临床重症与药学超说明书用药专家共识-抗感染类药物 2020-2021

最后更新: 第一版 2020年 2021年增补
制定机构: 广东省药学会
临床重症与药学超说明书用药专家共识2020
适用范围: 宗旨在于提供常用且有参考价值的药品超说明书使用循证医学证据,不涉及超说明书用药审批程序等。临床医师应该时刻评估重症患者的获益及风险,在遵循国家、地方政府及医院有关法规前提下,参考本专家共识的意见进行个体化治疗。需要强调的是,按照常规说明书可获得较好疗效时,应尽量避免超说明书用药。

4  抗感染类药物

4.1  亚胺培南西司他丁

亚胺培南西司他丁(imipenem and cilastatin)是最早应用于临床的碳青霉烯类抗生素,发挥抗菌作用的是亚胺培南,西司他丁只起到保护亚胺培南不被人体肾脱氢肽酶-I(DHP-I)破坏的作用。

4.1.1  说明书摘要

适应证:(1)治疗敏感菌所致的各种感染,特别适用于多种细菌联合感染和需氧菌及厌氧菌的混合感染,如腹膜炎、肝胆感染、腹腔感染、妇科感染、下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染、骨和关节感染以及败血症等。该药不推荐用于中枢神经系统的感染(如:脑膜炎)。(2)预防:对已经污染或具有潜在污染性外科手术的病人或术后感染一旦发生将会引发严重后果的操作,本品适用于预防此种情况下的术后感染。

用法:对大多数感染的推荐治疗剂量为每天1~2 g,分3~4次静脉滴注。对不敏感病原菌引起的感染,最多可以增至每天4 g或50 mg∙kg-1。每次静脉滴注的剂量低于或等于500毫克时,静脉滴注时间应不少于20~30 min,如剂量大于500 mg时,静脉滴注时间应不少于40~60 min。肌酐清除率<70 mL/min/1.73 m2和/或体重<70 kg的病人必须减少剂量。

4.1.2  超说明书用药适应证

中性粒细胞减少的肿瘤患者,经验性预防假单胞菌感染:2017年《Clinical Microbiology and Infection》的一项系统回顾与荟萃分析[20]显示,在实体肿瘤或血液系统肿瘤患者合并中性粒细胞减少,亚胺培南西司他丁经验性预防假单胞菌感染,相较于其他β-内酰胺类抗生素、第四代头孢菌素而言,可显著降低患者全因死亡率,同时并未增加因药物相关不良反应而被迫停药风险(有效性等级ClassⅠ,推荐等级ClassⅡa,证据等级Category B)。

4.2  比阿培南

比阿培南是新型合成碳青霉烯类抗生素,其结构优势为:(1)增加了1β位甲基,增强对肾脱氢肽酶-1(DHP-I)的稳定性;(2)C2位改为三唑阳离子,对革兰氏阴性菌(特别是铜绿假单胞菌)抗菌力增强,降低肾毒性及神经毒性;(3)左侧链为三水化合物,增加了对β内酰胺酶的稳定性。

4.2.1  说明书摘要[21]

适应证:适用于治疗由敏感细菌所引起的败血症、肺炎、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、妇科附件炎等。

用法:成人每日0.6 g,分2次滴注,每次30~60 min。1天最大给药量不超过1.2 g。

4.2.2  超说明书用药

4.2.2.1  超适应证

发热伴中性粒细胞减少/缺乏的血液系统肿瘤患者:来自我国比阿培南协作组[22]共计1 090例发热伴中性粒细胞减少/缺乏的血液系统肿瘤患者的临床应用资料提示,比阿培南(0.3~0.6 g,q6-8h)单药或与其他抗生素联合用药(联合药物包括万古霉素、替考拉宁、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、利奈唑胺等),比阿培南单药治疗者399例,占36.61%,与其他抗生素联合用药者691例,占63.39%。抗感染治疗有效率为73.44%,轻度感染组约(2±3)d退热 ,中度感染组约(3±3)d退热,重度感染组约(4±3)d退热,不良反应少见或轻微,对于血液肿瘤伴发感染的患者安全有效(有效性等级ClassⅡb,推荐等级ClassⅡb,证据等级Category B)。

