中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识 2021

最后更新: 第一版 2021年
制定机构: 中国医药教育协会感染疾病专业委员会 中华医学会呼吸病学分会 中华医学会重症医学分会 中华医学会血液学分会 中华医学会细菌感染与耐药防治分会 中国药学会药物临床评价研究专业委员会 全球华人临床微生物与感染学会
中华结核和呼吸杂志,2021,44(4):292-310.
适用范围: 其主要目的是为中国临床医生合理应用多黏菌素类药物提供切实可行的参考。

多黏菌素类抗菌药物问世于20世纪50年代末,当时主要用于耐药铜绿假单胞菌感染的治疗。后来因同样有效且安全性更好的新药不断问世,此类药物逐渐淡出临床。到了20世纪80年代,因多重耐药(multi-drug resistance,MDR)革兰阴性菌的增多,具有特殊抗菌机制的多黏菌素类药物重新受到重视而重返临床。到目前为止,虽不断有各种新的治疗MDR革兰阴性菌感染的新药产生,但多黏菌素类药物的临床应用价值仍无法取代。因上市时间早,多黏菌素类药物没有经历过现代药物开发过程中的各种严格验证,至今仍有许多问题给临床医师和药师们造成困惑。因此,由中国医药教育协会感染疾病专业委员会牵头,联合多学科相关领域著名专家与权威学术组织共同编写本共识,在充分参考国内外此类药品循证医学和临床应用的基础上,历经一年多时间,反复讨论,九易其稿,最终成文。其主要目的是为临床医生合理应用多黏菌素类药物提供切实可行的参考。

一、共识的背景

问题1:多黏菌素类药物为什么会重新回归临床?

多黏菌素类抗菌药物主要包括硫酸多黏菌素B(polymyxin B sulfate)、多黏菌素E甲磺酸钠(polymyxin E methanesulfonate sodium)和硫酸多黏菌素E(polymyxin E sulfate)。该类药物于20世纪50年代末开始应用于临床,主要用于耐药革兰阴性菌感染的治疗,后由于肾毒性与神经毒性明显,逐渐退出临床[1]。近年来随着碳青霉烯类耐药革兰阴性菌(carbapenem-resistant organisms,CRO)主要是碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌(carbapenem-resistant Enterobacterales,CRE)、鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii,CRAB)和铜绿假单胞菌(carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa,CRPA)感染的出现及流行,使临床医生经常陷入无抗菌药物可用的困境。目前对上述耐药病原体均有抗菌活性的药物很少,其中替加环素仅对CRE和CRAB有较好敏感性,对CRPA无效;同时,替加环素对CRE和CRAB的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)也在逐年上升,往往需要加倍剂量使用,当剂量增加后,其毒性反应也明显增加,再加上药物动力学的局限性(如在血液及脑脊液中的浓度较低),因此不推荐应用于血流、中枢神经系统等部位感染。头孢他啶/阿维巴坦仅对非产金属酶的CRE及部分CRPA有较好的抗菌活性,对CRAB无效。因此,面对如此严峻的耐药现状以及有限的治疗药物选择,对几乎所有CRO均有疗效的多黏菌素类药物重新回归临床并用于一线治疗[2]。

问题2:为什么要撰写中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识?

多黏菌素类药物主要用于CRO引起的血流感染、尿路感染、下呼吸道感染、中枢神经系统感染及皮肤软组织感染等。虽然多黏菌素类药物应用于临床已有60余年,但由于早期研发中对其药效学、药代动力学等相关研究并不充分,并且缺乏高质量的临床随机对照研究(randomized controlled trial,RCT),因此如何准确合理地使用多黏菌素类药物一直困扰着一线临床医生。Wenzler等[3]对420位有8年以上工作经历的感染病学专家和重症医学专家调查研究发现,不同专家对多黏菌素类药物的品种、剂量、适应证以及联合治疗方案的选择有很大的差异性,并且超过70%的专家对多黏菌素类药物使用存在混淆现象。硫酸多黏菌素B和硫酸多黏菌素E及多黏菌素E甲磺酸钠有何区别?如何正确评价多黏菌素类药物的敏感性试验结果?如何确定不同多黏菌素类药物的剂量?是否需要给予负荷剂量?不同种类多黏菌素类药物的不良反应有无差异?如何选择以多黏菌素类药物为主的联合治疗方案等许多问题均不明确[4]。因此,为优化多黏菌素类药物在临床合理应用,规范其联合治疗方案,尽可能降低不良反应,减缓耐药性的发生,在参阅国内外对多黏菌素类药物的临床研究应用进展及相关指南共识基础上,由我国感染领域多学科著名专家发起,特制定本共识。

二、多黏菌素类药物的药学概述

问题3:多黏菌素类药物的结构特点及规范化名称是什么?

多黏菌素(polymyxins)[5] 是由多黏类芽孢杆菌产生的一组环肽类抗菌药物,至少有十种不同的结构,目前应用于临床的有多黏菌素B(polymyxin B)和多黏菌素E(polymyxin E;又称黏菌素,Colistin)[6],二者仅在分子结构式肽环上第6位氨基酸不同(多黏菌素B为苯丙氨酸,多黏菌素E为亮氨酸)。多黏菌素B含有不同比例的B1、B2、B3和B1-I组份,分子量分别为1204、1190、1190和1204[7];多黏菌素E主要含有不同比例的colistin A和colistin B组份,分子量分别为1169.46和1155.46[8, 9]。国内外已上市注射用多黏菌素类药物有3种,注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸钠(注射用黏菌素甲磺酸钠)和注射用硫酸黏菌素(注射用硫酸多黏菌素E),后者目前只在我国临床应用。

由于国内外有3种不同的多黏菌素类产品,并且它们的治疗窗相对狭窄,为防止出现潜在的用药剂量错误而导致的毒性,规范化它们的名称至关重要(参照表1)。
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问题4:如何正确理解多黏菌素类药物的剂量单位及其换算?

多黏菌素E甲磺酸钠(CMS)的剂量单位主要有两种表示方法:第一种是国际单位(U),多见于欧洲、印度等国家和地区;第二种是多黏菌素E基质(colistin base activity,CBA),多见于美洲、南非、澳大利亚等国家和地区[10, 11];有的国家采用一种剂量单位,有的国家如澳大利亚同时采用两种剂量单位。根据各国药典,已经上市的注射用多黏菌素类药物剂量单位的换算见表2。其中多黏菌素E甲磺酸钠需应用CBA的mg数表示(注意:这是一个活性单位,不是一个质量单位)。通常的换算方法为:硫酸多黏菌素B,1 mg = 1万U;多黏菌素E甲磺酸钠,100万U ≈ 80 mg 质量的CMS ≈ 33 mg CBA[12];硫酸多黏菌素E,1 mg ≈ 2.27万U。
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问题5:多黏菌素类药物的主要抗菌作用机制是什么?

