脓毒症免疫抑制诊治专家共识 2020

脓毒症（Sepsis）是宿主对感染反应失调所致危及生命的器官功能障碍。在脓毒症的发生发展过程中，始终存在着同时导致炎症反应亢进和免疫功能抑制的双重因素。然而，长期以来人们对于严重损伤造成机体免疫功能紊乱的确切机制及其在脓毒症中的作用认识不足，临床上缺乏切实有效的免疫监测和调理措施。本共识通过临床研究证据，从天然免疫和获得性免疫两个方面阐述了脓毒症免疫障碍机制、监测以及免疫增强的药物治疗，旨在帮助临床医生更深入地认识脓毒症诱导的免疫抑制。

1　脓毒症免疫调控障碍机制

1.1　天然免疫反应

1.1.1　中性粒细胞：

脓毒症状态下中性粒细胞迁移能力减弱，导致细菌清除率下降，感染部位的损伤程度得不到有效缓解，从而加速了脓毒症病程的发展^[1，2]。中性粒细胞作为重要的天然免疫效应细胞，其募集和迁移功能障碍严重影响脓毒症的结局。

1.1.2　巨噬细胞（MΦ）：

根据环境不同，MΦ可分化为不同表型，经典激活（M1型） MΦ产生大量活性氧和氮，并激活烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶2和诱生型一氧化氮合酶（iNOS）。这些反应性产物是对抗病原体的有效分子，但也会造成组织器官炎性损伤^[3]。针对机体微环境改变，选择可以调节MΦ表型及其功能的关键分子，对于发现诊断和治疗脓毒症的新措施有重要意义。

1.1.3　树突状细胞（DC）：

DC是目前所知体内功能最强的专职抗原呈递细胞，严重创伤患者外周循环中DC数量明显减少，同时，脾脏及骨髓来源的DC出现功能异常，细胞因子分泌减少，抗原呈递能力下降，诱导T细胞免疫应答能力减弱，显著降低了机体的抗感染能力，使患者病死率增加^[4]。

1.1.4　自然杀伤细胞（NK细胞）：

在脓毒症发病不同阶段，NK细胞释放和分泌多种细胞因子和趋化因子，参与机体免疫应答^[5]，NK细胞数量变化与脓毒症早期病死率有关^[6]。

1.1.5　补体：

脓毒症早期菌血症阶段补体激活有利于宿主防御，但后期补体激活则加剧组织损伤，并导致多器官衰竭和死亡。关于补体激活程度与临床预后不良的相关性研究显示，在脓毒症器官衰竭阶段补体抑制可能会起到保护作用^[7]；延迟抑制补体能有效减弱脓毒症所致炎症失控和微血管血栓形成，并提供器官保护^[8]。

共识1：机体免疫功能紊乱参与了脓毒症的病理过程。天然免疫反应失调机制包括中性粒细胞募集和迁移障碍、MΦ表型分化及其调控异常、DC免疫功能抑制、NK细胞毒性反应和细胞因子生成受损、补体系统过度活化等。

1.2　获得性免疫反应

1.2.1　细胞免疫：

脓毒症状态下免疫障碍特征表现为T细胞克隆无反应性，T细胞功能性分化出现了倾向于辅助性T细胞（Th）2型免疫反应，明显损害了机体细胞的免疫功能。同时，调节性T细胞（Treg）与T细胞间相互作用以及在此过程中Treg释放的细胞因子决定效应性T细胞向Th1或Th2分化。此外，辅助性T细胞17（Th17）与Treg之间存在着复杂网络关系，它们在功能上相互拮抗，而在分化上却密切相关。Th17、Th2、Treg细胞数量及平衡状态对于脓毒症早期诊断具有参考价值。

1.2.2　体液免疫

1.2.2.1　B细胞：

脓毒症时B细胞表现为多种功能，出现不同B细胞亚群比例变化，记忆型B细胞比其他类型B细胞更多出现凋亡；感染还造成原始B细胞持续减少、B细胞耗竭增加，提示参与获得性免疫反应的B细胞功能受损^[9]。

