抗心律失常药物的药理学作用和临床选择

笔者忠告：抗心律失常药的药理学内涵非常硬核，对心肌电生理的能力要求极强，我愿称之为内科学最难啃的部分。如果想要省点脑细胞的话可以直接翻到后面总结整理好的部分，已经用醒目的红字提醒了。 

        准备好，我们就此开始“思维过山车”之旅，无论如何请坚持住，能看完的都是勇士！

有效不应期ERP，动作电位时程APD

(1). 有效不应期(effective refractory period; ERP) 包括绝对不应期和局部反应期

绝对不应期：从0期到3期中膜电位达到-55mv这一段时间内。兴奋性为0,阈强度为无穷大。此时钠通道处于失活状态，不可能再开放。

局部反应期：绝对不应期之后，膜电位水平-55～-60mv。给与足够强刺激，肌膜可局部兴奋，但并不引起扩布性兴奋(AP)。此时，钠通道刚刚开始复活，但远远没有恢复到可被激活的备用状态。

(2). 相对不应期(relative refractory period; RRP) 有效不应期之后，膜电位水平-60～-80mv。只有给予比正常阈强度大的刺激才会再次引起一次兴奋(AP)，即其阈强度大于正常阈强度。此时，钠通道已经复活，但开放能力尚未完全恢复，心肌的兴奋性仍低于正常。产生的AP 0期幅度、传导速度、时程均较正常AP小。相对不应期中产生的兴奋称为期前兴奋。

(3).超常期(exaltation phase) 相对不应期之后，膜电位水平-80～-90 mv。阈强度略小于正常值，阈下刺激即能引起再一次兴奋，兴奋性高于正常。此时，钠通道已基本恢复到备用状态，但由于膜内外电位差小于正常值，离阈电位水平近，刺激就更易产生兴奋。

超常期后，心肌的兴奋性恢复到兴奋前水平。

APD为整个动作电位时程

关键： 调整ERP的比例，凡事能增加ERP比例的均有抗心律失常

一、按药理作用分类     

        心脏电生理有三大离子通道，分别为钠通道，钾通道、钙通道。针对心律失常的药物也围绕此展开。

Ⅰ类 阻滞钠通道—–除极

        根据对钠通道阻滞强度和阻滞后通道的复活时间（T）将其分为3个亚类。

（APD为动作电位时程）

    ⅠA 奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺。适度阻滞钠通道。适度减慢动作电位0相上升速度（Vmax），因此APD延长。不同程度地抑制心肌细胞钾及钙通道，延长复极过程，尤其显著延长有效不应期。1秒＜T＜10秒。

        此类药物阻滞激活状态的快钠通道，并使快钠通道复活减慢，因此显著抑制异位起搏和除极化组织的兴奋性和传导性，并延长除极化组织的不应期。为什么不抑制窦房结呢？因为在生理学学过，窦房结P细胞缺少快钠通道！！只有慢钠通道。也可用于治疗室性心律失常。

    ⅠB 苯妥英钠、利多卡因。轻度阻滞钠通道。轻度降低Vmax，降低自律性（窦房结4期自动去极化的离子基础是T型Ca2+电流和慢钠电流）；缩短或不影响动作电位时程（阻滞心室肌复极2期平台期少量的Na+内流）。T＜1秒。

        因为利多卡因阻滞钠通道的激活状态和失活状态，通道恢复至静息态时阻滞作用迅速解除。因此利多卡因对除极化组织（如缺血区）作用强，对缺血或强心苷中毒所致的除极化型心律失常有较强抑制作用。心房肌细胞动作电位时程短，钠通道失活态时间短，利多卡因作用弱，因此对房性心律失常疗效差。但是，虽然效果不好，对室上速也有效！！！！（88年真题，医考帮正确率17%）

        利多卡因抑制参与动作电位复极2期的少量钠内流，缩短或不影响浦肯野纤维和心室肌的动作电位时程。减小动作电位4相去极斜率，提高兴奋阈值，降低自律性（去极化有慢钠通道的激活，此时正好被利多卡因抑制，所以自律性降低）。