多黏菌素B和E的抗菌谱基本一致,属于窄谱抗菌药物,对大部分需氧革兰阴性菌具有强大的抗菌活性。非发酵菌,如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌对其高度敏感;肠杆菌目细菌,包括CRE也对其有高度敏感性[13];但革兰阴性菌中,流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、嗜肺军团菌、沙门菌属和志贺菌属对其敏感性欠佳,且变形杆菌属、沙雷菌属、普鲁威登菌属、摩根菌属和洋葱伯克霍尔德菌等对其天然耐药,部分革兰阴性球菌(如奈瑟菌属)、大部分革兰阳性菌对多黏菌素类药物天然耐药[14]。

多黏菌素B和E的抗菌作用机制相同,主要有以下两个方面:(1)多黏菌素分子中带正电荷的二氨基丁酸的初级氨基可与细菌细胞膜中脂多糖上带负电荷的磷酸根发生极性相互作用,进而多黏菌素分子中氮端脂肪酸链及六位和七位的疏水氨基酸与细菌细胞膜中脂多糖上的脂肪酸链发生疏水相互作用,从而破坏细胞外膜结构使其通透性增加,或引起细菌内膜与外膜接触,使内外膜之间成分交叉,导致细胞膜不稳定,最终渗透压失衡,细胞溶胀,内容物外流,菌体死亡[6, 15];(2)多黏菌素能诱导革兰阴性菌中活性氧(reactive oxygen species,ROS)、超氧化物(O2-)、过氧化氢(H2O2)和羟自由基(·OH)的形成,引起细胞内氧化应激反应,损伤细菌的DNA、脂质和蛋白质,最终导致细胞快速死亡[16, 17, 18]。

【推荐意见1】 多黏菌素类药物包括:注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸钠(注射用黏菌素甲磺酸钠)和注射用硫酸多黏菌素E(注射用硫酸黏菌素)。通常的剂量换算方法:硫酸多黏菌素B,1 mg = 1万U;多黏菌素E甲磺酸钠,100万U ≈ 80 mg CMS ≈ 33 mg CBA;硫酸多黏菌素E,1 mg ≈ 2.27万U。硫酸多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸多黏菌素E三者剂量,均应按各自药品说明书或者本指南推荐意见应用。

注意:(1)多黏菌素E甲磺酸钠是甲磺酸化的化学产物,含有超过30种不同甲磺酸化衍生物;(2)多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸多黏菌素E的剂量不能互换。国外临床文献中(特别是2006年以前)所提Colistin实际是指多黏菌素E甲磺酸钠(CMS),而不是硫酸黏菌素(硫酸多黏菌素E);所用单位如采用 mg CBA/kg,并不是质量单位mg/kg,不能混淆。

三、多黏菌素类药物的药敏折点、药敏试验方法

问题6:多黏菌素类药物的体外药敏试验方法有哪些?

2016年欧洲抗菌药物敏感性试验委员会(European committee on antimicrobial susceptibility testing,EUCAST)和美国临床实验室标准协会(clinical and laboratory standards institute,CLSI)的多黏菌素折点联合工作小组,推荐ISO-20776标准微量肉汤稀释法(broth microdilution method,BMD)(同样的方法在CLSI M07-A10中列出),作为测定肠杆菌目细菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌属对多黏菌素类药物体外敏感性的参考方法[19, 20]。

微量肉汤稀释法药敏试验注意事项[19, 20]:(1)使用经阳离子校对的Mueller Hinton(MH)肉汤;(2)在检测过程中不需要添加剂(如聚山梨酯-80或其他表面活性剂);(3)须使用普通聚苯乙烯材质的药敏板,在使用前不能进行任何处理;(4)必须使用硫酸多黏菌素B或硫酸多黏菌素E(不能使用黏菌素甲磺酸钠,因它是一种非活性的前体药物,在溶液中分解缓慢)。

2019年CLSI M100-S29文件[21]更新,在铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌复合群中增加了关于多黏菌素E作为检测和报告多黏菌素B替代药物的注释,即多黏菌素E的MIC可预报多黏菌素B的MIC。

多黏菌素药敏试验质控菌株推荐见表3。
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2020年的CLSI M100-S30文件[22]中新增加了两个检测方法,即多黏菌素E肉汤纸片洗脱法(colistin broth disk elution,CBDE)和多黏菌素E琼脂实验(colistin agar test,CAT)。这两个方法具体的操作要点参见CLSI文件,可用于确定多黏菌素E对肠杆菌目和铜绿假单胞菌的MIC,但不适用于不动杆菌属。对于多黏菌素E,微量肉汤稀释法、CBDE,CAT方法都是可以使用的;对于多黏菌素B,只能使用微量肉汤稀释法检测。多黏菌素E和多黏菌素B的药敏结果是可以相互替代的,即获得其中一种药物的药敏结果,即可推断另外一种药物的药敏结果。

问题7:如何判断多黏菌素类药物的体外药物敏感性?

EUCAST[23, 24]和CLSI推荐的多黏菌素类药物敏感性折点见表4。2020年的CLSI M100-S30文件[22]确定了多黏菌素E和多黏菌素B对肠杆菌目的MIC折点,并修订了对铜绿假单胞菌和不动杆菌属的MIC折点。

在2020年的CLSI M100-S30文件[22]中,多黏菌素E和多黏菌素B对肠杆菌目、铜绿假单胞菌和不动杆菌属都没有设定敏感的折点,只有中介(I ≤ 2 mg/L)或耐药(R ≥ 4 mg/L)的判定折点。而EUCAST则建议采用敏感(S ≤ 2 mg/L)和耐药(R>2 mg/L)作为临床折点,USCAST[24]也建议采用 敏感(S ≤ 2 mg/L)和耐药(R ≥ 4 mg/L)为临床折点。国际药物敏感性试验折点的不统一给国内临床一线人员带来极大的困扰。

因为敏感折点的制定应该以感染部位和给药途径为基础,所以根据小鼠感染模型药物代谢动力学/药效学(pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD)的数据,静脉用药时,由于多黏菌素类药物在肺部的分布浓度低,治疗肺炎可能无效。CLSI的做法未考虑到PK/PD。PK/PD数据提示如果MIC结果是中介,多黏菌素E或多黏菌素B对于肺部感染的临床治疗效果是有限的,应尽量选择其他替代药物进行治疗,或与其他有活性的药物联合应用。对于雾化吸入多黏菌素类药物来治疗肺部感染的给药途径,目前尚无吸入多黏菌素类药物折点可参考。

在参考多黏菌素类药物流行病学折点(epidemiological cutoff,ECOFF)以及PK/PD折点的基础上,同时考虑临床使用多黏菌素类药物的疗效分析和EUCAST和USCAST的现行折点,本共识推荐采用我国《多黏菌素药物敏感性检测及临床解读专家共识》[25]中,关于多黏菌素类药物对肠杆菌目、铜绿假单胞菌以及鲍曼不动杆菌的药敏临床折点,具体MIC折点及药敏试验结果解释见表5。
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问题8:本共识对中国多黏菌素类药物体外药敏试验方法有何建议?

EUCAST/CLSI推荐标准微量肉汤稀释法(BMD)检测多黏菌素类药物体外敏感性,不推荐采用纸片法和E-test等方法。2020年的CLSI M100-S30文件中新增检测多黏菌素E对肠杆菌目和铜绿假单胞菌的推荐方法CBDE和CAT,但不适用于多黏菌素B(药物)和不动杆菌属(种属)。对于商业化的微量肉汤稀释法,由于缺少美国食品和药品监督管理局(food and drug administration,FDA)批准的折点,FDA尚未批准商业化板卡用于临床检测多黏菌素药物敏感性,目前检测结果仅用于科研。由于标准微量肉汤稀释法操作复杂,在一般实验室难以开展,国内外已有较多将其他检测方法与标准微量肉汤稀释法比较的研究。