4.2.2.2  超用法

超剂量:0.6 g,q6-8h,最大剂量2.4 g∙d-1。2017年国家抗微生物治疗指南(第2版) [23] 指出:呼吸系统感染(CAP、HAP/VAP)、血流感染、腹腔感染、胆道感染、胰腺感染、免疫缺陷感染的初始经验治疗可使用比阿培南 0.6 g,q8h。《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)》[24]推荐对CRE耐药菌感染治疗,比阿培南剂量0.3~0.6 g,q6~8h。2014年《中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识》[25]指出,治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染时,比阿培南剂量为0.3~0.6g,q8h。2019年《慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识》[26]对AECOPD继发多重耐药菌感染(铜绿假单胞菌/鲍曼不动杆菌/肠杆菌科细菌感染),推荐比阿培南剂量0.3~0.6g,q8h(有效性等级ClassⅡa,推荐等级ClassⅡa,证据等级Category B)。

4.3  替加环素

替加环素(tigecycline)是从四环素衍生来的一种新型的甘氨酰环类抗菌药物, 对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌(不包括铜绿假单胞菌及部分变形杆菌)、厌氧菌、非典型病原体等都具有良好的抗菌活性。独特的结构使其不受大部分细菌对四环素类外排泵和核糖体保护两大重要耐药机制的影响,对耐药性致病菌具有很高的活性。

4.3.1  说明书摘要[27]

适应证:18岁以上成人患者由敏感菌株所致的下列感染:(1)复杂性腹腔内感染;(2)复杂性皮肤和皮肤软组织感染;(3)社区获得性细菌性肺炎。8岁以上儿童患者由敏感菌株所致的下列感染:(1)复杂性腹腔内感染;(2)复杂性皮肤和皮肤软组织感染。

用法:成人用药:静脉滴注,推荐的给药方案为首剂100 mg,维持剂量,50 mg,q12h,每次静脉滴注时间30~60 min。实际治疗疗程应该根据感染的严重程度及部位、患者的临床和细菌学进展情况而定。肝功能损害依据受损程度不同调整剂量。肾功能损害或接受血液透析患者无需调整剂量。

4.3.2  超说明书用药

4.3.2.1  超适应证

(1)医院获得性肺炎(HAP):已有多项临床研究证实,替加环素应用于HAP(包括呼吸机相关性肺炎(VAP))治疗获得较好的临床疗效,大剂量应用时其疗效优于亚胺培南或相仿[28-30]。2008年亚太HAP专家共识将其推荐作为HAP中多重耐药(MDR)不动杆菌和产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌的一线用药,以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的二线用药[31]。2018年《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关肺炎诊断和治疗指南》指出:HAP(非VAP)危重患者和VAP的MDR病原菌感染高风险患者,其初始经验性抗感染治疗或依据病原学建议,可考虑替加环素为联合治疗方案[24](有效性等级ClassⅡa,推荐等级ClassⅡa,证据等级Category B)。

(2)继发性菌血症:一项来自于8项多中心、Ⅲ期临床研究共170例继发性菌血症患者(继发于复杂性皮肤和皮肤软组织感染、复杂性腹腔内感染和社区获得性细菌性肺炎)的汇总结果显示,替加环素组的总体临床治愈率为81.3%,对照组(包括万古霉素-氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星、万古霉素或利奈唑胺)总体临床治愈率为78.5% (P = 0.702),安全性参数两组无差异[32](有效性等级ClassⅡa,推荐等级ClassⅡb,证据等级Category B)。

(3)MDR鲍曼不动杆菌感染和碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染:国家卫生健康委员会2018年发布的《替加环素临床应用评价细则》中提到,从病原学的角度,替加环素可用于MDR鲍曼不动杆菌感染和碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染,但不包括中枢神经系统和尿路感染[33](有效性等级ClassⅠ,推荐等级ClassⅡa,证据等级Category A)。