    ⅠC 氟卡尼、恩卡尼、普罗帕酮。明显阻滞钠通道，既可以显著降低Vmax及幅度，明显减慢传导。T＞10秒

       和利多卡因类似，普罗帕酮明显阻滞钠通道开放态和失活态，减慢心房、心室和浦肯野纤维的传导。长期口服用于维持室上性心动过速的窦性心率，也可用于治疗室性心律失常。

Ⅱ类，β-RB，—全面负性

代表有普萘洛尔，对心肌细胞的全面负性作用。是目前已明确的可以改善病人长期预后的抗心律失常药物

Ⅲ类，胺碘酮—-复极

阻滞钾通道。心室肌细胞的复极化过程包含逐渐增强的钾离子流，因此此类药物可以延长复极，也就是延长APD和ERP。QT间期为心室肌复极化所用时间，所以胺碘酮可以引发长QT综合征，也就是尖端扭转型心动过速。胺碘酮顾名思义，富含碘，所以也可引发甲亢（碘多了）和甲减（甲状腺上皮细胞累死了）、肺纤维化（碘可使蛋白质变性）、光过敏、角膜色素沉着等不良反应。

Ⅳ类，维拉帕米、地尔硫䓬—–结

阻滞慢钙通道，降低窦房结自律性，减慢房室结传导，抑制细胞内钙超载。

    窦房结和房室结等慢反应细胞的0相快速除极和4相缓慢除极均是由Ca2+缓慢内流所引起，它们的传导性和自律性由Ca2+内流所决定，因为钙通道阻滞剂能减慢房室结的传导速度，降低窦房结自律性，而减慢心率。此作用是钙通道阻滞药治疗室上性心动过速的理论基础。

    胞内钙超载时，激活钠-钙交换，泵出1个Ca”，泵入3个Na’，表现为内向电流，引起膜去极化，当达到钠通道激活电位时，引起新的动作电位。强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙等均可诱发迟后除极。

二、按临床作用分组

在分组前，我们先看看抗心律失常的核心思想：
        室上速的形成：心房能跳那么快不是因为窦房结、房室结或者其他起搏点能给予那么高频率的刺激，而在于折返。折返的效果就是，上一次的刺激不会在完成工作后消逝，而是在下一次刺激来临压制自己前继续循环往复（次数不一定），刺激心室，从而导致了我们所看到的室速。而作为有绝对不应期的心肌细胞就是那么巧，每次它折返过来都能碰到自己的相对不应期或超常期，从而每次都能被激动而跳一下。
        所以，这个时候，我们要做的真的是减慢心室的跳动么？不是，我们要做的是，打乱心室肌细胞和折返信号之间避开绝对不应期的协调性，只要有一次折返的刺激下传至心室时，遇到了绝对不应期，那么，这次折返冲动就会消失，从而使起搏点的冲动与心室达成新的默契——每次折返都遇到绝对不应期，然后心室自然就慢下来了。
        所以，用药的目的是为了使折返更容易落在不应期上

        心脏的自律细胞主要有窦房结细胞、房室结细胞和希-浦细胞，可自动发生节律性兴奋。自律性的产生源于自律细胞动作电位4相自动去极化，希-浦细胞4相自动去极化主要由If决定，窦房结及房室结细胞4相自动去极化则由Ik逐渐减小而If、Ica-T逐渐增强所致。动作电位4相去极速率、动作电位阈值、静息膜电位水平和动作电位时程的变化均可影响心肌自律性。传导速度由动作电位0相去极化速率和幅度决定，因此Ina、Ica-L分别对快反应细胞和慢反应细胞的传导性起决定作用，抑制Ina可降低快反应细胞的传导速度，抑制Ica-L可降低慢反应细胞的传导速度。