由于多黏菌素在琼脂中的扩散较差且速度较慢,因此存在抑菌圈小和不同检测间差异大的问题,并且与微量肉汤稀释法相比重复性差,因此不能使用纸片扩散法方法进行药敏试验。目前市场上有多种商品化肉汤稀释药敏法,Vourli等[26]评估Phoenix100/VITEK2/AD与标准微量肉汤稀释法的分类一致率分别为88.9%,89.7%和87.2%;Girardello等[27]比较VITEK2和微量肉汤稀释法的分类一致率,肠杆菌目为91.4%,不动杆菌属为86.4%,铜绿假单胞菌为93.4%,非常重大误差(very major errors,VMEs)分别为7.9%、10.2%和3.3%。对于E-test(bioMerieux或Oxoid)与标准微量肉汤稀释法的一致性比较研究,不同评估结果报道差异较大[28]。综合考虑,除CLSI推荐的标准微量肉汤稀释法(BMD)、黏菌素肉汤纸片洗脱(CBDE)和黏菌素琼脂实验(CAT)方法外,目前一些商品化的肉汤稀释法检测结果一致性也是可接受的,但不推荐药物梯度扩散法(纸片扩散法和Etest法)。因此,当临床有需求而临床实验室不具备CLSI推荐方法检测能力时,可使用评估一致率较好的商品化方法检测后给临床提供体外药敏结果作为参考,但不能发布临床报告。

【推荐意见2】 多黏菌素类药物敏感试验国际通用标准微量肉汤稀释法(BMD),根据我国的临床实际,多黏菌素E(黏菌素)肉汤纸片洗脱(CBDE)、多黏菌素E(黏菌素)琼脂试验(CAT)和目前一些商品化的肉汤稀释法也是可以接受的,结果仅做参考;但不推荐药物梯度扩散法。本共识推荐的多黏菌素类药物敏感试验临床折点为:敏感(S):≤ 2 mg/L;耐药(R):≥ 4 mg/L。多黏菌素E和多黏菌素B的药敏结果可以相互替代,测试一种药物可预测另一种药物的敏感性。

四、多黏菌素类药物的耐药现状与耐药机制

问题9:我国常见革兰阴性菌对多黏菌素类药物的耐药情况如何?

多黏菌素类药物作为治疗CRO革兰阴性菌感染的“最后一道防线”,近年来耐药情况也开始增加。根据CHINET中国细菌耐药监测结果,2019年中国三级医院中大肠埃希菌对硫酸多黏菌素B耐药率为1.1%、克雷伯菌属为1.8%、铜绿假单胞菌为0.8%、不动杆菌属为0.3%[29]。就目前获得的数据而言,临床分离株对多黏菌素类药物的耐药率仍很低,这也使多黏菌素类药物成为目前临床治疗CRO革兰阴性菌感染的最后一道有效屏障。但是,随着动物源性或环境分离株质粒介导多黏菌素耐药基因(mobile colistin resistance,mcr)在多国被检出后,mcr基因阳性临床分离株已时有报道,至今已经有超过11个mcr基因亚型被发现。基于质粒介导耐药传播的广泛性,加强多黏菌素类药物的耐药性防范也变得刻不容缓[30]。

问题10:多黏菌素类药物可能的耐药机制是什么?

多黏菌素类药物耐药的确切机制尚未完全阐明,但细菌出现多黏菌素耐药现象很可能与用药时间的延长及用药剂量的不足有关。多黏菌素类药物的耐药主要由染色体介导,主要机制包括对脂多糖的修饰影响多黏菌素结合;荚膜的表达可能会减少到达细菌表面的药物量;外膜蛋白和外排泵系统的激活能够同时介导菌种对包括多黏菌素在内的多种抗菌药物耐药以及存在药物降解蛋白等。通过携带mcr基因的质粒介导耐药在临床株相对较少:mcr基因具有磷酸乙醇胺转移酶活性,可催化磷酸乙醇胺与脂多糖类脂 A (lipid A)结合,介导多黏菌素耐药[31]。mcr基因介导耐药具有可转移性,人类的跨境旅游成为其在全球传播的重要方式。mcr基因有时与碳青霉烯酶类耐药基因共存,往往导致全耐药,可用于治疗的药物更加稀少[32]。除了人和动物外,mcr基因也存在于食物、水源、泥土等环境中,流行现状不容忽视。

问题11:多黏菌素异质性耐药的临床意义何在?

异质性耐药是指细菌耐药性在群体内的变化,同一分离株的不同亚群对特定抗菌药物表现出不同的敏感性,有一小部分亚群可逃逸抗菌药物的“杀伤”继续生长繁殖,即为异质性耐药菌。若异质性耐药株在抗菌药物压力下持续被选择,就可出现耐药基因突变成为耐药菌,导致临床治疗失败[33, 34]。

目前,多黏菌素的异质性耐药多发生在铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌及肺炎克雷伯菌等。根据国外研究数据,多黏菌素异质性耐药率高达14%以上[35],不同地区报道的异质性耐药率差别很大。国内目前报道的鲍曼不动杆菌异质性耐药率为1.84%,铜绿假单胞菌为35%[36, 37]。由于异质性耐药菌无法通过常规药敏试验发现,常被临床忽略,存在隐形危害。研究结果显示,当给药5 d后再次检测时,初始体外敏感的鲍曼不动杆菌(MIC为0.25 mg/L)可能已经变为对多黏菌素高度耐药(MIC>256 mg/L)[38]。在经过连续4代含有多黏菌素的液体培养基(8、64、200、>200 mg/L)上培养后,10 mg/L多黏菌素培养基上生长的“异质性耐药亚群”的比例可从0.002 3%提高到100%[39]。为规避异质性耐药,在使用多黏菌素类药物治疗鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌时,可进行异质性耐药检测。目前,群体分析法(population analysis profiling,PAP)被认为是检测异质性耐药的金标准。但该方法比较复杂,不宜在临床普遍推广。另一方面,联合用药可降低异质性耐药的风险[40, 41, 42, 43]。

【推荐意见3】 我国临床分离革兰阴性菌株对多黏菌素类药物的耐药率仍很低,质粒介导的mcr耐药是其重要的耐药机制之一;推荐以多黏菌素类药物为主的联合治疗,可以降低异质性耐药的风险,提高治疗的成功率。

五、多黏菌素类药物的PK/PD

问题12:3种静脉用多黏菌素类药物在体内的转化、PK/PD有何不同?

硫酸多黏菌素B与硫酸多黏菌素E均以药物活性形式在人体内直接发挥药效。多黏菌素E甲磺酸钠为前体药物,本身没有活性,需要在体内转化为多黏菌素E后发挥药效[4]。目前有药代动力学报道的药物主要为多黏菌素E甲磺酸钠及硫酸多黏菌素B,多黏菌素E甲磺酸钠及由其转化的多黏菌素E在健康受试者及危重患者中的药代动力学参数见表6,硫酸多黏菌素B的药代动力学报道仅见于危重患者(表7),未见健康人的药代动力学报道。由表6可见,多黏菌素E甲磺酸钠在患者中的消除半衰期为2~12 h,其转化后的多黏菌素E在患者体内需要7~8 h后达到血药峰浓度,消除半衰期为9~14 h。多黏菌素E甲磺酸钠在体内60%~70%经过肾排出,而多黏菌素E则在肾小管重吸收,仅1%左右经肾排出[44]。由于多黏菌素E甲磺酸钠主要经肾排出,不同程度肾功能对多黏菌素E甲磺酸钠及其转化的多黏菌素E的药动学影响较大,需进行剂量调整[45]。有文献报道肾功能正常的患者在静脉用多黏菌素E甲磺酸钠时,转化后的多黏菌素E的稳态平均浓度很难在24 h内达到2 mg/L[10]。硫酸多黏菌素B静脉输注(1~2 h)结束即刻可在血中达到峰浓度,且在负荷剂量为2~2.5 mg/kg时可以更快达到稳态血药浓度,更适用于血流感染患者[4]。硫酸多黏菌素B可在肾小管重吸收,仅约4%经肾排出[45],一般无需根据不同程度肾功能进行剂量调整。多黏菌素E甲磺酸钠可在尿液中转化为多黏菌素E,使多黏菌素E在尿液中维持较高的杀菌浓度,因此适用于尿路感染的治疗[46]。静脉给药后,多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸多黏菌素B较难分布到肺组织中,因此吸入治疗在医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia,HAP)患者中应用较多。多黏菌素E甲磺酸钠吸入治疗在肺囊性纤维化患者感染铜绿假单胞菌中有成功的应用[47]。
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问题13:如何判定多黏菌素类药物PK/PD指数,对常见目标致病菌的PK/PD靶值及其与临床和微生物疗效的相关性?