4.3.2.2  超用法

超剂量:维持剂量100 mg,q12h。Ramirez 等进行的一项国际多中心、双盲、随机对照Ⅱ期临床试验,共筛选75个研究中心的114例HAP或VAP患者,随机接受中剂量替加环素75 mg,q12h和高剂量替加环素100 mg,q12h,对照药为亚胺培南西司他丁1 g,q8h,疗程7~14 d。研究结果显示,高剂量组(100 mg)的有效率为85.0%(17/20),中剂量组(75 mg)的有效率为69.6% (16/23),亚胺培南西司他丁组为75.0% (18/24);高剂量替加环素的疗效明显高于另外两组,未观察到不良反应随剂量增加而上升[34];2018年发布的《替加环素临床应用评价细则》中给药方案提到,治疗HAP或VAP时可增加剂量,维持剂量可达100 mg,q12h;治疗耐碳青霉烯肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌引起的重症感染可考虑剂量加倍[33](有效性等级ClassⅠ,推荐等级ClassⅡa,证据等级Category A)。

4.4  万古霉素

万古霉素(vancomycin)属于糖肽类抗生素,通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的交联而使细菌发生溶解,对多种革兰阳性菌均有抗菌活性,包括葡萄球菌、链球菌、肠球菌、厌氧球菌、芽孢杆菌及部分棒状杆菌、梭状芽孢杆菌、李斯特菌等。

4.4.1  说明书摘要

适应证:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及其他细菌所致的感染:败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、灼烧、手术创伤等浅表性继发感染、肺炎、肺脓肿、脓胸、腹膜炎、脑膜炎。

用法:静脉滴注,成人通常日剂量为2 g,分4次或2次给予,可根据年龄、体重、症状适量增减,每次静滴60min以上。

4.4.2  超说明书用药

4.4.2.1  超适应证

预防中心静脉导管相关血流感染:美国CDC《2011年血管内导管相关性感染的预防指南》[35]提出:对具有多次血流感染(BSI)病史、需长期留置中心静脉导管的患者,预防性使用万古霉素溶液封管可以降低BSI发生率,但须权衡副作用、毒性、过敏反应或与耐药的发生。Safdar[36]等对应用万古霉素-肝素封管混合液与单用肝素溶液进行封管或冲管的数据进行了荟萃分析,共有7项前瞻性随机对照研究(涉及463例患者)符合纳入标准,其中1项针对重症新生儿人群,1项针对需要肠外营养支持的癌症患者,其余5项针对癌症患者。结果显示采用万古霉素-肝素(万古霉素25 μg∙mL-1)封管或冲洗液治疗IVD相关性BSI的总风险比为0.49,表明使用万古霉素冲管或封管可降低导管相关性血流感染的风险(有效性等级ClassⅡb,推荐等级ClassⅡb,证据等级Category B)。

4.4.2.2  超用法

脑室内给药:细菌性脑膜炎患者,静脉应用大剂量万古霉素无效或放置脑脊液(CSF)分流器时可经鞘内(或脑室内)注射万古霉素。2019年发表在《Neurocrit Care》上的一篇研究回顾性分析了来自美国11个中心的105例接受鞘内/脑室内注射抗生素的中枢神经系统感染患者,其中单用万古霉素的44例(占41.9%)。单用万古霉素的患者,88.4%患者的CSF致病菌转阴[37]。美国感染病学会《细菌性脑膜炎治疗指南》中提到对静脉应用大剂量万古霉素无效的细菌性脑膜炎患者或放置CSF分流器后发生细菌性脑膜炎的患者中可经鞘内(或脑室内)注射抗生素给药,其中万古霉素推荐剂量5~20 mg∙d-1[38](有效性等级ClassⅡa,推荐等级ClassⅡb,证据等级Category B)。

4.5  达托霉素

达托霉素(daptomycin)是一种由 13个氨基酸及一个癸酰基侧链组成的环状脂肽类抗生素,可以从玫瑰孢链球菌发酵衍生取得。

4.5.1  说明书摘要

适应证:(1)复杂性皮肤及软组织感染(cSSSI):治疗由对本品敏感的金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林耐药菌株)、化脓链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌似马亚种及粪肠球菌(仅用于万古霉素敏感菌株)导致的cSSSI。(2)甲氧西林敏感和耐药的金黄色葡萄球菌(MSSA和MRSA)血流感染,以及伴发右心内膜炎(RIE)。

用法:(1)静脉注射,持续时间为2 min;(2)静脉滴注,持续时间为30 min。剂量: cSSSI, 4 mg∙kg-1,qd,静脉滴注,共7~14 d。MSSA和MRSA血流感染,以及伴发右心内膜炎:6 mg∙kg-1,qd,静脉滴注,疗程为2~6周。肾功能损害患者用药需根据肌酐清除率及透析调整。

