脓毒症休克并发脓毒症心肌病的潜在救治前景:体外膜氧合的挽救性治疗

脓毒症心肌病是指由脓毒症所致的心肌抑制，当其进展至心源性休克时，机体的急性期病死率风险高达70%~80%。但是，一旦能渡过危险期，脓毒症心肌病的心功能不全多能在7~10 d恢复正常。脓毒症休克患者存在显著的毛细血管渗漏，液体复苏反应性降低，以及心脏和血管对儿茶酚胺的敏感性下降。因此，如何快速维持机体氧输送，一直是脓毒症休克并发脓毒症心肌病的治疗重点和难点。尽管，体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO），尤其是V-A ECMO已经广泛运用于急性心肌梗死、心脏术后以及爆发性心肌炎等病因所致的难治性心源性休克。但是，ECMO挽救性治疗脓毒症休克并发脓毒症心肌病不仅有较大的挑战性，且有争议性，需要进一步的探索。

1　脓毒症心肌病的流行病学

脓毒症是感染引起宿主免疫炎症反应失调导致危及生命的器官功能障碍，一直是全球性健康问题。美国每年有170万脓毒症患者入院，脓毒症休克的死亡率为35%~50%，其中约20%~65%脓毒症患者可发生不同程度的心肌功能障碍，并且脓毒症休克合并脓毒症心肌病的死亡风险高达70%~80%。我国脓毒症的病死率为28.7%~33.5%，每年超过100万人死于脓毒症。

2　脓毒症心肌病的诊断

脓毒症心肌病的主要特点是无冠脉闭塞和可逆性，通常发生在脓毒症休克最初几个小时内，在 7~10 d内逐渐恢复到基线水平。目前，脓毒症休克并发脓毒症心肌病在国际上尚无统一的定义，主要根据临床特征和超声心动图进行诊断，主要有以下特点：

⑴存在休克的临床表现，包括心动过速、使用血管活性药物后持续性低血压、乳酸水平升高和中心静脉血氧饱和度（ScvO₂）降低；

⑵合并左室扩张；

⑶出现心功能障碍，左室射血分数≤0.5；

⑷心功能障碍存在可逆性，在病情控制后早期恢复正常；

⑸非冠脉缺血所致。血清肌钙蛋白与B型利钠肽或B型利钠肽前体升高也有助于评估脓毒症心肌病发生，且与预后有关。

在临床实践中，脓毒症心肌病需要与应激性心肌病相区别，两者均有自限性，均与冠状动脉血运无关。首先，应激性心肌病与强烈的精神刺激所致的交感神经过度兴奋、儿茶酚胺过度释放导致心肌损伤有关。其次，脓毒症心肌病主要表现为左、右室弥漫性收缩减低，应激性心肌病表现为心尖部收缩减低或消失，基部代偿性收缩增强。最后，脓毒症心肌病多在7~10 d恢复正常，应激性心肌病相对恢复较慢且滞后。

3　脓毒症休克并发脓毒症心肌病的治疗现状

脓毒症休克并发脓毒症心肌病的治疗原则为控制感染源，稳定血流动力学，有效维持氧输送和氧耗平衡。必须指出的是，尽管存在整体心功能障碍和低射血分数，每搏量在病程早期仍保持不变，儿茶酚胺的使用可增加全身血管阻力，凸显脓毒症休克并发脓毒症心肌病患者的心输出下降。同时，脓毒休克并发的血管麻痹和心脏对儿茶酚胺的敏感性减弱，可导致机体液体复苏反应性降低和大剂量儿茶酚胺类血管活性药物（去甲肾上腺素、多巴酚丁胺）诱发心律失常的发生。一旦患者对多巴酚丁胺类药物治疗耐受性差，应考虑其他血管活性药物和正性肌力药物，如血管加压素、钙离子增敏剂、磷酸二酯酶抑制剂。钙离子增敏剂、磷酸二酯酶抑制剂具有正性肌力和血管扩张特性，尤其适用于合并右室功能不全的患者。当机体的血流动力学特征表现为高排低阻，且心率超过100次/min，推荐使用短效β受体阻滞剂，以降低心肌耗氧和提高心室做功效率。但短效β受体阻滞剂在心输出量正常或心肌抑制的脓毒症休克患者的应用仍存在争议。鉴于失控性免疫炎症失调[肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α, TNF-α）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、补体（C5a）、内毒素、组蛋白和一氧化氮]参与脓毒症心肌病的发生发展，细胞因子作为治疗靶点的可行性逐渐成为研究热点。例如，TNF-α拮抗剂和C5a单克隆抗体减缓脓毒症心肌病的发生。使用持续肾脏替代治疗、血液免疫吸附、血浆置换等血液净化技术治疗脓毒症休克的临床疗效正逐渐得到关注和肯定。由于冠状动脉缺血并非脓毒症心肌病的主要致病因素，仅有个案临床报道主动脉内气囊反搏、Impella心室辅助装置救治脓毒症休克。