多黏菌素类药物为浓度依赖性抗菌药物,无抗生素后效应。硫酸多黏菌素B和多黏菌素E的体外抗菌活性非常接近,因此两种药物的PK/PD指数和靶值可以相互参考[58]。多黏菌素类药物PK/PD指数为fAUC/MIC,靶值主要来源于小鼠感染模型[59, 60]。表8为多黏菌素类药物对不同细菌的PK/PD靶值。
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对于多黏菌素类敏感的细菌感染(MIC≤2 mg/L为本指南推荐的对于不动杆菌属、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等药敏折点,参考表5),结合多黏菌素类药物对于这些细菌的PK/PD靶值以及在血浆中的游离分数(50%~90%不等),2019年多黏菌素类药物优化使用国际共识指南推荐多黏菌素E稳态时24 h内药物浓度-时间曲线下面积(稳态AUCss, 24h)达到50 mg·h-1·L-1,相当于稳态平均血药浓度Css, avg达到2 mg/L[60];推荐多黏菌素B稳态AUCss, 24h达到50~100 mg·h-1·L-1,相当于稳态平均血药浓度Css, avg达到2~4 mg/L[45]。需要注意的是,小鼠肺炎模型的PK/PD靶值远高于大腿感染模型的PK/PD靶值(20.8~105),需要更高的稳态血药浓度才能达到杀菌效果,然而受到多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸多黏菌素B人体最高耐受剂量限制,肺炎患者静脉用药时很难达到所需的肺组织体液药物浓度[59],因此国际上推荐对重症肺炎患者同时辅助多黏菌素类药物吸入治疗。硫酸多黏菌素E的临床药理数据极少,需进行健康受试者以及患者中的PK/PD研究,但因其本身即为药物活性形式,切不可参照多黏菌素E甲磺酸钠的PK/PD数据。

【推荐意见4】 硫酸多黏菌素B与硫酸多黏菌素E均为药物活性形式,进入体内后直接发挥药效,主要经非肾途径消除。多黏菌素B静脉输注结束即可达到血药峰浓度,更适用于血流感染的治疗。多黏菌素E甲磺酸钠为前体药物,本身无活性,需要在体内转化为多黏菌素E后才能发挥药效,多黏菌素E甲磺酸钠60%~70%经肾排出,在尿液中转化为多黏菌素E而适用于尿路感染的治疗。受到多黏菌素类药物最高耐受剂量限制,肺炎患者静脉用药时很难达到所需的肺组织药物浓度,推荐对重症肺炎同时辅助多黏菌素类药物吸入治疗。

六、多黏菌素类药物临床应用的适应证、禁忌证、用法与推荐剂量

问题14:多黏菌素类药物应用的适应证和禁忌证是什么?

多黏菌素类药物主要适用于需氧革兰阴性菌导致的各种急慢性感染,尤其对其敏感的铜绿假单胞菌等导致的急性泌尿系感染、肺部感染、脑膜炎和血流感染,以及局部感染和眼结膜感染;还适用对其敏感,且其他毒性更低的抗菌药物治疗无效或禁忌的下述细菌导致的严重感染:不动杆菌属、气单胞菌属(尤其导致菌血症时)、大肠埃希菌(尤其泌尿系统感染时)、肠杆菌属、克雷伯菌属(尤其导致菌血症时)、嗜麦芽窄食单胞菌、枸橼酸杆菌属,以及肺、皮肤软组织、眼、耳、关节感染等。特别是CRO引起的感染。

为了延缓耐药性、维持多黏菌素类药物的疗效,本共识建议多黏菌素类药物应只用来治疗被确定或强烈怀疑由对碳青霉烯类耐药却对其敏感的革兰阴性菌(如CRO)引起的感染,主要是CRE、CRAB、CRPA等。在获得微生物培养和药敏结果后,应重新考虑选择或调整抗菌治疗药物。当无法获得病原微生物鉴定结果时,当地的病原微生物流行病学和药敏结果可作为经验性治疗的参考。

目前国内外有3种多黏菌素类药物:注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸钠和注射用硫酸多黏菌素E,可以根据感染部位的不同和所能获得的药物情况选择应用。侵袭性感染可以优先选择硫酸多黏菌素 B 全身应用,因为多黏菌素 B 在人体有更优的药代动力学特性和更低的肾毒性风险,但不推荐用于下尿路感染。在下尿路感染可以优先选择多黏菌素E甲磺酸钠,因为大部分从肾脏排泄的多黏菌素E甲磺酸钠在下尿路转化为有活性的多黏菌素E而发挥作用。当只能获得一种多黏菌素类药物时,全身和尿路感染均可以应用。

多黏菌素类药物使用禁忌证为对其以及其中所含成分过敏者,严重肾功能不全者慎用。

问题15:如何把握多黏菌素类药物的用法与推荐剂量?

1. 注射用硫酸多黏菌素B:说明书推荐静脉滴注时每50万U需溶于300~500 ml 5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射剂中使用。肾功能正常的成年人和儿童1.5万~2.5万U·kg-1·d-1,分2次给药(1次/12 h);总剂量不超过2.5万U·kg-1·d-1。肾功能正常的婴儿最大剂量可达4万U·kg-1·d-1。2016年美国感染性疾病协会(Infectious Diseases Society of America,IDSA)和美国胸科协会(American Thoracic Society,ATS)制定的2016年HAP/VAP(呼吸机相关性肺炎,Ventilator associated pneumonia)管理临床实践指南(美国2016版HAP/VAP指南)推荐静脉剂量[61]:肾功能正常患者2.5~3 mg·kg-1·d-1(1 mg = 1万U),分2次静脉滴注。2019年多黏菌素优化使用国际共识指南推荐静脉剂量[62]: 肾功能正常患者负荷剂量为 2.0~2.5 mg/kg(相当于 2.0万~2.5万U/kg),静脉滴注1 h以上;维持剂量为每12小时 1.25~1.5 mg/kg(相当于 1.25万~1.50万U/kg),静脉滴注1 h以上。每日总剂量分为1次/12 h给药的药代动力学优于1次/8 h给药。

美国2016版HAP/VAP指南和2019年多黏菌素优化使用国际共识指南中推荐的硫酸多黏菌素B剂量均高于药品说明书所推荐的剂量,且2019年多黏菌素优化使用国际共识指南推荐使用多黏菌素B治疗时建议给予负荷剂量[61, 62]。这是基于多黏菌素类药物在危重症患者的药代动力学研究结果[44]:当多黏菌素B对病原菌的MIC = 2 mg/L时,静脉给予硫酸多黏菌素B 1.5 mg·kg-1·12 h-1(3 mg·kg-1·d-1),用药第4天时仅50%患者fAUC/MIC达到20。因此,说明书中剂量上限2.5 mg·kg-1·d-1仅适用于对多黏菌素B MIC<1 mg/L的病原菌导致的感染。当多黏菌素B对病原菌的MIC位于1~2 mg/L时,推荐3 mg·kg-1·d-1的大剂量和负荷剂量[44]。当多黏菌素B对病原菌的MIC = 4 mg/L时,即便按照3 mg·kg-1·d-1给药,也只有小部分患者的fAUC/MIC能达到20,且缺乏临床用药安全数据。因此,对于MIC超过4 mg/L的病原菌感染推荐联合治疗[62]。2019年多黏菌素优化使用国际共识指南推荐,当应用硫酸多黏菌素B治疗时建议给予负荷剂量以及较大维持剂量,尤其是治疗合并脓毒症或脓毒症休克的危重患者;虽然有回顾性研究结果显示硫酸多黏菌素B单次剂量超过200 mg与较低的住院病死率显著相关[62],但不建议硫酸多黏菌素B单次剂量超过200mg,因为会显著增加胸痛、头晕、感觉异常、呼吸困难和低氧血症的发生率。