4.5.2  超说明书用药

4.5.2.1  超适应证

(1)耐万古霉素肠球菌的血流感染(VRE-BSI):2015年一项大样本回顾性队列研究显示,达托霉素治疗组(平均治疗剂量为5.93 mg∙kg-1)在治疗VRE-BSI的临床结果(菌血症持续时间、微生物清除率、7天和30天死亡率)优于利奈唑胺治疗组(600 mg,bid)[39]。另一项大样本回顾性队列研究结果显示,对于起始使用利奈唑胺治疗VRE感染性心内膜炎的患者,改用达托霉素治疗的患者30天、60天死亡率明显低于继续使用利奈唑胺治疗的患者(分别为17.2% vs 30.9%、31.3% vs 47.4%)[40](有效性等级ClassⅡa,推荐等级ClassⅡb,证据等级Category B)。

(2)骨关节感染(骨髓炎、化脓性关节炎、人工材料相关性的骨关节感染):一项来自美国及欧洲两个大型研究的荟萃分析显示,使用达托霉素(4~6 mg∙kg-1∙d-1)治疗伴或不伴有人工材料植入的骨髓炎时,其临床治疗成功率为77.7%[41]。2019年另一项荟萃分析显示,不同剂量的达托霉素(4~10 mg∙kg-1∙d-1)在治疗伴或不伴有人工材料植入的骨关节感染时,其临床治疗成功率在67%~74%[42](有效性等级ClassⅡa,推荐等级ClassⅡb,证据等级Category B)。

(3)左心感染性心内膜炎(LIE):尽管达托霉素尚未被FDA批准用于治疗左心心内膜炎,目前已有多个研究指出了达托霉素在治疗左心感染性心内膜炎的有效性[43-44]。一项多中心大样本回顾性队列研究显示达托霉素在治疗RIE和LIE时的临床成功率分别为88.6%(132/149)和76.6%(317/414)[45](有效性等级ClassⅡa,推荐等级ClassⅡb,证据等级Category B)。

4.5.2.2  超用法

超剂量:8~10 mg∙kg-1∙d-1。高剂量达托霉素可增强抗菌,并减少耐药风险, 特别是针对感染较重的病人[46]。对于MRSA引起的感染性心内膜炎和菌血症患者,部分专家推荐达托霉素剂量增加至8~10 mg∙kg-1∙d-1 [47-48](有效性等级ClassⅡa,推荐等级ClassⅡb,证据等级Category B)。

4.6  舒巴坦

舒巴坦(sulbactam)为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂,通常与青霉素类及头孢菌素类药物合用治疗敏感菌感染。因其对不动杆菌属等细菌有一定抗菌活性,近年来该治疗作用备受临床重视。

4.6.1  说明书摘要

适应证:与青霉素类或头孢菌素类联合,用于治疗敏感菌所致的尿路感染、肺部感染、支气管感染、耳鼻喉科感染、腹腔和盆腔感染、胆道感染、败血症、皮肤软组织感染等。

用法:静脉滴注或肌内注射。本品与氨苄西林以1:2剂量应用,一般感染,成人剂量为舒巴坦1~2 g∙d-1,氨苄西林2~4 g∙d-1,分2~3次;轻度感染,舒巴坦0.5 g∙d-1,氨苄西林1 g∙d-1,分2次;重度感染,舒巴坦3~4 g∙d-1,氨苄西林6~8 g∙d-1,分3~4次。

4.6.2  超说明书用药用法

超剂量:6.0 g∙d-1,甚至8.0 g∙d-1,分3~4给药。对于耐药鲍曼不动杆菌感染如多重耐药鲍曼不动杆菌(MDRAB)、泛耐药及全耐药鲍曼不动杆菌(XDRAB和PDRAB),舒巴坦常与多西环素、替加环素或碳青霉烯类及多粘菌素等二种或三种联合治疗。Jaruratanasirikul等[49]在舒巴坦的蒙特卡罗模拟优化鲍曼不动杆菌引起的呼吸机相关性肺炎患者研究中,当鲍曼不动杆菌MIC=16 µg∙mL-1时,舒巴坦8~9 g∙d-1,分3~4次,持续4 h输注, PK/PD靶值达标率分别为98.83%和95.59%。Chen等[50]针对舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌复合感染疗效的荟萃分析,共纳入12项观察性试验,包括约1 500名患者,结果显示以舒巴坦为基础的治疗总体疗效与其他治疗方法相当。亚组分析显示,高剂量舒巴坦(9 g∙d-1)方案在治疗鲍曼不动杆菌复杂感染方面具有明显优势。《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[51]及2019年中华预防医学会医院感染控制分会等多个学会联合发布《中国碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌(CRO)感染预防与控制技术指引》[52]推荐使用舒巴坦及含舒巴坦的ß-内酰胺类抗生素的复合制剂治疗不动杆菌属感染,对于MDRAB、XDRAB、PDRAB感染,推荐可增加至6.0 g∙d-1,甚至8.0 g∙d-1,分3~4给药(有效性等级ClassⅡa,推荐等级ClassⅡa,证据等级Category B)。

