假单胞菌、摩氏摩根菌、变形杆菌属细菌、普罗威登斯菌外的多数常见致病菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的肠杆菌属细菌、多重耐药鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌[2,3]。

表1.四环素类抗菌药物对常见病原菌的抗菌活性

药代动力学参数

依拉环素无需负荷剂量，肝肾功能正常成人常规推荐剂量为1mg/kg，每12小时1次，静脉滴注，目前没有口服剂型；血药峰浓度为1.83mg/L，是替加环素的2.9倍；在体内广泛分布，分布容积为321L；代谢方式与替加环素不同，主要经肝CYP3A4代谢，与强效CYP3A4诱导剂合用需要调整剂量；蛋白结合率较高，为79%~90%；半衰期为20小时；主要以原型或活性产物形式经胆汁/粪便排泄，为47%，尿排泄较少，为34%。不能透过血脑屏障，也不会被血液透析清除，肾功能不全无需调整剂量。

表2.四环素类抗菌药物的药代动力学特点比较

依拉环素为时间依赖性抗菌药物，且具有较长的抗菌药物后效应（PAE），24小时血药浓度-时间曲线下面积（AUC0~24）/MIC是预测治疗反应的药代动力学/药效学（PK/PD）参数[3]。

依拉环素在I期研究显示出较高的肺组织浓度，上皮内膜液（ELF）和肺泡巨噬细胞（AM）的AUC0-12分别为4.93和39.53μg·h/mL，在ELF和AM中的组织/血浆浓度分别为6.44倍和51.63倍[4,5]。

表3.依拉环素、替加环素、奥玛环素的肺组织浓度

体外抗菌活性

目前没有依拉环素的药敏折点。中国分离株体外药敏试验显示，依拉环素对临床常见和重要的耐药菌均表现出良好的抗菌活性，其MIC分布普遍低于替加环素的MIC分布，甚至对耐碳青霉烯肠杆菌科细菌亦表现出良好的抗菌活性[6] 。值得注意的是，当肺炎克雷伯菌表达Mcr-1基因时，依拉环素MIC90为16μm/ml与替加环素相当；当肺炎克雷伯菌对替加环素耐药时，依拉环素MIC50和MIC90分别为8μm/ml、16μm/ml与替加环素相当。

表4.依拉环素与替加环素对常见病原菌的MIC

临床研究

依拉环素II、III期临床试验证实其治疗复杂腹腔内感染（cIAI）的疗效不劣于厄他培南和美罗培南[7,8,9]。

在真实世界研究中，感染类型包括腹腔内感染、肺炎、骨关节和皮肤软组织感染、糖尿病足感染、血流感染、导管相关性感染等，依拉环素的疗效和安全性良好。

关于依拉环素治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）肺炎的临床研究：一项多中心、回顾性观察研究[10]显示，依拉环素治疗CRAB感染患者的30天死亡率为21.9%。在一项包括93例难治性耐药鲍曼不动杆菌（DTR-AB）肺炎患者的观察性研究[11]中，与常用的治疗方案相比，依拉环素与更长的机械通气时间（11天vs 7天）和更高的30天死亡率（33% vs 15%）相关，其中4例接受依拉环素治疗的DTR-AB血流感染患者均死亡。但从初步分析中排除菌血症患者后，两组之间的30天死亡率相似（22% vs 16%）。

指南推荐

依拉环素已获得美国感染病学会（IDSA）耐药革兰阴性菌感染治疗指南、欧洲临床微生物与感染病学会（ESCMID）多重耐药革兰阴性菌感染治疗指南以及中国耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌感染诊疗及防控指南等多个权威指南推荐。

表5.依拉环素的有关指南推荐

安全性

依拉环素临床研究报道的不良反应主要为恶心、呕吐和腹泻的胃肠道反应，而且程度较轻，发生率较低。依拉环素评估报告[15]列出了II、III期临床研究中AST、ALT和胆红素升高的发生率也较低。

表6.依拉环素肝功能不良反应的发生率

小结

依拉环素通过结构改造使其抗菌作用得到全面优化。抗菌谱广，且能有效对抗多种四环素类特异性的耐药机制。但和其它四环素类药物一样，在血液和尿液中的浓度较低，一般不推荐作为血流感染和尿路感染的首选治疗。目前已有多项临床研究证实其疗效和安全性，也被国内外权威指南推荐，作为CRE感染的替代治疗。但需要注意的是，依拉环素目前仅被CFDA和FDA批准用于敏感菌株引起的复杂性腹腔感染成人患者，临床使用时需注意严格把握临床指征。

【参考文献】

[1] SchnappingerD, HillenW. Tetracyclines: antibiotic action, uptake, and resistance mechanisms[J]. Arch Microbiol, 1996, 165( 6): 359- 369. DOI: 10.1007/s002030050339.

