急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS)患者占ICU患者的 10.4%，占机械通气患者的23.4%；轻、中和重度ARDS患者院内病死率分别为34.9%、40.3%和46.1%。高发病率和高病死率反映出各地区、中心对ARDS认识与管理存在不足。
2023年6月欧洲危重病医学会（European Society of Intensive Care Medicine, ESICM）发布了“ARDS指南：定义、分型和呼吸支持策略”（以下简称2023指南）。2023指南对2017年美国胸科学会/欧洲危重病医学会/危重病医学会临床实践指南——成人ARDS患者的机械通气（以下简称2017指南）在定义、分型和呼吸支持策略这3个主题的7个方面内容进行了更新。2023指南不仅针对ARDS，还扩展至急性低氧血症性呼吸衰竭（acute hypoxemic respiratory failure, AHRF），也包括了由新型冠状病毒（新冠病毒）感染引起的ARDS。本文就2023指南中3个主题的7个方面内容提出的新理念、新方法以及新的推荐分级和证据等级逐一进行陈述，并分析其对临床实践及未来研究的可能影响。
在2023指南中3个主题的7个内容中，“主题一：定义”和“主题二：分型”为新增内容，“主题三：呼吸支持策略”中的“经鼻高流量氧疗（high-flow nasal cannula oxygen，HFNO）、无创通气（non-invasive ventilation，NIV）、神经肌肉阻滞剂（neuromuscular blocking agents，NMBA）和体外二氧化碳清除术（extracorporeal carbon dioxide removal，ECCO2R）”为新增内容。在2017指南中涉及的“呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）通气、肺复张（recruitment maneuvers, RM）和体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）”，在2023指南中调整了建议内容。2017指南中涉及的“潮气量（tidal volume，VT）和俯卧位（prone positioning）”，2023指南推荐保持不变。2023指南删除了2017指南中有关高频振荡通气（high-frequency oscillatory ventilation，HFVO）的推荐内容。2023指南与2017指南内容变动比较见表 1。注：ARDS为急性呼吸窘迫综合征，HFNO为经鼻高流量氧疗，CPAP为持续气道正压通气，NIV为无创通气，NMBA为神经肌肉阻滞剂，ECLS为体外生命支持，ECCO2R为体外二氧化碳清除术，ECMO为体外膜肺氧合，PEEP为呼气末正压，RM为肺复张，VT为潮气量，HFVO为高频振荡通气。
1967年，临床医生第一次描述ARDS，临床表现为急性发作的快速低氧血症和呼吸系统顺应性下降，病理表现为肺水肿及肺部均质的透明膜，常规的呼吸支持方法对该疾病无效。1988年的肺损伤评分更广义地定义了ARDS。1994年，美国-欧洲共识会议（American-European consensus conference, AECC）制定了ARDS定义，从时间、氧合、胸部影像学以及肺动脉楔压4个方面进行定义（表2）。2012年，在ESICM的推动下，ARDS的Berlin定义应运而生。Berlin定义将氧合指数(oxygenation index, PaO2/FiO2)作为主要判定条件，辅以4个辅助变量，即胸部影像学、呼吸系统顺应性、PEEP以及每分校正呼气量（表2）。2023年5月发布了ARDS的Global定义（表2）。2023指南讨论了Berlin定义存在的问题，例如：对于ARDS的确诊时限仍不能确定，在较长的疾病稳定期后进行诊断可增加特异性，但是妨碍了早期治疗；可以考虑取消Berlin定义中PEEP≥5 cmH2O（1 cmH2O≈0.098 kPa）的限制，但是这样会淡化ARDS患者的疾病严重程度；可以使用侵入性更小且更易获得的脉搏血氧饱和度/吸入氧浓度(pulse oxygen saturation/fraction of inspired oxygen, SpO2/FiO2）衡量低氧血症的严重程度，但是对于休克或组织灌注不良的患者以及因接受治疗而保持SpO2≥0.97的患者，存在测量不准以及不能提供有效信息的问题；可以考虑取消胸部影像学标准，或者调整为单侧肺部浸润，因为标准化X线胸片训练可能对ARDS的诊断无显著影响（表2）。但是修改现行定义超出了2023ESICM专家组的职权范围，未来需进一步研究和讨论ARDS定义。注：ARDS为急性呼吸窘迫综合征，AECC为美国-欧洲共识会议，ESICM为欧洲危重病医学会，PaO2/FiO2为氧合指数，PEEP为呼气末正压，SpO2为脉搏血氧饱和度，FiO2为吸入氧浓度，HFNO为经鼻高流量氧疗，NIV为无创通气，PAWP为肺动脉楔压；1 mmHg≈0.133 kPa，1 cmH2O≈0.098 kPa；空白代表无此项。