Ⅰ类药抗心律失常的直接作用

      有效不应期ERP，动作电位时程APD

一般而言，ERP的相对延长（ERP/APD增大）有抗心律失常的作用。如

    ⅠA使ERP和APD都延长，但ERP的延长大于APD。   长的快 —– 奎尼丁

    ⅠB使两者缩短，但ERP的缩短小于APD的缩短。而且还能加快上位向下传导，压制下位心室率。   短的慢——利多卡因

    ⅠC类药物显著使ERP延长     单纯长——-普罗帕酮

所以三种药物殊途同归，都有使ERP/APD比值增大，有抗心律失常的作用。

相当于，折返落在有效不应期的几率更大，消除折返的可能性更大。

Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ机制太过于简单，就不在此一一赘述。

如果看不懂上面的内容没关系，直接把下面的内容都记住也行。

根据临床应用，可以把抗心律失常药物分组（铺垫这么多，总算是要分组了，累成狗QAQ）

①ⅠA ，ⅠC，Ⅲ ，，作用是延长除窦房结细胞之外的心肌细胞的有效不应期，让折返落在有效不应期内，从而阻滞折返，达到消除折返的作用。用以转复窦率（翻译成人话就是将心脏复原为窦性心律），主要用于室上速。

②ⅠB   对心室的作用强，对心房的作用弱，所以主要用于室速。

③Ⅱ，Ⅳ，洋地黄，作用是阻断房室传导，因此主要用于室上速。绝对禁用于预激综合征

值得注意的是，虽然ⅠA ，ⅠC主要用于室上速，ⅠB用于室速，但不代表前者不可以用于室速，后者不可以用于室上速。这三类药物可以用于所有的心动过速，只是效果好坏罢了。

各种心律失常的重要治疗手段

① BP：收缩压＜90mmHg，晕厥，黑朦，胸闷，呼吸困难，胸痛

     上述任一症状出现说明血流动力学不稳定（翻译成人话就是某些器官血液“断流”了，如脑供血不足导致晕厥，黑朦）。

    心率快：电复律（洋地黄使用者除外。因为洋地黄阻滞，就算电复律后心房窦性心律也传不到心室）

    心率慢：起搏器，简称CRT

② QRS波形态：

    正常（房速）：CCB、β-RB、洋地黄 减慢心率

               胺碘酮（Ⅲ）、普罗帕酮（ⅠC）、奎尼丁（ⅠA） 转复窦率

               室上速首选腺苷

    异常（室速）：首选利多卡因(ⅠB)，若心脏器质性病变，选用胺碘酮（Ⅲ）

        以上可以看出胺碘酮既可以用于房速也可以用于室速，所以为抗心律失常万能用药。

③窦性、早搏、预激：无上述问题，选择临床观察

④特殊用药：预激伴室上性心动过速、反向房室折返性心动过速，禁止使用洋地黄、CCB、β-RB

  若出现水肿，禁止使用β-RB

补充：房室折返心动过速  

上面画的是一个心脏简图，看不懂的请不要骂我QAQ

        正向房室折返性心动过速，为 /未经房室结的折返旁路/ 单向传导阻滞，因此治疗原则同室上性心动过速

        反向房室折返性心动过速，为 /经过房室结的折返通路/单向传导阻滞，因此不可使用洋地黄、CCB、β-RB，防止加重正常的传导阻滞

        若不理解以上两句话，需弄懂折返环的机制。关于折返环，请详阅九版《内科学》P179。 

胺碘酮包括静脉制剂和口服制剂，其中，静脉制剂是心律失常药物治疗的主力军。

胺碘酮属于Ⅲ类抗心律失常药物，是一种多离子通道阻滞剂，因此，同时具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的作用。胺碘酮静脉早期应用和长期口服应用效果有所不同。静脉用胺碘酮，更多表现为Ⅲ类药物之外的作用，即钠通道阻滞、β受体阻滞及钙通道阻滞作用；而口服胺碘酮或长时间静脉应用胺碘酮后，则表现为Ⅲ类药物的作用，即钾通道阻滞作用。通过抑制这些离子通道带来的电生理效应包括抑制窦房结、房室交界区的自律性，减慢心房、房室结、房室旁路传导及延缓心房肌、心室肌的动作电位时程和有效不应期，由此带来广谱抗心律失常作用。