1.2.2.2　免疫球蛋白（Ig）：

Ig可减轻脓毒症患者内皮细胞损伤，促进血小板计数（PLT）升高，改善患者出血倾向^[10]。然而，Ig静脉应用对免疫系统具有多样性作用，在脓毒症和脓毒性休克治疗中的有效性一直存在争议。

共识2：脓毒症状态下获得性免疫功能障碍可表现为T细胞数量下降及细胞亚群异常改变、Treg比例增加和抑制活性增强、Th17和Treg平衡失调、B细胞功能受损和免疫球蛋白水平低下等。

2　脓毒症免疫状态监测及其意义

2.1　天然免疫功能异常监测

2.1.1　中性粒细胞功能监测：

杀菌活性是常用的反映中性粒细胞吞噬和杀菌功能的指标。脓毒症患者出现多形核白细胞即中性粒细胞化学发光强度显著降低，提示其杀菌活性减弱，且活性降低与脓毒症严重程度相关，在预后不良患者中表现尤为显著^[1，2]。

中性粒细胞的一些标记物活化可能作为脓毒症诊断的潜在生物标记物，例如CD64和人髓系细胞触发受体-1（TREM-1）。生理情况下中性粒细胞表面CD64表达很低，但被促炎细胞因子刺激后其表达量增加10倍，细菌感染时CD64阳性中性粒细胞百分比显著升高^[3]。TREM-1可分为胞膜型TREM-1（mbTREM-1）和分泌型TREM-1（sTREM-1），血清和尿液中sTREM-1可能对脓毒症早期诊断比白细胞计数（WBC）、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）敏感性更高^[1]。

2.1.2　单核/巨噬细胞功能监测

2.1.2.1　单核/巨噬细胞抗原提呈功能：

通常通过测定单核细胞表面的共刺激分子人类白细胞抗原DR（HLA-DR）进行监测。共刺激分子是为T（或B）细胞完全活化提供共刺激信号的细胞表面分子及其配体，包括CD80、CD86以及主要组织相容性复合体Ⅱ（MHCⅡ）类分子HLA-DR等。其中单核细胞HLA-DR（mHLA-DR）的临床应用最为广泛，在多项干预性临床试验中都作为天然免疫的重要指标使用，并观察到脓毒症患者中mHLA-DR表达水平往往较健康对照者明显下降^[4，5，6]。Monneret等^[7]发现，脓毒性休克患者中死亡组mHLA-DR水平处于持续抑制状态，特别是在疾病第3～4天之后，生存组和死亡组差异显著。因此，mHLA-DR作为患者总体免疫状态的代表性指标，具有良好的区分功能。动态观察mHLA-DR水平可以更好地评估脓毒症患者免疫状态和预测预后^[6，7]。据报道，即使是那些临床结局良好的患者，在出院时低mHLA-DR水平还是很常见，遑论预后不佳的患者；而在6个月的再次随访中，绝大部分患者mHLA-DR恢复至正常范围。mHLA-DR结果与CD4⁺ T细胞计数结果高度一致，再次印证了mHLA-DR是可靠的免疫监测指标^[8]。此外，mHLA-DR是脓毒症免疫调理治疗过程中患者免疫状态的重要监测指标^[4，9，10]。

据资料显示，成人发生脓毒性休克后浆细胞DC和髓系DC数量均明显减少，且与健康对照组比较，DC表面HLA-DR表达降低，患者出现至少7 d的DC数量持续下降^[11]。脓毒性休克与循环中DC数量耗减有关，并与脓毒症诱发的免疫抑制相关，评估DC数量及其功能对了解脓毒症细胞免疫状态、探索有效调控手段具有重要临床价值。