多黏菌素  数字重症

多黏菌素是一组碱性多肽类抗生素的总称,主要有A、B、C、D、E 5种。多黏菌素B、E仅有一个氨基酸的差异。多黏菌素B常用剂型为硫酸多黏菌素B,多黏菌素E常用剂型是硫酸黏菌素和多黏菌素甲磺酸盐(colistin methanesulfonate,CMS)[17]。多黏菌素类药物为浓度依赖性抗菌药物,无抗生素后效应,主要适用于需氧革兰阴性菌导致的各种急慢性感染,包括对其敏感的铜绿假单胞菌、不动杆菌属、气单胞菌属、大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、枸橼酸杆菌属等引起的严重感染,特别是对碳青霉烯类耐药革兰阴性菌(carbapenem-resistant organisms,CRO)引起的感染。但对某些需氧的革兰阴性杆菌(如鼻疽假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、变形杆菌、普罗威登斯菌属、沙雷菌属、爱德华菌属和布鲁菌属)、需氧的革兰阴性和阳性球菌、需氧的革兰阳性杆菌、厌氧菌、真菌和寄生虫无活性[17]。治疗对碳青霉烯类耐药革兰阴性菌(carbapenem-resistant organisms,CRO)引起的严重感染不建议单独应用多黏菌素,推荐以联合用药为主[18]

一、说明书摘要

(一)多黏菌素B

  1. 适应症 本品口服吸收很少,肌内注射吸收良好。临床用于抗革兰阴性杆菌主要为绿脓杆菌的感染。包括泌尿系统感染、脑膜炎、肺部感染、败血症以及皮肤、软组织、眼、耳、关节感染等。对其它阴性菌如产气杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌引起的感染也有较好的治疗效果。细菌对多黏菌素B和多黏菌素E之间有交叉耐药性。
  2. 用法 本品口服不吸收,可肌肉注射、静脉滴注或者鞘内注射。

静脉滴注:肾功能正常患者每天按每公斤体重1万~2万单位计算(约每天50-100万单位,1万单位=1mg),分2次给药。以0.9%氯化钠注射液300-500ml或5%葡萄糖注射液溶解和稀释后应用。肾功能损害患者酌情减量。

肌肉注射:因可引起注射部位明显疼痛不常规推荐使用。每天按每公斤体重1万~2万单位计算,分3次注射,以适量注射用水或0.9%氯化钠注射液溶解后应用。

鞘内注射:成人每天1万~5万单位,儿童每天0.5~2万单位,3~5天后改为隔日1次,疗程2~8周。以适量氯化钠注射液溶解后使用。

(二)多黏菌素E甲磺酸钠

1.适应症 本品对绝大多数革兰阴性杆菌有较好的活性,适用于如铜绿假单胞菌、不动杆菌属、产气单胞菌属、大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属等所致的严重感染,尤其对铜绿假单胞菌感染有较好的疗效,但不适用于变形杆菌属及奈瑟球菌属。

2.用法 成人和儿童患者静脉或者肌内注射给药,剂量以CBA计。肾功能正常患者,依据感染的严重程度, 每日2.5~5mg/kg,每日剂量分2~4次给予。肾功能受损者剂量根据肌酐清除率调整。

(三)硫酸多黏菌素E

1.适应症 严格限定于对本品敏感的耐多药菌和泛耐药菌感染,包括耐多药或泛耐药鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌所致感染,如泌尿系统感染、肺部感染、血流感染等。