为了对ARDS的表型以及亚表型进行分型，2023指南对“表型”“亚组”“亚表型”以及“内型”这4个概念本身进行了定义（表3）。对于ARDS不同亚表型进行个性化治疗，可能会影响抗炎治疗、PEEP以及液体的管理策略，也可能影响患者预后和后续的临床试验导向。目前研究表明，ARDS的强炎症反应亚表型以及高血小板加低肌酐亚表型可分别受益于辛伐他汀和瑞舒伐他汀治疗，但治疗效果尚无统计学意义。此外，ARDS的强炎症反应亚表型可能受益于较高的PEEP和自由液体策略，弱炎症反应亚表型则相反。全身炎症反应（强炎症反应）、肺部影像学检查（非局灶性）、肺复张性（可复张）、临床特征（存在器官衰竭、合并症或者酸中毒）以及呼吸参数纵向变化（通气比和机械通气功率轨迹向上）等几类亚表型患者的 90 d病死率也更高。 未来需解决有关ARDS亚表型的几个问题：①在整个病程的稳定性；②在不同人群中的可重复性；③快速分型的准确性；④各亚表型的病理生理变化；⑤各亚表型归因病死率；⑥改善各亚表型院外结局的个体化治疗策略。HFNO可以提供加热加湿的高流量氧气，以提高患者耐受性并保持更稳定的氧合。在新冠病毒感染大流行的背景下，多数从HFNO进展到有创通气的患者，在开始时并不符合Berlin定义中PEEP≥5 cmH2O的规定。所以ESICM专家组在评估HFNO时，不仅局限于ARDS患者，而是将使用人群扩展至了AHRF患者。2023指南建议非心源性肺水肿或慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）急性加重引起AHRF的非机械通气患者接受HFNO而非传统氧疗（conventional oxygen therapy, COT），以减少气管插管（强烈推荐；中级别证据）或降低病死率（无推荐；高级别证据）。ESICM专家组评估了7项随机对照试验（randomized controlled trial, RCT），尽管未观察到HFNO在降低AHRF病死率上的获益，但是其在减少气管插管上的获益使得ESICM专家组强烈推荐AHRF患者接受HFNO。目前仍然缺乏HFNO治疗AHRF远期效果的RCT，尚不清楚HFNO预防气管插管是否真正能够减少患者症状以及长期功能障碍。除此之外，还需确定HFNO的使用时长。目前HFNO失败时转为气管插管患者的病死率高于COT患者，需探明该现象是插管延迟所致，还是疾病更加严重所致，而且转换的判断指标也需要进一步研究。2023指南无法支持或反对非心源性肺水肿或COPD急性加重引起AHRF的非机械通气患者接受HFNO而非NIV，以减少气管插管（无推荐，低级别证据）或降低病死率（无推荐；中级别证据）。NIV已被推荐用于COPD急性加重所致急性高碳酸血症呼吸衰竭或心源性肺水肿患者，还未对其他病因AHRF患者给出相应建议。但在使用NIV时，还存在耐受程度、分泌物堵塞、自发性肺损伤以及延迟插管等潜在危害。ESICM专家组评估了4项RCT，并未发现非心源性肺水肿或COPD急性加重引起AHRF的非机械通气患者接受NIV时在降低病死率或减少气管插管上的获益，因此无推荐意见。在未来RCT中，考虑将病死率、气管插管、机械通气时间作为终点事件，并结合长期随访结果和认知功能评估，以确定近期不良结局是否会造成远期损害。2023指南不支持也不反对非心源性肺水肿或肥胖性通气不足以及COPD急性加重引起AHRF的非机械通气患者接受持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）或NIV而非COT，以减少气管插管（无推荐；中级别证据）或降低病死率（无推荐；高级别证据）。虽然NIV可以解决AHRF患者的低氧血症和通气功能障碍，但是也有可能延迟气管插管或者导致自发性肺损伤。ESICM专家组纳入并评估了10项RCT，但并未发现CPAP或NIV与COT相比的优势。将来进行相关RCT时，应明确CPAP或NIV治疗AHRF的适应人群，这需要在纳入患者时对其特征进行更加详尽的描述；同时也应进一步确定使用高流量还是低流量的NIV。 2023指南不支持也不反对使用头盔而非面罩进行NIV（无推荐；低级别证据）。在进行NIV时，相较于面罩，患者对于头盔的耐受性更好，并且皮肤损伤更少，但是需要更加专业的人机同步通气的管理。目前仅有一项小型RCT比较了面罩与头盔在该类患者中的使用效果，并无确凿证据能证明使用头盔获益，需要更多试验结果支持。