2.1.2.2　单核/巨噬细胞的细胞因子释放功能：

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种主要由单核/巨噬细胞释放的促炎细胞因子，当脓毒症患者发生免疫抑制时，单核细胞释放量会明显减少。采用脂多糖（LPS）刺激脓毒症和非脓毒症患者外周血分离的单核细胞，结果显示，脓毒症组单核细胞TNF-α分泌量显著减少，有研究将LPS刺激单核细胞产生TNF-α低于200 ng/L的脓毒症患者诊断为免疫抑制^[12]。对脓毒症免疫抑制患者给予免疫刺激治疗后单核细胞释放TNF-α能力明显增强。脓毒症时单核细胞在体外被LPS刺激后也会释放较少的白细胞介素-12（IL-12），存活脓毒症组外周血单核细胞则分泌更多的IL-12^[13]。白细胞介素-10（IL-10）是目前公认的抗炎细胞因子，具有抗炎和免疫抑制特性。脓毒症患者外周血单核细胞经LPS刺激后释放的IL-10越多，患者预后越差^[14]。

2.1.3　NK细胞功能监测：

NK细胞作为天然免疫的重要组成部分，具有单独识别和攻击外来病毒、细菌的能力，在脓毒症病理生理过程中扮演着重要角色^[15]。NK细胞计数在脓毒症患者明显下降，而NK细胞在淋巴细胞中占比较高的患者预后较好^[16]。NK细胞活性测定目前多用于肿瘤化疗患者免疫状态的监测，在脓毒症中鲜有报道。

NK细胞通过产生多种细胞因子发挥免疫杀伤效应，其中γ-干扰素（IFN-γ）最具代表性，可间接反映NK细胞功能。但脓毒症研究结果存在矛盾，如Forel等^[16]观察显示，脓毒症患者中分离的NK细胞分泌IFN-γ能力显著受损，而另有学者得出相反结论，即脓毒症患者NK细胞较健康志愿者具有更强大的分泌功能^[17]。

2.1.4　补体系统：

脓毒症病理过程中常见补体系统活化，C3、甘露糖结合凝集素、膜攻击复合物等代表性指标随着病情加重而呈升高趋势^[18]，其中C3和膜攻击复合物能够反映补体系统的整体激活程度。既往资料显示，膜攻击复合物作为脓毒症患者的预后指标具有良好准确性，死亡和存活患者之间存在显著区别^[19]。C5a是脓毒症补体系统活化后的重要产物之一，与相应C5a受体结合参与脓毒症的病理生理过程。C5a水平可以作为患者预后的独立预测因子，重症监护室（ICU）入院时较高的C5a水平与患者死亡具有相关性^[19]。

共识3：推荐mHLA-DR定量检测作为脓毒症患者天然免疫功能监测的首选指标，同时结合监测中性粒细胞的杀菌功能、NK细胞计数和分泌功能、补体水平以全面了解患者是否有天然免疫的抑制。

2.2　获得性免疫功能异常监测：

持续性低淋巴细胞计数（3～4 d）患者很可能处于免疫抑制状态^{[20，21，22]}。淋巴细胞计数虽然欠缺特异性，但是作为临床最易获得的指标，如果持续低于1.0×10⁹/L，则高度提示免疫状态异常。这类患者无论是后期病死率还是发展为慢重症的风险均高于淋巴细胞计数正常者^[21]。

2.2.1　T细胞功能监测

2.2.1.1　T细胞计数：

可通过特异性抗体荧光标记进行流式细胞计数，测定患者血中CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺等多种T细胞的绝对计数。T细胞计数即CD3⁺ T细胞计数无疑是T细胞总体功能的一个重要方面。脓毒症时T细胞亚群变化亦具有临床预测价值，如CD4⁺/CD8⁺ T细胞比例下降可能是获得性免疫异常的重要表现^[23]，其变化程度与急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）存在相关性^[24，25]。创伤患者中CD4⁺/CD8⁺ T细胞比例的降低与患者发生脓毒症的风险直接相关，且与多器官功能障碍综合征（MODS）的发生有良好相关性^[26]。但T细胞亚群监测的临床意义不如mHLA-DR稳定，有资料显示，CD4⁺/CD8⁺ T细胞比例在治疗组和对照组中并无明显差异^[9]。

