一、病例介绍
病例1
男性，65岁，建筑工地务工人员，因“反复发热、咳嗽伴胸痛20余天”入院。
患者于2024年7月18日无明显诱因下突发左侧胸痛，伴持续高热（体温＞39℃），至上海某二级医院急诊就诊。完善胸部CT（2024年7月18日）提示双肺炎症，予拉氧头孢、左氧氟沙星抗感染治疗3天，仍持续发热（体温＞38℃）。2024年7月22日以“重症肺炎、感染性休克、电解质紊乱”收入当地医院呼吸科诊治。复查胸部CT（2024年7月22日）示双肺感染灶较前（2024年7月18日）进展，双侧少-中量胸腔积液，肺内少许纤维条索影伴肺气肿。予头孢噻肟钠他唑巴坦治疗3天后体温降至37.5℃，但影像学提示左侧胸腔积液增多，调整为亚胺培南西司他丁抗感染治疗。7月31日行左侧胸腔穿刺引流术，胸水常规示有核细胞总数1074×10^6，李凡他试验阳性，胸水抗酸染色涂片阴性，未找到癌细胞。8月4日复查胸部CT示病灶略有吸收，但患者仍有间断发热，症状无显著改善，遂出院转上级医院进一步治疗。
2024年8月9日-15日患者先后在当地医院急诊予氟喹诺酮类药物、拉氧头孢联合左氧氟沙星治疗，仍有发热（体温波动于38℃左右）。于2024年8月16日收住我院呼吸科进一步治疗。
自发病以来，患者精神较差，食欲、睡眠和二便尚正常，体重无明显下降。既往无基础疾病史，有50年吸烟史（每日20支），有阑尾切除手术史。否认药物过敏及家族遗传病史。
入院查体：神志清，双肺呼吸音粗，左肺呼吸音稍低，未闻及干湿性啰音。心率96次/分，律齐，未闻及杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及。颈静脉回流征阴性，双下肢无凹陷性水肿。
入院后完善相关检查，予拉氧头孢联合奈替米星抗感染及止咳化痰等对症治疗，患者仍反复发热。新型冠状病毒及甲乙流病毒核酸检测阴性。入院血常规：白细胞11.08×10^9/L（↑）、中性粒细胞百分比76.9%（↑）、淋巴细胞百分比9.3%（↓）、单核细胞百分比9.8%（↑）、中性粒细胞绝对值8.52×10^9/L（↑）。G试验、GM试验均阴性。T细胞亚群百分比与绝对值均在正常范围。痰宏基因组二代测序（mNGS）检出粪肠球菌（序列数10334）、屎肠球菌（序列数334）、白念珠菌（序列数76414）、黄曲霉复合群（序列数4）。调整治疗方案至头孢他啶阿维巴坦2.5g每日2次静滴联合奈替米星0.2g每日1次静滴。因患者血嗜酸性粒细胞升高伴支气管哮喘急性发作，加用倍他米松4mg每日1次抗炎治疗，并予兰索拉唑护胃。考虑患者发热超1个月且反复抗菌治疗效果不佳，结合痰mNGS检出黄曲霉序列，不排除合并侵袭性肺曲霉病可能，自2024年8月20日起加用两性霉素B脂质体抗真菌治疗，同时予预防性抗凝、营养支持、纠正电解质及改善心功能等治疗。
经上述治疗患者症状明显好转，体温逐步恢复正常，复查炎症指标显著下降（图1），复查胸片（图2）及胸部CT（图3）显示病灶明显吸收。患者于2024年8月27日出院，继续口服艾沙康唑续贯抗真菌，泼尼松逐步减量至停药，门诊密切随访。
后患者定期来院复查随访，艾沙康唑治疗6月复查肺部CT示左肺病灶几乎完全吸收（图4），予以停药，门诊密切随访。
图1. 两性霉素B脂质体治疗前后血沉变化
注：2024年8月20日起加用两性霉素B脂质体治疗，出院前血沉从108mm/H降至24mm/H。