NMBA可以减少机械通气时患者所做呼吸功，并减少人机异步通气。但是长期使用NMBA可导致神经肌肉无力，并且深度镇静可能导致不良事件。2023指南不建议非新冠病毒感染中重度 ARDS患者连续注射NMBA以降低病死率（强烈推荐；中级别证据）。ESICM专家组纳入的“ARDS患者早期系统性使用NMBA试验”（systematic early use of neuromuscular blocking agents in ARDS patients，ACURASYS试验）和“系统性早期神经肌肉阻滞的重新评估试验”（reevaluation of systemic early neuromuscular blockade，ROSE试验）报告了不同的结果，并无充分证据证明NMBA的增益效果。而且NMBA的使用与当前ICU实践中倡导的“更轻的镇静和更早恢复自主呼吸”理念相违背。所以ESICM专家组强烈反对接受机械通气的ARDS患者使用NMBA。但是分析结果显示NMBA对气胸患者具有保护作用，可能支持有气胸风险的患者使用NMBA。未来可以考虑将成功拔管、再次插管、ICU所致虚弱状态及健康相关生命质量作为结局事件进行NMBA相关研究。 ECCO2R在体外清除循环中的 CO2，比ECMO的血流速率更低。不过，当血流速率较低时，ECCO2R可能并不能完全清除循环中的 CO2，而增加血流流速时，可能需要与连续性肾脏替代治疗或ECMO相当的技术及资源支持。2023指南不建议非新冠病毒感染相关ARDS患者使用ECCO2R（强烈推荐；高级别证据）。ESICM专家组分析了2项RCT，结果显示，ECCO2R未能降低ARDS患者的病死率，但是减少了28 d内使用呼吸机的天数。需要进一步研究以确定ECCO2R 是否能使ARDS患者获益。注：ARDS为急性呼吸窘迫综合征，PaO2/FiO2为氧合指数；空白代表无此项。
2017指南仅纳入了1项单中心RCT和1项观察性研究，当时并未发现ECMO在降低ARDS患者病死率上的获益，证据不足以给出推荐意见。2023指南建议“重度ARDS的ECMO试验”（extracorporeal membrane oxygenation for severe acuterespiratory distress syndrome，EOLIA试验）定义的新冠病毒感染患者，应在符合规定的ECMO中心接受ECMO治疗，并遵守EOLIA试验中的管理策略（强烈推荐；中级别证据）。虽然2023指南中ESICM专家组纳入的2项RCT都是在新冠病毒感染大流行之前进行的，但是仍然可以发现ECMO在90 d病死率结局及60 d病死率和/或治疗失败的复合结局中的保护作用。ECMO的使用，不但需要专业的ECMO技术团队，而且需要可以将非ECMO中心患者转移至ECMO中心的转运团队。在经验丰富的ECMO中心，无论ARDS是否与新冠病毒感染相关，其90 d病死率相近，所以无需专门的RCT验证ECMO对新冠病毒感染患者的治疗效果。由于肺水肿及重力作用影响，ARDS患者肺部非充气部位主要位于重力依赖区，容易出现局部RM伴肺泡塌陷和小气道闭合。由此产生的人机异步通气加之肺泡顺应性差异和气道扩张区域差异，容易导致呼吸机相关性肺损伤（ventilator-induced lung injury, VILI)。PEEP 可以促进充分氧合并维持RM，减弱人机异步通气。2017指南推荐中重度ARDS患者接受更高的PEEP，而2023指南中获得了更高级别的证据并下调了对于更高PEEP的推荐程度。ESICM专家组纳入了3项RCT，在综合考虑疗效终点[病死率、无呼吸机天数（ventilator-free day，VFD）]和安全终点(气压伤、血流动力学不稳）后，并未发现较高与较低PEEP/FiO2策略间差异具有统计学意义。2023指南不支持也不反对使用较高或较低的PEEP/FiO2策略以降低ARDS患者病死率（无推荐；高级别证据）。ESICM专家组分析了4项使用呼气末跨肺压（end-expiratory transpulmonary pressure，PL）/FiO2调定PEEP的RCT，未显示出病死率、VFD以及气压伤的统计学差异。2023指南不支持也不反对呼吸力学指导PEEP以降低ARDS患者病死率（无推荐；高级别证据）。RM是暂时增加气道压和跨肺压使其高于其潮气通气期间状态，可以均匀扩张肺泡并改善气体交换。进行高压RM的先决条件是肺泡由于外部压力压缩或者完全重吸收气体塌陷但是其他方面正常，否则会导致诸如气压伤、静脉回流减少、肺血管阻力增加、右心室衰竭等一系列并发症。2017指南建议中重度ARDS患者接受RM，而2023指南给出了相反的建议。ESICM专家组汇总了5项研究结果，表明长时高压（气道压力≥35 cmH2O，时间≥1 min）RM虽然缩短了VFD，但是并不能降低病死率，而且会显著增加气压伤。