2.2.1.2　T细胞增殖与分泌功能：

感染后机体获得性免疫反应发生改变，表现为T细胞增殖能力降低，凋亡增多，细胞因子分泌异常。脓毒症患者外周循环中淋巴细胞计数明显减少，并且存活淋巴细胞大部分处于克隆无反应状态。据报道，严重创烧伤患者T细胞增殖活性明显降低，并与损伤严重程度及脓毒症患者的高病死率密切相关，提示T细胞增殖在机体免疫紊乱过程中处于持续低反应状态^[27]。此外，通过观察丝裂原（包括植物血凝素）等诱导T细胞分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α等细胞因子水平来评价T细胞分泌功能。其监测的临床价值上文中已提及，细胞因子分泌水平监测是反映T细胞功能的重要指标之一。

2.2.1.3　T细胞分化功能：

脓毒症状态下Th细胞分化会向Th2型明显极化，导致Th1/Th2比例失调，且平衡失调的严重程度与疾病预后相关^[28]。同时，Th17细胞在免疫反应中扮演着重要角色，可分泌IL-17、IL-6、IL-23等细胞因子；而Treg可促进T细胞的凋亡，发挥免疫抑制作用，使机体避免不必要的炎性损伤^[29]。Treg通常是通过流式细胞仪分析CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺或CD4⁺CD25⁺127^–细胞来进行监测。在典型脓毒症病程中，Th17/Treg比例往往呈现先高后低的变化过程，而Treg异常升高同时伴随Th17/Treg比例倒置，提示免疫抑制的发生^[30]。脓毒性休克患者中存在免疫麻痹现象，表现为单核细胞HLA-DR表达减弱和Treg增多，在死亡患者中表现尤为显著^[31]。

2.2.2　B细胞功能监测：

Ig含量可用来评估B细胞免疫状态，采用蛋白分析仪测定血清IgG、IgA、IgM含量可直接反映B细胞功能。据报道，脓毒症患者中IgG缺乏的低球蛋白血症发生率高达70%，但与临床预后之间没有明确联系^[32]。新近一项临床随机对照试验（RCT）表明，脓毒症患者初始IgG水平降低与患者能否存活没有明确关联性；相反，IgG水平最高的患者甚至有病死率更高的倾向^[33]。对此，有学者提出单一抗体成分对于脓毒症患者预后的预测价值不如多种抗体成分的总和，血清IgG1、IgM、IgA联合应用对于脓毒症预后具有较好的预测价值^[34]。

共识4：推荐淋巴细胞计数作为脓毒症患者获得性免疫功能障碍的快速筛查指标；通过检测T淋巴细胞计数、分化、增殖和分泌功能来监测脓毒症患者T淋巴细胞功能；通过血清Ig定量来监测B淋巴细胞功能。

3　免疫增强治疗

3.1　增强天然免疫的药物

3.1.1　IFN-γ：

IFN-γ是Th1细胞的标志性细胞因子，可以提高巨噬细胞的吞噬杀菌功能，增强机体对病原菌的清除能力，它还可以通过上调病原模式识别受体表达促进抗原呈递细胞呈递抗原信息。1997年，Döcke等^[10]首先在脓毒症患者体内验证IFN-γ的作用。该研究纳入了9例低表达mHLA-DR的脓毒症患者，结果表明，IFN-γ治疗能明显上调mHLA-DR的表达，增加单核细胞分泌TNF-α的能力，并有助于清除致病菌。大样本的临床研究〔NCT 03332225，重症感染和脓毒症患者免疫功能障碍的验证和恢复试验（PROVIDE）〕将进一步证实IFN-γ在治疗脓毒症中的疗效。但考虑到IFN-γ本身就是一种促炎细胞因子，其临床安全性需要特别关注。