2.用法 本品每50万单位加入5%葡萄糖注射液250~500ml溶解后缓慢静脉滴注。成人常用量:每日100万~150万单位,分2~3次静脉滴注。最大剂量不得超过每日150万单位,一般疗程10-14日。

二、超说明书用药

  1. 超适应症

选择性消化道去定植(Selective decontamination of the digestive tract,SDD):来自一项2011年发表在《British Journal of Surgery》的单中心前瞻性随机对照临床研究资料,共入组289名择期胃肠手术围手术期患者,探讨择期胃肠手术围手术期采用多黏菌素B进行SDD对术后感染并发症和吻合口瘘的影响,发现SDD组出现感染并发症和吻合口瘘发生率均明显低于安慰剂组[23]。(有效性等级ClassⅡa,推荐等级ClassⅡa,证据等级Category B)

  1. 超剂量

多黏菌素B:重症患者用量推荐负荷剂量2.0~2.5mg/kg /kg,维持剂量为1.25~1.5mg/kg,每12 小时一次。2013年发表在《Clinical Infection Diseases》的一项针对重症患者的多黏菌素B药物代谢动力学研究中[24],24名21-87岁危重症患者按照负荷剂量给药后血浆多黏菌素B浓度可达到稳态浓度的56–70%,后续血药浓度可稳定于目标浓度,因此对危重症患者多黏菌素B用量推荐为负荷剂量2.0~2.5 mg/kg,维持剂量为1.25~1.5 mg/kg、每12 h一次。当多黏菌素B对病原菌的MIC位于1~2 mg/L时,推荐3mg/kg/d的大剂量和负荷剂量[24] 。以上研究结果分别得到了2016年美国感染性疾病协会(Infectious Diseases Society of America,IDSA)和美国胸科协会(American Thoracic Society,ATS)制定的2016年《医院获得性肺炎(Hospital acquired pneumonia,HAP)/呼吸机相关性肺炎(Ventilator associated pneumonia,VAP)管理临床实践指南》[25]、2019年《多黏菌素优化使用国际共识指南》 [26]和2021年《中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识》[18]的肯定并被引用。(有效性等级ClassⅡa,推荐等级ClassⅡa,证据等级Category B)

多黏菌素E甲磺酸钠(CMS):2011年发表的一项多中心开放性多黏菌素药物代谢动力学临床研究共观察了105名患者[27],其中包括12名行间断透析的患者和4名行持续血液净化的患者,根据PK/PD计算结果,在肾功能正常者,达到Css,avg≥2mg/L的目标,需要负荷剂量为CBA 5mg/kg(约15万IU/kg),维持剂量CBA 2.5-5 mg/kg,分2次静脉滴注[24] ,每日监测肾功能,根据肌酐清除率调整剂量。2017年CID发表了针对214例成人重症患者的CMS血浆浓度-时间数据的人群药动学分析结果表明[28],每日的最大维持剂量为CBA 360mg,基于这些研究结果,2019年多黏菌素优化使用国际共识指南[26]推荐CMS剂量为每日300-360 mg CBA(900-1090 IU),分2次给药,每12小时一次,持续静脉输注0.5-1.0 小时以上。(有效性等级ClassⅡb,推荐等级ClassⅡb,证据等级Category C,指南推荐)

  1. 超用法

雾化吸入治疗:①多重耐药菌的医院获得性肺炎(HAP)或呼吸机相关性肺炎(VAP): 2015年CCM一项meta分析评估静脉联合雾化吸入CMS疗效,纳入了7项观察性研究和1项随机试验,结果提示,雾化用CMS使临床反应率(OR=1.57,95%CI:1.14-2.15,P= 0.006)、微生物清除率(OR=1.61; 95%CI, 1.11–2.35; P= 0.01)提高 [29],感染相关的病死率下降(OR=0.58; 95%CI, 0.34–0.96; P= 0.04),但是不影响全因病死率。2016年IDSA的HAP/VAP指南、2019年《多黏菌素优化应用国际共识指南》[26]、2021年《多黏菌素临床应用中国专家共识》[18]、《成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识》[30]均指出对于多重耐药菌(MDR)或广泛耐药菌(XDR)感染引起的HAP或VAP患者,如果采用多黏菌素静脉治疗,可考虑辅助多黏菌素雾化吸入治疗,但是吸入并不作为常规推荐治疗方法,仅在静脉治疗效果不佳且无其他途径可替代的情况下使用。目前的雾化治疗研究结果多来源于CMS,因此2016年IDSA及2019年多黏菌素优化应用国际共识指南推荐使用CMS及多黏菌素B作为雾化药物, 2021年《多黏菌素临床应用中国专家共识》则认为CMS、多黏菌素B或者多黏菌素E都是合适的。CMS雾化吸入剂量,30~60 mg CBA(100-200万IU),每8~12 h 1 次,应现用现配。多黏菌素B推荐剂量:25-50万U,2次/日,多黏菌素E推荐剂量:25~50万U,2次/日。雾化多黏菌素治疗推荐振动筛孔雾化器。②囊性纤维化:吸入CMS用于治疗囊性纤维化患者合并慢性铜绿假单胞菌感染,对于6岁以上患者,推荐剂量是1.6624 MIU,BID[18,31](有效性等级ClassⅡb,推荐等级ClassⅡb;证据等级Category C,指南推荐)