图2. 两性霉素B脂质体治疗3天胸片变化
注：
（A）两性霉素B脂质体治疗前胸片（2024年8月20日），显示左下肺斑片影。
（B）两性霉素B脂质体治疗3天后胸片（2024年8月22日），左下肺斑片影较前部分吸收。
图3. 两性霉素B脂质体治疗7天胸部CT变化
注：
（A、C）入院时（2024年8月16日）胸部CT平扫，显示左肺散在斑片实变灶伴左侧胸腔积液。
（B、D）两性霉素B脂质体治疗7天后（2024年8月26日）胸部CT平扫，显示左下肺渗出影较前部分吸收。
图4. 抗真菌治疗半年胸部CT变化
注：
（A）抗真菌治疗前胸部CT（2024年8月16日），左下肺斑片影伴胸腔积液。
（B）抗真菌治疗半年胸部CT（2025年2月26日），左下肺病灶较前明显吸收。
病例2
患者女性，64岁，反复咳嗽7年，以干咳为主且夜间加重，伴咽痒不适，无咯血及活动后气促，未予重视和长期用药治疗。2024年10月8日外院行胸部CT检查，示左上支气管扩张伴支气管截断征，10月31日收入我院呼吸科进一步诊治。既往无特殊疾病史。
入院查体：双肺未闻及干湿性啰音，余无异常。入院后完善相关检查包括血常规、血沉、G试验、GM试验及外周血淋巴细胞亚群比例均正常。胸部CTA显示：1.左肺上叶舌段支气管扩张伴感染（图5A、C）；2.双肺多发结节；3.纵隔淋巴结肿大。为明确诊断，完善了超声气管镜检查，见左肺上叶均匀低回声区伴边界完整、无血流信号，经引导鞘管行经支气管壁活检送病理检查，同时行刷检及灌洗，送细胞学与病原学检测。病理检查见坏死组织及上皮细胞，内见真菌样物（图6A），疑为曲霉菌丝。特殊染色抗酸染色阴性，六胺银染色阳性（图6B），真菌快染阳性，PAS染色阳性，结核分枝杆菌测序阴性。灌洗液mNGS检查示嗜血杆菌属（序列数220718）、流感嗜血杆菌（序列数18056）、曲霉菌属（序列数2）、黄曲霉复合群（序列数1）。综合病史、影像学、病理及mNGS检查结果，考虑支气管扩张合并肺黄曲霉感染，遂加用两性霉素B脂质体抗真菌治疗，辅以倍氯米松抗过敏、兰索拉唑护胃等治疗。
经治疗，患者症状改善，予出院续贯泊沙康唑口服抗真菌治疗。
出院1个月后复查胸部CT显示左肺上叶病灶较前明显吸收（图5B、D）。
图5. 抗真菌治疗1月胸部CT对比
注：
（A、C）胸部CTA显示左肺上叶舌段支气管扩张伴感染，周围见多发粟粒样结节。
（B、D）经两性霉素B脂质体及泊沙康唑共治疗1个月后，胸部CT平扫示左肺舌段斑片结节影较前吸收。
图6. 黄曲霉病理图片
注：
（A）HE染色显示黄曲霉菌丝。
（B）六胺银染色显示黄曲霉阳性。
二、讨论
作为侵袭性曲霉感染中第二常见的致病菌，黄曲霉约占15%-20%。侵袭性曲霉感染通常发生于细胞免疫功能下降的病人，如长期严重的中性粒细胞减少（如造血干细胞移植后或再生障碍性贫血），以及接受大剂量糖皮质激素治疗、患有血液系统恶性肿瘤或慢性肉芽肿性疾病的患者。肺部是侵袭性曲霉菌感染最常累及的器官，典型症状包括发热、胸痛和咯血，胸部CT可见空洞、结节影或斑片实变影。回顾近年来发表的关于肺黄曲霉菌感染的文献，绝大多数报道集中在免疫功能低下的成人和儿童以及少量的动物模型研究结果。本文报道了两例免疫功能正常的成人感染病例的诊治经过和转归。