3.1.2　粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）：

GM-CSF是一种对髓系干细胞到成熟粒细胞等多种免疫细胞增殖和分化均有刺激作用的生长因子。脓毒症状态下，GM-CSF可通过增强中性粒细胞和单核/巨噬细胞的吞噬杀菌能力改善免疫功能。2002年，Presneill等^[35]在GM-CSF治疗伴有呼吸功能障碍脓毒症患者的Ⅱ期临床研究中发现：静脉注射小剂量GM-CSF（3 μg·kg^-1·d^-1）有利于改善脓毒症患者的氧合指数，但并不能改善患者30 d生存率以及受损的器官功能。2006年，Orozco等^[36]开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，使用GM-CSF（3 μg·kg^-1·d^-1）治疗非外伤性腹腔感染的脓毒症患者。结果提示，GM-CSF可以缩短抗菌药物的使用时间和住院时间，减少感染相关并发症，但不能降低脓毒症患者的院内病死率。2009年，Meisel等^[4]使用GM-CSF（4 μg·kg^-1·d^-1）进行了一项在设计上有特色的随机、双盲、对照临床研究：①患者选择有标准：通过连续2 d mHLA-DR<8 000结合分子/细胞挑选存在免疫抑制的脓毒症患者；②免疫治疗有目标：首次采用mHLA-DR≥15 000结合分子/细胞作为治疗的目标，而不是简单地采用一个固定的治疗疗程。该研究设计也为以后脓毒症免疫抑制的治疗提供了一个思路：选择合适的患者进行目标化治疗。结果表明，所有受试者mHLA-DR表达均明显增加，而对照组患者仅有15.8%升高；同时，GM-CSF治疗组呼吸机使用时间、住院时间和入住ICU时间也明显缩短。2011年，Bo等^[37]进行了一项荟萃分析，共纳入2 380例使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或GM-CSF治疗的脓毒症患者，因为纳入研究的样本量均较小，入组患者的异质性很大，结果提示，使用G-CSF或GM-CSF治疗不能改善脓毒症患者预后。进一步亚组分析发现，使用GM-CSF治疗有利于致病菌的清除。2018年，Pinder等^[38]临床观察显示：GM-CSF组（3 μg·kg^-1·d^-1，连续4 d）10例患者中性粒细胞的吞噬功能均提高50%以上，而对照组16例患者仅有7例（44%）达到同样的水平，该研究初步证明了GM-CSF有利于改善中性粒细胞吞噬功能。因此，目前的资料表明，GM-CSF治疗有可能提高脓毒症患者天然免疫细胞的吞噬能力，减少继发感染的发生。为了验证这个设想，一项使用GM-CSF治疗脓毒症免疫抑制患者的大样本、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验〔NCT 02361528，GM-CSF降低ICU获得性感染试验（GRID）〕已经启动，该研究将以28 d或ICU获得性感染发生率作为主要终点事件。钟南山院士团队^[39]开展了一项人重组粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者的开放标签、多中心、随机对照临床试验。该研究选择肺炎伴有淋巴细胞计数减少（≤0.8×10⁹/L）但无合并症的COVID-19患者作为研究对象，随机将COVID-19患者分为rhG-CSF+标准治疗组和标准治疗组（每组100例），rhG-CSF组患者需要连续3 d接受5 μg/kg的rhG-CSF皮下注射。主要研究终点是随机后的21 d内7类疾病严重程度评分降低1分所需的时间。结果表明，两组间在7类疾病严重程度评分改善时间方面差异无统计学意义（P＝0.06）。进一步亚组分析发现，对于外周血淋巴细胞计数≤0.4×10⁹/L的患者，rhG-CSF治疗组7类疾病严重程度评分降低1分所需的时间更短。在预后分析上，rhG-CSF组患者进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒症、休克的比例更少，21 d死亡风险更低。该研究提示rhG-CSF治疗可能会降低COVID-19伴淋巴细胞计数减少但无合并症患者发展为重症和死亡的风险。

共识5：以WBC或mHLA-DR为导向的G-CSF/GM-CSF治疗可能改善脓毒症患者的预后，但剂量和疗程还需进一步证实。

3.2　提高获得性免疫的药物

3.2.1　白细胞介素-7（IL-7）：

IL-7可以通过促进淋巴细胞增殖，抑制其凋亡，从而增加淋巴细胞的数量。近期，采用IL-7治疗脓毒症患者疗效的前瞻性、随机、双盲、对照的Ⅱ期临床试验已经完成^[40]。该研究共纳入了27例伴有严重淋巴细胞减少的脓毒性休克患者，主要目的是确定重组人IL-7（CYT 107）提高淋巴细胞增殖的能力及其安全性。结果表明，接受CYT 107治疗并不会引起过度的炎症反应或加重器官功能障碍。同时，接受CYT 107治疗后，脓毒症患者绝对淋巴细胞计数（ALC）以及CD4⁺ T和CD8⁺ T细胞计数均明显增加，并且T细胞保持着较好的活化能力。因此，IL-7治疗有利于脓毒症患者淋巴细胞计数的增加，但是否能够逆转脓毒症导致的器官功能损害和降低病死率还需要Ⅲ期临床研究进一步证实。