4　ECMO挽救性治疗脓毒症休克并发脓毒症心肌病

4.1　ECMO能否挽救性治疗脓毒症休克并发脓毒症心肌病

有别于ECMO治疗儿童脓毒症休克的一致推荐，成人难治性脓毒症休克接受ECMO治疗的总生存率差异很大（15.38%~71.43%），ECMO在成人难治性脓毒症休克中，尤其V-A ECMO在脓毒症休克并发脓毒症心肌病中的应用尚存在争议。传统观念认为，成人难治性脓毒症休克是ECMO治疗的相对禁忌证。首先，脓毒症所致的血管麻痹和毛细血管渗漏病理状态，可导致高流量ECMO支持仍不能满足机体的心输出需求。同时，V-A ECMO未能对血管功能麻痹和毛细血管渗漏所致的低血压状态提供支持，且可加剧脓毒症休克患者的低血容量状态。其次，脓毒症所致的促凝病理状态可加剧ECMO期间出血和血栓并发症的发生。再次，ECMO的启动本身可触发促炎介质的释放和凝血系统激活，类似于脓毒症引发的潜在病理生理机制。最后，机体循环微生物可能滞留在ECMO循环回路，延迟了感染灶的有效控制。

目前，尚缺乏足够的证据支持V-A ECMO应用于成人脓毒症休克合并脓毒症心肌病或心源性休克患者，也未能对相应的V-A ECMO救治流程达成共识。尽管如此，临床研究还是肯定ECMO挽救性治疗脓毒症心肌病并发心源性休克的潜在前景，认为V-A ECMO能够改善组织氧合和循环稳定，减少对血管活性药物和正性肌力药物的需求，实现”心脏休息”，提高脓毒症休克患者的存活率。Bréchot等发现，V-A ECMO救治脓毒症休克合并难治性心功能不全的存活率为71%，随访13个月未遗留明显的心功能不全。另一项研究纳入分析37例应用ECMO治疗脓毒症休克患者，其中27例行V-A ECMO，10例行V-V ECMO，结果显示合并左心室功能障碍的脓毒症休克患者院内存活率为90%，分布性休克的院内存活率为64.7%，随访46个月的存活率为59.5%。Vogel等单中心回顾性分析V-A-V ECMO挽救性治疗12例合并呼吸衰竭（PaO₂/FiO₂ 67.5mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）和脓毒症心肌病（EF为16.25%）的脓毒症休克患者，院内存活率为75%，6个月随访均存活且心功能恢复至正常水平。但是，部分研究未能提示V-A ECMO能够改善脓毒症休克患者的存活率。Park等单中心回顾性分析（2005—2013年）32例接受V-A ECMO的难治性脓毒症休克患者，仅有13例（40.6%）患者成功撤离ECMO，7例（21.9%）患者存活出院。Huang等单中心回顾性分析（2005—2010年）52例行V-A ECMO的脓毒症休克患者，仅有15%（8例）存活出院。这两项研究均约40%患者在启动ECMO前因恶性心血管事件行紧急心肺复苏（cardiopulmonary resuscitation, CPR）。

4.2　脓毒症休克并发脓毒症心肌病的V-A ECMO治疗时机选择

时间就是生命，快速准确判断ECMO时机和启动ECMO支持治疗是脓毒症患者并发难治性呼吸/循环衰竭救治的关键。研究报道延迟性ECMO治疗脓毒症休克患者（从脓毒症休克发生至接受ECMO时间超过96 h）的存活率为15%，而早期（≤96 h）ECMO治疗存活率则为59%。由于难治性脓毒症休克患者存在异质性和定义不统一，体外生命支持组织并未明确指出成人脓毒症的V-A ECMO的启动时机。