病例1的患者，持续发热1月余，虽经长时间、多种抗菌素的治疗症状未获控制，发热等症状持续，最终通过痰液的mNGS检测发现了黄曲霉菌。综合临床症状与各项检查结果考虑合并侵袭性肺真菌病可能，及时加用了两性霉素B脂质体的治疗，后患者体温逐渐恢复正常，复查胸部CT见病灶明显吸收，最终以口服艾沙康唑作为续贯抗真菌方案出院随访。第二个病例，是一位长时间咳嗽的女性患者，经肺部CT检查，疑似支气管截断。为明确诊断，我们完善了超声气管镜活检检查，病理观察到可疑的曲霉菌丝，同时经灌洗液的mNGS检测也发现了黄曲霉菌的序列。考虑支气管扩张合并肺黄曲霉感染，后加用了两性霉素B脂质体治疗及后续的泊沙康唑续贯口服治疗，随访肺部病灶也有明显的吸收。
通过这两个病例的诊治过程，旨在说明，即使对于免疫功能正常的患者，当长期抗菌治疗无效时，须充分考虑真菌感染或合并真菌感染的可能。目前侵袭性肺曲霉病的诊断仍需结合临床特征、影像学表现和微生物学证据。微生物学培养的结果仍是诊断的金标准，但其耗时较长且敏感性有限。与传统方法相比，mNGS具有更高的敏感性和及时性。对于这一类病例，早期的判断和恰当的检查有助于早期的诊断和有效的治疗，对疾病的预后至关重要。
多烯类药物（如两性霉素B）与唑类药物（如伏立康唑）在多个真菌指南中均被推荐作为一线的抗真菌用药方案。两性霉素B脂质体作为两性霉素B的改良剂型，具有更好的靶向性和更低的毒性。欧洲曲霉病指南对两性霉素B脂质的推荐优先级别高于另一种两性霉素B脂质制剂——两性霉素B脂质复合体。然而，既往有研究表明，黄曲霉对两性霉素B的最低抑菌浓度（MIC）高于烟曲霉，且有两性霉素B治疗黄曲霉无效的个案报道，从而导致目前临床医师对选择两性霉素B脂质体作为曲霉病的单一治疗方案缺乏足够的信心。目前也缺乏其用于治疗肺黄曲霉感染的临床病例报道。本文的两例病例报道旨在为临床医师治疗肺黄曲霉菌感染提供一定的信心，也期待后续多中心的、大规模的临床研究以进一步验证其临床疗效。
专家介绍
梁硕
医学博士、主任医师、教授、博士生导师、博士后合作导师。同济大学附属上海市肺科医院呼吸与危重症科行政副主任、内科教研室副主任、呼吸二支部书记。学术任职：国际人与动物真菌学会（ISHAM）会员；国家健康科普专家库成员；中国医师协会呼吸分会青委；上海市医师协会呼吸分会委员；上海市医学会慢病管理委员会委员；上海市预防医学会呼吸预防专委会委员；上海市药学会抗生素委员会委员；上海市医学会呼吸分会感染学组成员；主持国家自然科学基金面上项目、上海市自然科学基金、卫健委临床研究面上项目、教育部博士点专项基金等研究，获得上海市优秀发明奖、医师报第四届中青年呼吸学者精英榜、上海市优秀呼吸医师等称号。研究方向：肺部感染性疾病和呼吸慢病，聚焦肺真菌病的研究。
陈娴秋
同济大学内科学博士，上海市肺科医院呼吸与危重症医学科副主任医师。国家PCCM专培师资。上海市中西医结合学会呼吸技术诊疗专委会青年委员，中国医药教育协会呼吸病运动康复分会委员。以感染性肺部疾病和间质性肺病为主要研究方向。以第一作者发表SCI论文十余篇，参与多项国自然课题及一项国家重点研发计划课题实施；参与多项多中心临床研究课题实施
本文荟萃自，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字重症 ICU.CN立场。
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