3.2.2　Ig：

Ig是B细胞分泌的一种天然蛋白，它可以用于中和体内毒素，还能介导巨噬细胞的吞噬功能。因此，补充Ig可能有利于改善脓毒症患者预后。基于评分的IgG治疗脓毒症试验（SBITS）研究^[41]（n＝624）和IgG治疗心脏手术后严重全身炎症反应综合征（SIRS）试验（ESSICS）研究^[42] （n＝218）是目前研究静脉注射免疫球蛋白（IVIg）治疗脓毒症样本量最多的两项RCT研究。在SBITS研究中，IVIg组患者（321/624）在入组时即刻给予0.6 g/kg的IgG输注，第1天再次给予0.3 g/kg的IgG。结果表明，两组患者28 d病死率差异无统计学意义。在ESSICS观察中，共纳入了218例伴严重炎症反应的心脏外科术后患者。该研究使用0.1%的白蛋白作为对照，IVIg治疗组患者则给予同等体积的10% IgG。最终结果显示，两组患者28 d病死率差异无统计学意义（31.5%比39.1%）。这两项大型RCT研究一致认为，IVIg并不能降低脓毒症患者病死率。随后，Iizuka等^[43]设计了一项大样本回顾性配对研究，再次证明使用IVIg治疗不能改善脓毒症患者预后。IgG治疗软组织坏死感染试验（INSTINCT）研究^[44]在皮肤软组织感染患者中同样发现IVIg（25 g/d，持续3 d）并不能降低患者180 d病死率。Nakamura等^[45]进行的小样本观察显示，与IVIg连续治疗3 d（5 g/d）相比，首日单次输注IVIg（15 g/d）可缩短入住ICU时间。Hentrich等^[46]使用富含IgM和IgA的免疫球蛋白复合制剂（IVIgMA）治疗化疗后伴粒细胞减少的脓毒症患者，结果同样证实Ig并不能改善受试者预后。

2013年，Cochrane数据库报道了IVIg治疗脓毒症研究的荟萃分析^[47]。在10项单纯使用IVIg治疗的研究中（n＝1 430），IVIg组患者28～180 d病死率为29.6%，安慰剂组为36.5%〔相对危险度（RR）＝0.81，95%可信区间（95%CI）为0.70～0.93〕。在7项使用富含IgM的免疫球蛋白复合制剂（IVIgM）的研究中共纳入528例患者，结果显示IVIgM组28～60 d病死率为24.7%，安慰剂组为37.5%（RR＝0.66，95%CI为0.51～0.85）。分析这些研究的偏倚和异质性发现，关于IVIg和IVIgM的荟萃分析结果均存在中到高等的偏倚风险。近期，Laupland等^[48]对于IVIg治疗脓毒症患者的高质量研究进行荟萃分析证实，IVIg并不能改善脓毒症患者的预后〔优势比（OR）＝0.96，95%CI为0.71～1.30〕，这一结果与Cochrane数据库的结论不能完全匹配。因此，从目前的多项研究来看，当剔除高偏倚风险的小样本观察后，IVIg治疗作用就不再能显现出来。近期，Welte等^[49]使用富含IgG、IgM和IgA的多种免疫球蛋白制剂（Trimodulin）治疗严重社区获得性肺炎患者，证明Trimodulin并不能缩短呼吸机使用时间。但是亚组分析显示，Trimodulin可以降低高CRP（≥70 mg/L）和（或）低IgM（≤0.8 g/L）患者的病死率。拯救脓毒症运动（SSC）指南不推荐使用IVIg治疗脓毒症；而IVIgAM则需要更多研究来证明其疗效。目前临床研究使用IVIg每日15～25 g，疗程3 d；或静脉注射富含IgM的IVIg 5 mL·kg^-1·d^-1（38 g/L IgG, 6 g/L IgM, 6 g/L IgA），疗程3 d。