考虑到显著风险超过了潜在获益，2023指南不建议使用长时高压RM以降低ARDS患者病死率（强烈推荐；中级别证据）。ESICM专家组比较了3项RCT，表明短时高压（气道压力≥35 cmH2O，时间＜1 min）RM未能降低病死率或减少气压伤。由于缺乏有效证据，2023指南也不建议使用短时高压RM以降低ARDS患者病死率（弱推荐；高级别证据）。2023指南与2017指南保持一致，强烈推荐使用小VT通气。目前建议将VT限制在4～8 mL/kg预测体质量，并维持平台气道压＜30 cmH2O。ESICM专家组纳入了7项RCT，虽然小VT通气未改善病死率，但是基于其病理生理学机制，2023指南建议ARDS患者使用小VT通气而非使血气正常化的较大VT以降低病死率（强烈推荐；高级别证据）。未来的研究应聚焦于确定最佳VT标志物、制定个体化肺保护通气策略、寻找评估通气策略是否加重VILI的最佳方法以及VILI加重时降低动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide, PaCO2）的其他方法。2017指南建议对重度ARDS患者进行俯卧位通气且时间≥12 h/d。2023指南中仍然是对于2017指南中纳入的8项研究进行分析，推荐内容与2017指南保持一致。2023指南建议中重度ARDS患者[PaO2/FiO2＜150 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）和 PEEP≥5 cmH2O]使用俯卧位通气以降低患者病死率（强烈推荐；高级别证据）。2023指南也建议在有创通气稳定期后（小VT并调整PEEP，保持PaO2/FiO2＜150 mmHg）开始长时（连续≥16 h）俯卧位，以降低ARDS患者病死率（强烈推荐；高级别证据）。后续试验需要比较不同时长俯卧位和停止俯卧位时间，以及指导俯卧位通气的PaO2/FiO2或呼吸力学标志物。新冠病毒感染提高了临床医生对ARDS的关注程度，促进了临床医生对ARDS诊断和治疗以及相关研究的进行。虽然并不能认为新冠病毒感染相关ARDS与传统观念认为的ARDS完全一致，但是二者与ARDS相关的病理生理学机制以及与治疗相关的生理学机制都存在着一定的相似之处，这也是2023指南中的强烈推荐或强烈反对意见大多数也适用于新冠病毒感染所致ARDS或AHRF患者的原因。但是ESICM专家组考虑到这些多为间接证据，因此在适配新冠病毒感染患者时下调了推荐或反对程度。2023指南中唯一针对新冠病毒感染患者的建议是使用清醒俯卧位以减少气管插管（弱推荐；低级别证据），因为该建议的所有高质量证据均来自仅招募新冠病毒感染的 RCT 而且均显示出了清醒俯卧位降低气管插管的获益。将来需要更多非新冠病毒感染相关 AHRF 患者的证据支持。2023指南相较2017指南进行了大幅度的更新和改变，新增了ARDS定义、ARDS分型的相关内容；在呼吸支持策略中，全新加入了关于HFNO、NIV、NMBA和ECCO2R的建议内容。2023指南强烈推荐非心源性肺水肿或COPD急性加重引起AHRF的非机械通气患者使用HFNO以降低气管插管风险，强烈反对非新冠病毒感染所致ARDS患者使用NMBA和ECCO2R。2023指南调整了对于ECMO、PEEP和RM的建议，上调了对于ECMO的推荐程度，强烈推荐将符合标准的ARDS患者转诊到ECMO中心；下调了对于较高PEEP的推荐程度，不支持也不反对使用较高PEEP；更改了对于RM的建议，反对使用长时或短时RM。2023指南中VT设定以及俯卧位治疗的建议内容不变，强烈推荐使用小VT和俯卧位以降低病死率。2023指南的详细建议内容见表4。总之，2023指南提出了有关ARDS定义和分型的新理念以及呼吸支持策略的新方法，对国内外ARDS的诊断与治疗提供了重要参考。注：ESICM为欧洲危重病医学会，ARDS为急性呼吸窘迫综合征，HFNO为经鼻高流量氧疗，NIV为无创通气，NMBA为神经肌肉阻滞剂，ECLS为体外生命支持，PEEP为呼气末正压，RM为肺复张，VT为潮气量，COPD为慢性阻塞性肺疾病，ARHF为急性低氧血症性呼吸衰竭，COT为传统氧疗，CPAP为持续气道正压通气，ECCO2R为体外二氧化碳清除术，Xtraven试验为重度ARDS的肺外介入通气支持试验，REST试验为呼吸衰竭患者静脉- 静脉肺辅助保护性通气试验，ECMO为体外膜肺氧合，EOLIA试验为重度ARDS的ECMO试验，FiO2为吸入氧浓度，PaO2/FiO2为氧合指数；1 mmHg≈0.133 kPa，1 cmH2O≈0.098 kPa；空白代表无此项。
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