需要注意的是:注射用硫酸多黏菌素B溶于溶剂后需冷藏保存,建议最长保存时间不超过3 d。

2. 注射用硫酸多黏菌素E:肾功能正常患者每50万U加入5%葡萄糖注射液250~500ml溶解后缓慢静脉滴注。成人推荐剂量为100万~150万U/d,分2~3次静脉滴注,每日最大剂量不超过150万U。注射用硫酸多黏菌素E溶于溶剂后需冷藏保存,建议最长保存时间不超过7 d。

3. 注射用多黏菌素E甲磺酸钠:推荐处方时应详细写明多黏菌素E甲磺酸钠的剂量为国际通用的单位(U)或CBA mg数。对应剂量换算为100万U相当于33 mg的CBA。说明书推荐静脉滴注剂量:肾功能正常患者为2.5~5.0 mg CBA·kg-1·d-1,分2~4次静脉滴注;每日监测肾功能,根据肌酐清除率调整剂量。多黏菌素E甲磺酸钠可溶解于生理盐水、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖盐水、乳酸钠林格液以及低渗盐水中使用。注射用多黏菌素E甲磺酸钠应现配现用,以避免在体外转化。

2019年多黏菌素优化使用国际共识指南推荐开始静脉使用多黏菌素E甲磺酸钠时,在0.5~1h内输注负荷剂量300 mg CBA(约900万U),并在12~24 h后给予第1次维持剂量。肾功能正常的患者,每日维持剂量为300~360 mg CBA(900万~1090万U),分成两次静脉滴注(1次/12 h),每次 0.5~1 h内静脉滴注完毕,并每日监测肾功能,根据肌酐清除率调整剂量[62]。

多黏菌素E甲磺酸钠说明书推荐了对于重症患者可以静脉给予负荷剂量,美国2016年版HAP/VAP指南,以及2019年多黏菌素优化使用国际共识指南均推荐静脉使用时给予负荷剂量。这也是基于多黏菌素E甲磺酸钠在危重症患者的药代动力学研究结果:治疗危重患者时如不给予负荷剂量,其有效成分多黏菌素E的血浆浓度需数小时,甚至数天才能逐渐上升至稳态坪浓度(Css, avg)[44]。尽管目前尚未知多黏菌素E甲磺酸钠负荷剂量对肾功能的影响,但基于药代动力学原理,仍推荐给予负荷剂量。

问题16:重症患者如何调整多黏菌素类药物的剂量?

有研究报告重症感染患者使用高剂量多黏菌素E甲磺酸钠治疗MDR革兰阴性菌感染的临床有效率未见明显提高,肾毒性都有显著增加[63, 64]。使用高剂量多黏菌素E甲磺酸钠时,其剂量与临床有效率之间是否正相关,临床存在争议,但多黏菌素E甲磺酸钠的剂量与肾毒性明显相关[63, 64, 65]。2012年Lidia等所发表的研究结果表明,对于由广泛耐药(extensively drug resistant, XDR)革兰阴性菌感染所致的休克患者,采用多黏菌素E甲磺酸钠负荷量900万U和维持剂量450万U,1次/12 h,临床治愈率达82.1%,肾损伤发生率为17.8%[66]。另一项使用多黏菌素E甲磺酸钠治疗VAP的研究中,采用了高剂量(2.5 mg CBA/kg,1次/6 h)、正常剂量(2.5 mg CBA/kg,1次/12 h)和低剂量(依据肌酐清除率调节),结果发现高剂量组在病原清除和病死率改善方面并没有优势,但肾损伤发生率最高达40%,正常剂量组和低剂量组的肾损伤发生病率为35%和20%[67]。

问题17:肾功能障碍和血液净化患者如何调整多黏菌素类药物的种类及剂量?

1. 注射用硫酸多黏菌素B:主要经过非肾脏途径代谢,基于PK/PD的考虑,肾功能障碍患者和连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)患者均不建议调整每日剂量[68]。

2. 注射用多黏菌素E甲磺酸钠:主要经过肾脏代谢,当肌酐清除率下降时需要调整剂量。肾功能障碍患者建议按照肌酐清除率调整多黏菌素E甲磺酸钠每日剂量(表9)。
中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识 2021

多黏菌素E甲磺酸钠分布容积小,蛋白结合率低,在血液净化时可以通过弥散、对流等方式被清除(表10)。
中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识 2021

问题18:急性肝功能障碍患者如何调整多黏菌素类药物的种类及剂量?

应用硫酸多黏菌素B和硫酸多黏菌素E后出现急性肝功能障碍的发生率低,仅见个案报道,一般认为急性肝功能障碍时无需调整剂量,但仍需密切监测[62]。

问题19:体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)患者如何调整多黏菌素类药物的剂量?

重症患者容量状态、炎症反应程度、器官功能状态等因素严重影响抗菌药物的 PK/PD,ECMO对药物PK的影响主要表现在以下方面:大循环、微循环障碍影响药物分布,ECMO膜肺和管路对药物有吸附作用,尤其是高蛋白结合率和高亲脂性药物,吸附截留作用更明显[72]。理论上多黏菌素E甲磺酸钠亲水性较好,蛋白结合率低,ECMO对其分布和清除的影响较小,而多黏菌素B蛋白结合率中等。目前尚缺乏多黏菌素类药物在ECMO中临床应用的研究,ECMO患者在使用多黏菌素类药物时最好监测血药浓度[73, 74]。

【推荐意见5】 多黏菌素类药物推荐用于治疗严重耐药革兰阴性菌(主要是CRE、CRAB、CRPA)引起的严重感染,应给予负荷剂量。常用推荐剂量:硫酸多黏菌素B,负荷剂量 2.0~2.5 mg/kg(相当于 2.0万~2.5万U/kg),维持剂量1.25~1.50 mg/kg(相当于 1.25万~1.50万U/kg),1次/12 h;多黏菌素E甲磺酸钠,负荷剂量300 mg CBA(约900万U),并在12~24 h后予第1次维持剂量150~180 mg(约450万~545万U),1次/12 h;硫酸多黏菌素E,100万~150万U/d,分2~3次。硫酸多黏菌素B在肾功能障碍和CRRT患者均不建议调整每日剂量;多黏菌素E甲磺酸钠主要经过肾脏代谢,肾功能障碍患者建议按照肌酐清除率调整每日剂量。急性肝功能障碍时多黏菌素类药物一般无需调整剂量,但需要密切监测。

七、多黏菌素类药物的主要不良反应及临床对策

问题20:如何评估多黏菌素类药物的肾毒性及其临床对策?