共识6：不推荐使用Ig常规治疗脓毒症，对于Ig低的脓毒症患者可考虑使用。

3.2.3　胸腺肽α1（Tα1）：

Tα1是一种由胸腺等器官分泌的天然小分子物质，其在天然免疫系统和获得性免疫系统中均发挥着重要免疫调理作用^[50]。Tα1可以活化DC，提高NK细胞活性，直接作用于巨噬细胞，增强其吞噬杀菌能力，并促进单核细胞HLA-DR以及抑制程序性死亡分子配体1（PD-L1）表达；增加T细胞数目和活性，增强Th1细胞的抗菌作用^{[51，52，53]}。

近年来中国已经开展了多项关于Tα1治疗脓毒症的临床试验^[54]。2007年，一项纳入了42例脓毒症患者的随机对照研究显示，使用Tα1治疗（每次1.6 mg、每日2次，持续7 d）的脓毒症患者28 d病死率较对照组明显下降（P<0.01），且治疗组患者机械通气时间和住ICU时间均缩短^[55]。樊举兵等^[56]的研究纳入120例老年脓毒症患者（≥60岁），证实了Tα1治疗能显著降低老年脓毒症患者的院内病死率（P＝0.03）。2013年，吴健锋等^[9]完成了一项使用Tα1治疗脓毒症的多中心RCT研究〔Tα1治疗严重脓毒症的疗效试验（ETASS）研究〕。该试验中治疗组受试者（181/361）接受疗程为7 d Tα1治疗：1.6 mg Tα1，每12 h 1次，持续5 d；接着以1.6 mg Tα1、每日1次，持续2 d。结果证明，Tα1治疗可以降低脓毒症患者28 d全因病死率。此外，Tα1治疗可以显著上调脓毒症患者mHLA-DR表达。近期，一篇纳入19项研究的荟萃分析提示，Tα1可以改善脓毒症患者的预后，但由于纳入分析的研究样本量过少，不足以给出充分的证据。因此，我们仍需要大样本高质量的RCT研究进一步证实Tα1在治疗脓毒症中的疗效。2016年，管向东教授团队再次发起了一项Tα1治疗脓毒症的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验（NCT 02867267，Tα1治疗脓毒症的有效性和安全性试验）。该研究预计将在中国的20多家中心募集超过1 100例脓毒症受试者。并且该研究以mHLA-DR、Treg和淋巴细胞作为评估患者免疫状态的指标。

近期的研究表明，Tα1在COVID-19患者救治中也有疗效。一项纳入76例重症COVID-19患者的回顾性研究显示，与对照组相比，Tα1治疗组病死率显著降低（P<0.05）、T细胞数目减少患者（CD4⁺ T细胞<0.65×10⁹/L、CD8⁺ T细胞<0.4×10⁹/L）的CD4⁺和CD8⁺ T细胞计数升高，CD8⁺ T细胞上PD-1和Tim-3的表达下调^[57]。这一研究提示Tα1可能通过恢复淋巴细胞数量、逆转T细胞耗竭来降低重症COVID-19患者病死率。另一项多中心回顾性队列研究，纳入中国8家治疗中心的334例COVID-19患者^[58]。结果表明Tα1治疗（治疗时间>5 d；剂量为1.6 mg、每日1次/每12 h 1次）可以显著延长危重型COVID-19患者28 d生存率，改善氧合指数。该研究提示Tα1可能通过减轻肺部损伤改善危重型COVID-19患者预后。