鞘内注射/脑室注射:对于全身用药48~72 h仍未取得预期效果的碳青霉烯类耐药的革兰阴性杆菌(特别是不动杆菌属、铜绿假单胞菌和肠杆菌)所致的脑室炎或脑膜炎,建议每天脑室内或鞘内注射125 kU CMS(约4.1 mg CBA)[32]。IDSA指南推荐,CMS鞘内或脑室内给药,用于治疗多重耐药革兰阴性杆菌所致的脑膜炎已获得一些成功经验,且没有显著的不良反应 [32,33](有效性等级ClassⅡb,推荐等级ClassⅡb;证据等级Category C,指南推荐)

利奈唑胺 数字重症

利奈唑胺是人工合成的恶唑烷酮类抗生素,2000年获得美国FDA批准,用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染,包括由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂,作用于细菌50S核糖体亚单位。与其它药物不同,利奈唑胺不影响肽基转移酶活性,只是作用于翻译系统的起始阶段,抑制mRNA与核糖体连接,阻止70S起始复合物的形成,从而抑制了细菌蛋白质的合成。

一、说明书摘要

  1. 适应症本品用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染:由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药的菌株)或肺炎链球菌引起的HAP;由肺炎链球菌引起的CAP,包括伴发的菌血症,或由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)引起的社区获得性肺炎;包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染,由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药的菌株)、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染;由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)或化脓性链球菌引起的非复杂性皮肤和皮肤软组织感染;万古霉素耐药的屎肠球菌感染,包括伴发的菌血症;仅用于治疗已确诊或高度怀疑敏感菌所致感染。
  2. 用法成人和青少年(12岁及12岁以上)每12小时静注或口服(片剂或口服混悬剂)600mg。

二、超说明书用药

  1. 超适应症

腹腔感染:Birmingham[34]等进行的一项前瞻性、开放标签、非比较性、非随机同情用药的研究项目,纳入796例患者,包括120例腹腔内感染(15.1%)病人,致病病原体包括VRE(66.3%)和MRSA(22.1%)。结果表明,临床治愈率和微生物学成功率分别为91.5%和85.8%,利奈唑胺提供了高临床治愈率和微生物学成功率,具有非常好的总体耐受性。2017年世界急诊外科学会的腹腔内感染管理指南[35]建议,对于肾功能正常的院内获得性腹腔感染重症患者,如果存在VRE感染风险(包括既往肠球菌感染或定植、免疫功能低下、ICU 住院时间长或近期暴露于万古霉素),其经验性抗菌治疗方案建议为利奈唑胺给药或达托霉素治疗。(有效性等级Classa,推荐等级Classa;证据等级Category B)

骨与关节、骨髓炎:Theil[36]等进行的系统分析,纳入16篇前瞻性/回顾性研究,共372例骨髓炎患者接受利奈唑胺治疗,感染控制率为80%(30%–100%)。Gómez等[37]报道了161例使用利奈唑胺联合利福平作为其他抗生素方案治疗失败或不耐受的关节感染补救治疗的前瞻性研究,总缓解率为69.4%。2011年IDSA发布的MRSA感染治疗指南[38]推荐利奈唑胺为成人MRSA感染所致骨髓炎的治疗用药。(有效性等级Classa,推荐等级Classa,证据等级Category B)