多黏菌素类药物相关肾毒性可表现为蛋白尿、管型尿、氮质血症以及血肌酐的升高。由多黏菌素类药物引起的肾毒性报道较多,根据不同的肾毒性定义,其发生率在0~76%;多数报道集中于30%~60%[75]。大多数报道的肾毒性为轻症,停药后肾功能会逐步恢复。其发生机制与肾近端小管膜蛋白上受体介导的多黏菌素累积摄入导致细胞凋亡有关[76]为避免发生肾毒性,在应用多黏菌素类时,不应超过本共识所推荐的剂量。同时,建议进行治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)。应避免伴随使用其他肾毒性药物。相较于多黏菌素E甲磺酸钠,硫酸多黏菌素B急性肾损伤发生率相对较低。

问题21:如何评估多黏菌素类药物的神经毒性及其临床对策?

多黏菌素的神经毒性可表现为面部麻木、潮红、头晕及共济失调、嗜睡、外周感觉异常、呼吸暂停等。神经毒性可能与其诱导的线粒体功能障碍,导致活性氧诱导细胞凋亡有关[77]。也可能与抑制神经-肌接头乙酰胆碱的释放、延长去极化过程、耗尽钙离子和促进组胺释放有关[76]。发生率较肾毒性为少见,一般<7%。近年来的文献报道很少提到神经毒性[76]。避免同时使用肌肉松弛药物、麻醉剂、镇静剂、激素、非甾体抗炎药,纠正低蛋白血症,有可能减少多黏菌素类药物相关神经毒性的发生[78]。

问题22:如何评估多黏菌素类药物所致的皮肤色素沉着及其临床对策?

硫酸多黏菌素B所致的皮肤色素沉着主要表现为在头颈部的皮肤颜色加深,一般升高3~6个色调。由于硫酸多黏菌素B引起组胺释放,刺激朗格汉斯细胞增生并使皮肤IL-6过度表达,引起黑素细胞大量着色,从而引起皮肤变黑[79]。发生率为8%~15%。往往发生在头颈部,与该部位黑素细胞较多有关。危险因素不清,与日光照射无关[79, 80](注:一般肩膀等暴露部位未明显变黑,而部分患者非暴露部位也会变黑),但可能与多黏菌素类药物暴露的剂量高时间长有关。部分患者3个月后能自行减轻[80]。皮肤色素沉着不影响其抗菌治疗,目前暂无太好的对策。

问题23:如何把握多黏菌素与其他药物的相互作用及其临床对策?

多黏菌素类药物与非去极化神经肌肉阻滞剂合用可能增强或延长神经肌肉阻滞,与氨基糖苷类药物合用也可引起呼吸抑制[75]。尽量避免同时使用,如合用不可避免,则需要密切观察患者是否出现呼吸困难及暂停,并备好机械通气设施。非去极化神经肌肉阻滞剂包括:阿库氯铵、阿曲库铵、顺阿曲库铵、多沙库铵、法扎溴铵、加拉明、已芴铵、氯二甲箭毒、米库氯铵、泮库溴铵、哌库溴铵、瑞库溴铵、罗库溴铵、筒箭毒碱、维库溴铵。氨基糖苷类药物包括:阿米卡星、卷曲霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、巴龙霉素、链霉素、妥布霉素。

与其他肾毒性药物合用也可能造成肾毒性的发生或加剧。尽量避免同时使用,如合用不可避免,则需要密切观察患者是否出现蛋白尿、管型尿、氮质血症及血肌酐升高等情况,必要时停用相关药物。

与霍乱等活疫苗合用,可能降低人体对疫苗的免疫反应。尽量避免接种疫苗的同时使用多黏菌素类药物。

【推荐意见6】 多黏菌素类药物的主要不良反应主要为肾毒性,应用多黏菌素类药物时尽量不应超过本共识所推荐的剂量,避免伴随使用其他肾毒性药物,建议进行TDM。如果患者存在急性肾损伤,可以优先选择硫酸多黏菌素B;如果感染诊断不确定或者有其他较低肾毒性药物可以选择时,建议有急性肾损伤的患者不选用多黏菌素类药物。神经毒性的发生率很低,但应避免与非去极化神经肌肉阻滞剂或氨基糖苷类药物联合应用。皮肤色素沉着不影响多黏菌素类药物的抗感染治疗。

八、多黏菌素类药物血药浓度监测的必要性及方法

问题24:多黏菌素类药物是否需要进行TDM?

多黏菌素类药物推荐进行TDM。首先,这类药物的治疗窗窄,如多黏菌素E有效治疗稳态血药浓度为2 mg/L,发生肾毒性的危险因素为血药谷浓度>2.3 mg/L[81, 82, 83],治疗窗与肾毒性浓度几乎重叠;其次,体外实验发现多黏菌素类药物易诱导耐药,治疗早期的药物剂量将是临床治疗成功的重要影响因素;最后,由于患者个体化因素影响(年龄、体重、基础疾病、肾功能等),直接通过临床观察进行临床药物剂量优化有局限性[84, 85]。因此,为更好优化使用多黏菌素类药物,提高临床疗效,降低不良反应,推荐进行TDM[81, 82, 83]。

TDM推荐的目标治疗药物浓度范围:多黏菌素类药物对病原菌的MIC≤2 mg/L时,多黏菌素E为Css, avg达到2 mg/L,多黏菌素B为Css, avg达到2~4 mg/L。多黏菌素E甲磺酸钠以及硫酸多黏菌素E的TDM均监测多黏菌素E的浓度[62]。

患者进行TDM时,可监测达到稳态时多黏菌素B或多黏菌素E的血药峰、谷浓度。根据浓度测定结果以及用药时输注时间、间隔、肌酐清除率等信息,计算Css, avg,进行用药方案调整。计算方法:(1)假定药物在患者体内过程符合一房室模型,利用实测浓度数据计算药代动力学参数,然后通过模拟获得Css, avg,AUCss, 24 h等参数;(2)建立基于中国患者的群体药代动力学模型,利用患者血药峰、谷浓度数据,采用贝叶斯反馈法获得每位患者药代动力学参数个体值,然后通过模拟计算Css, avg,AUCss, 24h等参数。

问题25:多黏菌素类药物如何进行TDM?

血样采集通常于用药后第4剂或第5剂给药前即刻采集稳态谷浓度以及给药输注结束即刻采集峰浓度。血样采集时需准确记录用药时间、用药间隔以及采血时间,这些信息对于剂量调整的计算非常重要。采血时需要根据检测单位的要求,采用要求的相应抗凝剂或促凝剂的采血管进行。多黏菌素B在全血以及血浆中较为稳定,可低温(2~8 ℃)运送至检测单位。多黏菌素E甲磺酸钠不稳定,在室温条件下可以转化为多黏菌素E,易导致测定多黏菌素E的浓度偏高[86],影响用药剂量调整。因此多黏菌素E甲磺酸钠血样采集后需立即放置于冰浴中并尽快(如30 min内)在低温(2~8 ℃)条件下离心分离血浆,并于干冰中(低温,约-80 ℃)运送至检测单位。

目前多黏菌素类药物的TDM检测方法主要是高效液相-串联质谱联用方法。硫酸多黏菌素B以及多黏菌素E甲磺酸钠均有多种成分,目前报道的检测方法主要检测多黏菌素B(多黏菌素B1、B2[44])或多黏菌素E(多黏菌素E1、E2或称为多黏菌素A、B[80])的两种主要成分。这些检测的主要成分含量约占药物总量的80%左右,但是不同批次的药物中含量会有所差异[87]。根据目前多黏菌类药物的PK/PD靶值,以测定的两种主要成分的总浓度计算达标概率(probability of target attainment,PTA),对于计算得到的界值(PTA达到90%以上时MIC的浓度)影响不大。

【推荐意见7】 多黏菌素类药物治疗窗窄,与产生肾毒性浓度几乎重叠,应用时推荐进行TDM。目标治疗药物浓度:多黏菌素类药物对敏感菌MIC ≤ 2 mg/L时,多黏菌素E为Css, avg达到2 mg/L(稳态AUCss, 24h达到50 mg·h-1·L-1),多黏菌素B为Css, avg达到2~4 mg/L(稳态AUCss, 24h达到50~100 mg·h-1·L-1)。多黏菌素E甲磺酸钠以及硫酸多黏菌素E的TDM均监测多黏菌素E的浓度。

九、多黏菌素类药物的局部应用

问题26:气道雾化吸入多黏菌素类药物的适应证及推荐剂量是什么?