[2] GrossmanTH. Tetracycline antibiotics and resistance[J]. Cold Spring Harb Perspect Med, 2016, 6( 4): a025387. DOI: 10.1101/cshperspect.a025387.

[3] YaghoubiS, ZekiyAO, KrutovaM, et al. Tigecycline antibacterial activity, clinical effectiveness, and mechanisms and epidemiology of resistance: narrative review[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2022, 41( 7): 1003- 1022. DOI: 10.1007/s10096-020-04121-1.

[4] Connors KP, Housman ST, Pope JS et al (2014) Phase I, open-label, safety and pharmacokinetic study to assess bronchopulmonary disposition of intravenous eravacycline in healthy men and women. Antimicrob Agents Chemother 58(4):2113–2118.

[5] Gotfried MH, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(9):e01135–17.

[6] Zhao, Chunjiang., Wang, Xiaojuan., Zhang, Yawei., Wang, Ruobing., & Wang, Qi.. (2019). In vitro activities of Eravacycline against 336 isolates collected from 2012 to 2016 from 11 teaching hospitals in China. BMC infectious diseases, 19(1), 508.

[7] Solomkin, Joseph S., Ramesh, Mayakonda Krishnamurthy., Cesnauskas, Gintaras., Novikovs, Nikolajs., & Stefanova, Penka.. (2013). Phase 2, randomized, double-blind study of the efficacy and safety of two dose regimens of eravacycline versus ertapenem for adult community-acquired complicated intra-abdominal infections. Antimicrobial agents and chemotherapy, 58(4).

[8] Solomkin, Joseph., Evans, David., Slepavicius, Algirdas., Lee, Patrick., & Marsh, Andrew.. (2017). Assessing the Efficacy and Safety of Eravacycline vs Ertapenem in Complicated Intra-abdominal Infections in the Investigating Gram-Negative Infections Treated With Eravacycline (IGNITE 1) Trial: A Randomized Clinical Trial. JAMA surgery, 152(3), 224-232.

[9] Solomkin, Joseph S., Gardovskis, Janis., Lawrence, Kenneth., Montravers, Philippe., & Montravers, Philippe.. (2019). IGNITE4: Results of a Phase 3, Randomized, Multicenter, Prospective Trial of Eravacycline vs Meropenem in the Treatment of Complicated Intraabdominal Infections. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 69(6), 921-929.

[10] Alosaimy, Sara., Morrisette, Taylor., Lagnf, Abdalhamid M., Rojas, Leonor M., & King, Madeline A.. (2022). Clinical Outcomes of Eravacycline in Patients Treated Predominately for Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii. Microbiology spectrum.

[11] Scott, Courtney J., Zhu, Elizabeth., Jayakumar, Rebecca A., Shan, Guogen., & Viswesh, Velliyur.. (2022). Efficacy of Eravacycline Best Previously Available Therapy for Adults With Pneumonia Due to Difficult-to-Treat Resistant (DTR) . The Annals of pharmacotherapy.

[12] Tamma, Pranita D., Aitken, Samuel L., Bonomo, Robert A., Mathers, Amy J., & van Duin, David.. (2023). Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America.

[13] Zeng, Mei., Xia, Jun., Zong, Zhiyong., Shi, Yi., & Ni, Yuxing.. (2023). Guidelines for the diagnosis, treatment, prevention and control of infections caused by carbapenem-resistant gram-negative bacilli. Journal of microbiology, immunology, and infection = Wei mian yu gan ran za zhi.

[14] Paul, Mical., Carrara, Elena., Retamar, Pilar., Tängdén, Thomas., & Bitterman, Roni.. (2021). European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) guidelines for the treatment of infections caused by multidrug-resistant Gram-negative bacilli (endorsed by European society of intensive care medicine). Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 28(4), 521-547.

[15] Xerava Assessment report EMEA/H/C/004237/0000.

Zhonghua yi xue za zhi .Multidisciplinary expert consensus on the rational use of tetracyclines commonly used in clinical practice.DOI：10.3760/cma.j.cn112137-20230313-00389.

本文荟萃自公众号：中山一院临床药学，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字重症立场。