根据临床研究的结果，Tα1治疗脓毒症的常用剂量为1.6 mg，每12 h 1次，皮下注射，疗程为7 d，同时对淋巴细胞和mHLA-DR进行动态检测。

共识7：Tα1可能改善免疫抑制的脓毒症患者的免疫功能和预后，但最佳剂量、疗程和适用人群还需高质量的临床研究进一步证实。

3.2.4　抗PD-L1抗体/ PD-1抗体：

抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体是通过阻断PD-1/PD-L1通路恢复T细胞功能，成为一个新的肿瘤免疫治疗方案。由于脓毒症和肿瘤在免疫机制方面存在许多共同特点，包括淋巴细胞耗竭，因此这种新的治疗方案也正在用于脓毒症免疫抑制的临床研究中。近期，一项Ⅰ期随机临床试验（NCT 02576457，BMS-936559在严重脓毒症中的安全性、药代动力学和药效学研究）证明了抗PD-L1抗体BMS-936559在治疗脓毒症中的安全性^[59]。该研究纳入了24例ALC≤1.1×10⁹/L的脓毒症免疫抑制患者，所有受试者按4∶1比例随机分配到药物治疗组和安慰剂对照组，药物治疗组使用5个不同药物剂量（低剂量：10、30、100 mg；高剂量：300 mg和900 mg）。结果显示，高剂量抗PD-L1抗体治疗明显增强了mHLA-DR表达，并且能够维持这种增加持续超过28 d，未观察到IL-6、IL-8和IL-10等细胞因子水平升高。同时，另一项Ⅰ期多中心、随机临床研究（NCT 02960854）也证明了抗PD-1抗体在脓毒症治疗中的安全性^[60]。该观察纳入31例伴有ALC减少（ALC≤1.1×10⁹/L）的脓毒症患者，所有患者随机进入两个不同的剂量组（480 mg和960 mg），接受单次持续90 min的静脉输注。结果显示，抗PD-1抗体并没有发现未预料到的不良事件和严重炎症反应，两种不同剂量治疗组患者的mHLA-DR均得以明显改善。上述两项研究初步证实了抗PD-L1抗体和抗PD-1抗体在脓毒症免疫抑制患者中治疗的安全性，但其安全性和有效性还需Ⅱ期和Ⅲ期临床试验进一步验证。

3.3　免疫增强联合抗炎治疗：

脓毒症是一个极其复杂的临床综合征，全身炎症反应和免疫功能抑制是其病程中十分突出的两种临床表现，二者并不是简单的独立存在，常常同时并存于脓毒症病理进程。因此，近年来有学者提出了一种新的概念，即持续炎症反应、免疫抑制和分解代谢综合征^[61]。而我国学者早在21世纪初就率先提出同时进行抗炎与细胞免疫调理治疗的联合治疗方案。2007年，林洪远和姚咏明团队完成了我国首次乌司他丁联合Tα1治疗脓毒症的多中心RCT研究^[62]。该试验根据使用的剂量不同分为两个阶段：第一阶段共纳入91例脓毒症患者，治疗组患者（44例）接受乌司他丁每次10×10⁴ U、每日3次和1.6 mg Tα1、每日1次，初步结果显示，脓毒症患者28 d病死率在低剂量治疗组与对照组之间无统计学差异。考虑可能与治疗剂量不足有关，因此进一步开展了第二阶段研究，共纳入342例脓毒症患者，治疗剂量加倍，发现治疗组较对照组可以显著降低脓毒症患者28 d病死率（P＝0.008 8）和90 d病死率（P＝0.0054）。同时，联合治疗还能够显著提高mHLA-DR表达。随后，Chen等^[63]和苏磊等^[64]的两项临床研究也得到类似的结果。2016年，Feng等^[65]进行的一项纳入12个临床研究的荟萃分析显示，乌司他丁联合Tα1治疗可显著降低脓毒症患者28 d病死率（RR＝0.67，95%CI为0.57～0.80，P<0.000 1）和90 d病死率（RR＝0.75，95%CI为0.61～0.93，P＝0.009）。总之，联合免疫调理和抗炎治疗在脓毒症患者中获得一定的成功，但联合治疗适用于哪些患者还需进一步探讨。

共识8：对于合并SIRS和免疫抑制的患者，可考虑同时采用抗炎和免疫增强的治疗方案，但药物的组合方式、最佳剂量和疗程还需高质量的临床研究进一步证实。