中枢神经系统感染:Chen 等[39]对2006-2016 年台湾两个医疗中心的66例≥20岁MRSA相关中枢神经系统感染患者进行系统性回顾分析,结论认为利奈唑胺对于糖肽类药物过敏或治疗失败的 MRSA 相关中枢神经系统感染患者是较好的挽救疗法。Pintado 等[40]评估利奈唑胺治疗金黄色葡萄球菌脑膜炎的有效性和安全性,该研究纳入的26例患者来自西班牙 11 所大学医院多中心队列研究金黄色葡萄球菌脑膜炎人群,与对照组相比,利奈唑胺或万古霉素治疗 MRSA 感染脑膜炎患者,死亡率没有显着差异,利奈唑胺是治疗金黄色葡萄球菌脑膜炎的安全有效药物,可作为其他治疗脑膜炎抗生素的备选方案。IDSA 2017年发布的医疗相关性脑室炎和脑膜炎临床实践指南推荐[41],对于一些特定病原菌引起的感染,利奈唑胺可以作为替代选择(耐甲氧西林葡萄球菌,痤疮丙酸杆菌)。中国神经外科重症患者感染诊治专家共识[42]推荐利奈唑胺可作为以下适应症的备选二线方案:细菌耐药高风险患者的中枢神经系统感染经验治疗方案、MRSA以及MRS Con的中枢神经系统感染目标性治疗方案、肠球菌属感染的中枢神经系统感染目标性治疗方案。(有效性等级Classa,推荐等级Classa,证据等级Category B)

感染性心内膜炎:欧洲心脏协会(ESC)2015年感染性心内膜炎(IE)的管理指南[43]指出,当病原菌为对氨基糖苷类、β-内酰胺类和万古霉素耐药的肠球菌(VRE),或为甲氧西林/万古霉素耐药的葡萄球菌时,利奈唑胺可作为替代治疗药物,静脉或口服给药,治疗时间≥8 周。2015 年美国心脏协会(AHA)成人IE的诊断、抗菌治疗及并发症管理的声明[44]提出,利奈唑胺用于治疗对青霉素、氨基糖苷类和万古霉素耐药的肠球菌感染可能有效,静脉或口服给药,疗程>6 周。Falagas等[45]发表利奈唑胺治疗IE的Meta分析,纳入病例报告23篇,病例系列3篇,包含56例接受利奈唑胺治疗的IE患者,可评估患者数为33例,结果认为利奈唑胺治疗IE的临床有效率为 63.6%,整体死亡率和心内膜炎相关性死亡率分别为 33.3%和 12.1%,因此利奈唑胺可作为多药耐药革兰氏阳性球菌IE的治疗药物。Lauridsen等的一项回顾性研究[46],研究对象包括550例IE 患者,38例接受利奈唑胺治疗, 512例传统治疗,结果表明,与传统治疗药物相比,利奈唑胺治疗组患者的院内死亡率和出院后 12个月随访死亡率均无差异。利奈唑胺在感染性心内膜炎中非一线用药,虽有研究数据显示其有效性,但证据级别不高,其使用需慎重考虑。(有效性等级Classb,推荐等级Classb,证据等级Category C)

血流感染: Chuang等[47]进行一项META分析纳入了13篇回顾性研究,共532名患者接受达托霉素,656名患者接受利奈唑胺治疗,分析发现利奈唑胺治疗VRE菌血症的死亡率低于达托霉素,但该研究均为小样本,且异质性较大。Ming Zhao等[48]的META分析中比较了达托霉素和利奈唑胺治疗VRE-BSI的疗效和安全性,纳入11项回顾性队列研究共1339名患者,结果表明达托霉素和利奈唑胺治疗VRE-BSI的疗效和安全性相似。2011年IDSA发布的MRSA感染治疗指南指出[5]:当致病菌对万古霉素和达托霉素的敏感性降低时,可考虑利奈唑胺单药或与其他药物联合作为万古霉素治疗失败及持续性MRSA菌血症的替代治疗用药。利奈唑胺对血流感染不是一线用药,对VRE菌血症或革兰氏阳性球菌血流感染,经一线药物治疗,疗效不佳者,或无其他药物选择时,利奈唑胺可作为一种选择,酌情使用。(有效性等级Classb,推荐等级Classb,证据等级Category B)

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