对于疑似或者确诊严重耐药革兰阴性菌感染的HAP或VAP患者,如果需要多黏菌素静脉治疗,则应尽量辅助多黏菌素雾化吸入治疗。对于多黏菌素雾化吸入治疗,多黏菌素E甲磺酸钠,硫酸多黏菌素B或者硫酸多黏菌素E都是合适的[62],根据目前循证医学证据,多黏菌素E甲磺酸钠可以优先选择。国内目前尚无多黏菌素吸入专用制剂,可以应用静脉制剂替代。

推荐剂量:(1)多黏菌素E甲磺酸钠:50~75 mg CBA加入3~4 ml生理盐水中振动网孔雾化器吸入,2~3次/d[88]。(2)硫酸多黏菌素B:25万~50万U,溶解于5 ml蒸馏水中,用常规装置雾化,雾化前20 min吸入β2受体激动剂,2次/d[89]。推荐使用振动网孔雾化器。(3)硫酸多黏菌素E吸入剂量为25万~50万U,2次/d。

在一项系统综述中,吸入多黏菌素E甲磺酸钠联合静脉多黏菌素E甲磺酸钠治疗MDR鲍曼不动杆菌肺炎的危重患者,其生存率和临床治愈率明显优于单纯静脉应用多黏菌素E甲磺酸钠[90, 91]。另一项荟萃分析结果也表明,辅助使用雾化吸入多黏菌素E甲磺酸钠治疗VAP后,临床效果改善(OR=1.57,95%CI为1.14~2.15),病死率降低(OR=0.89,95%CI为0.51~1.01)[92]。

推荐疗程:雾化吸入多黏菌素类药物是静脉治疗的辅助用药,其疗程同静脉应用,推荐疗程14 d,可根据临床疗效进行调整。

问题27:如何评估气道雾化吸入多黏菌素类药物的不良反应及临床对策?

气道雾化吸入多黏菌素类药物不良反应主要是支气管痉挛。临床对策:立即停止吸入,给予解痉平喘的药物,必要时给予抗组胺、糖皮质激素治疗。对于呼吸衰竭加重的患者,给予必要氧疗和呼吸支持。对于过敏性休克的患者可给予肾上腺素等血管活性药物,以保证灌注压。

问题28:脑室内或鞘内注射多黏菌素类药物的适应证及推荐剂量是什么?

对于CRO导致的颅内感染(脑室炎或脑膜炎),可在静脉应用多黏菌素类药物的基础上同时联合脑室内(intraventricular,IVT)或鞘内(intrathecal injection,IT)注射多黏菌素。

多黏菌素类药物分子量相对较大,不易透过血脑屏障,脑脊液浓度难以达标,脑室内或鞘内注射可使脑脊液浓度达标。近来多个临床研究表明,静脉治疗联合脑室或鞘内注射硫酸多黏菌素B 或多黏菌素E甲磺酸钠较单纯静脉治疗显著改善生存率[93, 94]。

对于脑室内注射与鞘内注射这两种途径,哪种治疗效果更优?目前尚缺乏相关研究数据;但因颅内感染脑脊液易浑浊、黏稠,鞘内注射药物较难到达脑室,故临床实践中,脑室内注射优于鞘内注射。

1. 推荐剂量:使用剂量与多黏菌素的MIC、脑室大小、每天脑室引流量有关。一般成人剂量:硫酸多黏菌素B:5万 U(5 mg)/次,前3~4天为每天1次;随后至少隔日1次。通过引流管注射时,需夹管15~60 min,甚至有研究建议夹管 2 h,引流液浑浊易堵塞导管时,可在不夹管情况下抬高引流管 2 h后恢复注药前位置[94, 95]。多黏菌素E甲磺酸钠:12.5万 U(4.1 mg CBA)/d。多黏菌素类药物脑室内或鞘内注射应用尚不普遍,目标脑室药物浓度为致病菌MIC的10~20倍,目前国内硫酸多黏菌素B 的MIC多为 0.5 mg/L,成人每天生成脑脊液约0.5 L,即每天需硫酸多黏菌素B剂量为:0.5×0.5×(10~20) = 2.5~5 mg。也有文献报道儿童的剂量为2 000~5 000 U/kg[96]。

2. 疗程:建议每天或隔天送检脑脊液培养,脑脊液培养最后一次阳性后10~14 d 停药[95]。目前硫酸多黏菌素B 脑室或鞘内注射疗程的研究鲜有报道,无统一疗程,多为临床医师经验性治疗,有研究表明疗程<1周的患者病死率更高[97]。本共识推荐疗程引用自《2017年IDSA医疗保健相关脑室炎和脑膜炎临床实践指南》。

问题29:如何评估脑室内或鞘内注射多黏菌素类药物的不良反应及其临床对策?

脑室内或鞘内注射多黏菌素类药物的主要不良反应是由化学性脑室炎或化学性脑膜炎、神经刺激导致的肢体抽动。

目前多黏菌素类药物脑室内或鞘内注射应用尚不广泛,不良反应缺乏大样本临床研究观察,数据不全面,目前仅有少量小样本病例报道,发现的不良反应主要为药物局部刺激所致,包括局部化学性炎症及神经细胞刺激导致肢体抽动[98]。临床对策:多黏菌素类药物局部注射时联合糖皮质激素应用可能减少局部化学性炎症,但目前缺乏相关资料,需进一步研究支持。

【推荐意见8】 严重耐药革兰阴性菌感染的HAP或VAP患者,推荐静脉输注多黏菌素类药物同时联合雾化吸入多黏菌素类药物辅助治疗,疗程通常为14 d。对于雾化吸入多黏菌素E甲磺酸钠、硫酸多黏菌素B或者硫酸多黏菌素E都是合适的,但多黏菌素E甲磺酸钠可以优先选择。对于CRO导致的颅内感染(脑室炎或脑膜炎),推荐在静脉应用多黏菌素类药物的基础上联合脑室内(IVT)或鞘内(IT)注射多黏菌素类药物。

十、多黏菌素类药物的单药与联合治疗

问题30:多黏菌素类药物单药与联合治疗的指征是什么?

对于CRAB、CRPA、CRE等感染的治疗,多黏菌素存在明显的异质性耐药[99],对鲍曼不动杆菌的防突变浓度(mutant prevention concentration,MPC)高[100],且临床研究显示单用的治疗失败率较高,因此不推荐单独应用,通常采用两药或三药联合应用,但临床资料尚不充分,尚需更多、更可靠的临床资料。

问题31:CRE感染时多黏菌素类药物如何应用?

对于CRE所致的感染、尤其是重症血流感染应用多黏菌素类药物时,联合治疗较单药治疗疗效更优。建议联合另一种或更多种对CRE敏感的药物;如无真正敏感的药物,可在非敏感的药物中选择相对折点MIC最低的药物联合治疗。

对于MDR肺炎克雷伯菌所致HAP/VAP患者,多黏菌素E甲磺酸钠联合MIC不很高(≤32 mg/L)的美罗培南能明显降低病死率,且未见肝肾或神经毒性明显增加[101]。对于多种原发灶的重症CRKP血流感染者,多黏菌素E甲磺酸钠单药治疗病死率为52.8%,以多黏菌素E甲磺酸钠为基础的两药或三药联合方案病死率为22.1%,表现出明显的优势[102]。

问题32:CRAB感染时多黏菌素类药物如何应用?

对于CRAB所致的感染,应用多黏菌素类药物治疗时,建议联合另一种或更多敏感药物、或非敏感药物中相对折点MIC最低的药物治疗,较多黏菌素单药疗效更优,主要在病原体清除方面效果更优。

针对CRAB所致的HAP/VAP及血流感染,多黏菌素E甲磺酸钠联合利福平[103, 104],或联合磷霉素[105],或联合舒巴坦[106]等联合方案均有效果,主要在病原体清除方面较多黏菌素E甲磺酸钠单药治疗优势显著,但在感染相关病死率、住院天数以及肝肾功能损害等不良反应方面无明显差别;对于腹腔感染[103],多黏菌素E甲磺酸钠联合磷霉素[105]显现出类似优势;对于尿路感染及皮肤软组织感染,多黏菌素E甲磺酸钠联合磷霉素[105]同样显现出类似优势。

问题33:CRPA感染时多黏菌素类药物如何应用?

对于CRPA所致的感染应用多黏菌素类药物时,联合治疗较单药治疗疗效更优。建议联合另一种或更多种对CRPA敏感的药物;如无敏感的药物,在非敏感的药物中选择相对折点MIC最低的药物联合治疗[102]。

针对CRPA所致肺部感染中,吸入多黏菌素E甲磺酸钠联合其他药物静脉抗感染治疗,在微生物结局上可能优于单独静脉用药,但在临床结局方面差别不大[107, 108]。推荐的联合静脉用药方案多样,尚需更多、更具同质性的相关研究以进一步证实。

【推荐意见9】 对于CRAB、CRPA、CRE等导致的严重感染,不建议单独应用多黏菌素类药物,推荐以多黏菌素类药物为基础的两药或三药联合应用,联合治疗方案:(1)联合另一种或更多种对CRO敏感的药物;(2)如无敏感的药物,在非敏感的药物中选择相对折点MIC最低的药物联合治疗。

十一、多黏菌素类药物在特殊人群的使用

问题34:多黏菌素类药物在儿童感染患者中如何应用?

目前缺乏多黏菌素类药物在儿童感染患者中应用的临床数据。

1. 注射用硫酸多黏菌素B:静脉注射剂量推荐同成人。肾功能正常的婴儿每天可接受高达4万U/kg的剂量,且不会产生不良反应。在有限的临床研究中,治疗由铜绿假单胞菌引起的早产儿和新生儿脓毒症的剂量高达4.5万U· kg-1·d-1。

鞘内注射:说明书建议将50万U硫酸多黏菌素B溶解于10 ml 0.9%氯化钠注射液中,每毫升剂量单位为5万U。2岁以上的儿童,每天经鞘内给药5万U 3~4 d,然后每隔1天给药5万U,在脑脊液培养呈阴性且糖含量恢复正常后持续至少2周。2岁以下儿童,每天经鞘内给药2万U 3~4 d,或2.5万U隔日1次3~4 d,然后每隔1天给药2.5万U,在脑脊液培养呈阴性且糖含量恢复正常后持续至少2周。

《2017年IDSA医疗保健相关脑室炎和脑膜炎临床实践指南》推荐的抗菌药物治疗疗程为:在接受恰当的抗菌治疗的反复脑脊液培养阳性的患者中,在脑脊液培养最后1次阳性后继续治疗10~14 d。但该指南并未明确指出鞘内注射抗菌药物的疗程[95]。

2. 注射用多黏菌素E甲磺酸钠:剂量推荐按体重计算同成人。在临床研究中,对儿童人群(新生儿、婴儿、儿童和青少年)应用多黏菌素E甲磺酸钠,虽然儿童人群和成人的不良反应似乎是相似的,但由于儿童患者不能表达中毒的主观症状,建议在儿童患者用药时应进行密切的临床监测。

2019年多黏菌素优化使用国际共识指南未对儿童感染患者的应用剂量做单独推荐[62]。

问题35:多黏菌素类药物在孕妇及哺乳期妇女感染患者中如何应用?

1. 注射用硫酸多黏菌素B:妊娠用药分级为B级。7例在妊娠期前3个月暴露于硫酸多黏菌素B的患者没有发现与先天性缺陷存在关联。目前没有在哺乳期用药的安全性数据。

2. 注射用多黏菌素E甲磺酸钠:妊娠用药分级为C级。在人体内可以透过胎盘屏障。目前尚未确定孕妇使用的安全性,还没有对孕妇进行充分和严格控制的临床研究,但在动物实验中观察到不良事件,故在孕妇患者应慎重使用。哺乳期用药:目前尚不清楚多黏菌素E甲磺酸钠是否在母乳中排泄,但是硫酸多黏菌素E可以在母乳中排泄。因此,多黏菌素E甲磺酸钠对于哺乳期女性患者应慎用。

问题36:多黏菌素类药物在老年感染患者中如何应用?

1. 注射用硫酸多黏菌素B:无可靠参考文献。

2. 注射用多黏菌素E甲磺酸钠:临床研究中没有纳入足够数量的65岁及以上的受试者,故不确定老年患者用药后的反应是否与年轻受试者不同。一些来自临床的报道尚未发现用药后老年患者的反应和年轻患者之间有明显差异。一般来说,老年患者的剂量选择应谨慎,通常从允许剂量范围的低剂量开始。多黏菌素E甲磺酸钠基本上是由肾脏排泄,由于老年患者肾功能下降的可能性较大,应注意剂量的选择,并应密切监测肾功能。

问题37:多黏菌素在超重患者的剂量如何推荐?

1. 注射用硫酸多黏菌素B:说明书推荐的剂量按照总体重(total body weight, TBW)计算。因为药代动力学研究没有观察到TBW和多黏菌素B清除相关,对超重患者如按照TBW计算剂量,可能导致较大剂量硫酸多黏菌素B暴露,增加肾损伤风险。因此有研究推荐超重患者按照校正体重(adjusted body weight,ABW)计算剂量 [ 校正体重=理想体重+(实际体重-理想体重)×校正系数0.4 ]。且该研究结果显示,按照TBW/ABW给予负荷剂量后,序贯100 mg,1次/12 h的固定维持剂量,可以在静脉给药后24 h达到最佳AUC/MIC[55, 57]。

2. 注射用多黏菌素E甲磺酸钠:说明书推荐的剂量按照实际体重计算,肥胖患者使用时按照理想体重计算剂量{理想体重=[实际体重+(身高-105)]/2}。但因为药代动力学研究结果不支持按照体重计算多黏菌素E甲磺酸钠的剂量,2019年多黏菌素优化使用国际共识指南推荐多黏菌素E甲磺酸钠相对固定的负荷剂量和维持剂量[62]。

【推荐意见10】 儿童、孕妇和老年患者应慎用多黏菌素类药物,使用时应严密监测不良反应。超重患者,硫酸多黏菌素B按照校正体重计算剂量[校正体重=理想体重+(实际体重-理想体重)×校正系数0.4];多黏菌素E甲磺酸钠按照理想体重计算剂量{理想体重=[实际体重+(身高-105)]/2}或相对固定的负荷剂量和维持剂量。

 

引用本文: 中国医药教育协会感染疾病专业委员会, 中华医学会呼吸病学分会, 中华医学会重症医学分会, 等.  中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(4) : 292-310. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20201109-01091.

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