经充分液体复苏和大剂量血管活性药治疗，机体仍存在难治性休克，出现以下任一情况可考虑启动V-A ECMO治疗：

⑴血乳酸持续> 5 mmol/L；

⑵混合ScvO₂ < 55%；心脏指数< 2 L/(min·m²) （>1 h）；

⑶心功能迅速恶化；

⑷顽固性恶性心律失常；

⑸血管活性正性肌力评分（vasoactive inotropic score, VIS） > 50（超过1 h）或> 45（超过8 h）或者心肌炎时VIS > 40。

另一项研究建议，合并严重循环衰竭的脓毒症患者启动V-A ECMO适应证为经充分液体复苏以及大剂量血管活性药治疗后，且满足

⑴严重心功能障碍[心脏指数≤3 L/(min·m²)或左心室射血分数≤35%]；

⑵持续血乳酸>4 mmol/L；

⑶血管活性正性肌力评分≥75。

4.3　ECMO挽救性治疗脓毒症休克并发脓毒症心肌病的潜在临床问题

4.3.1　ECMO挽救性治疗脓毒症休克与临床结局预测因素

寻求一种能够快速、早期识别ECMO治疗脓毒症休克治疗成败的临床指标，进行有效的危险分层，是实现ECMO治疗脓毒症休克患者预警分层的有效途径。

Sepsis 3.0定义明确指出脏器功能障碍是脓毒症的主要临床特征。序贯器官衰竭评分及其在ECMO启动后的动态变化对ECMO治疗脓毒症休克的院内死亡有良好的预测效能。高龄是ECMO治疗脓毒症休克的预后不良的独立预测因素。一项研究显示，≥60岁脓毒症休克患者接受ECMO治疗均未能存活出院。另一项研究显示，≥55岁脓毒症休克患者接受ECMO治疗的院内病死率显著升高。但也有研究表明，年龄与脓毒症休克患者接受ECMO的生存率之间没有关联。既往研究发现降钙素原、乳酸峰值和代谢性酸中毒对于ECMO治疗脓毒症休克的院内死亡有一定的预测效能。例如，存活者的降钙素原（41 ng/mL vs. 164 ng/mL）和乳酸峰值水平（6.5 mmol/L vs. 8.9 mmol/L）低于非存活者，ECMO前出现严重酸中毒（pH<7.16）是预测ECMO治疗失败的因素。此外，肌钙蛋白峰值升高和发生心肌功能障碍预示着V-A ECMO脓毒症休克患者生存率的提高。并且，相对于血管麻痹和毛细血管渗漏的脓毒症休克，脓毒症心肌病所致的心源性休克接受V-A ECMO的成功率更高。

必须指出的是，约40%的脓毒症休克患者启动V-A ECMO时出现心脏骤停和接受CPR。研究显示，在V-A ECMO启动前或治疗期间接受紧急CPR治疗的脓毒症休克患者未有1例能够存活，14例接受CPR的V-A ECMO治疗脓毒症休克患者，有7例在ECMO启动前未恢复自主循环，仅有2例患者存活到出院，其接受CPR至恢复自主循环分别为4 min和5 min。因此，发生心脏骤停和心肺复苏持续时间是ECMO治疗脓毒症休克患者院内死亡的主要预测因素。

4.3.2　血流感染与ECMO挽救性治疗脓毒症休克

血流感染是否增加ECMO管路微生物的定殖，是否增加ECMO治疗的院内病死率，是行ECMO治疗脓毒症休克期间不能忽视的临床问题。对此，Kim等回顾性观察研究血流感染对继发性ECMO管路感染的影响，共纳入126例ECMO患者，其中27.7%患者发生血流感染，ECMO管路微生物感染的阳性率为46.2%，非血流感染患者的ECMO管路微生物感染的阳性率为8.8%。ECMO管路微生物感染的病原学以多重耐药病原株为主，包括耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和热带念珠菌。进一步结果显示，血流感染患者的ECMO撤离率为46%，仅有7.7%存活出院，而91%非血流感染患者存活出院。另一项研究显示，发生血流感染是接受V-A ECMO脓毒症休克患者院内死亡的预测因素，对于接受V-V ECMO的脓毒症休克的院内病死率并没有影响。Vogel等研究显示，免疫力低下患者发生了血流感染所致的脓毒症休克和脓毒症心肌病，接受V-V ECMO的存活率接近50%，认为接受V-V ECMO治疗血流感染所致的脓毒症休克是安全。Cheng等回顾性分析151例ECMO治疗脓毒症休克患者，结果显示真菌、革兰阴性杆菌、血流感染和V-A ECMO治疗模式更容易发生院内死亡。总而言之，血流感染与接受更长时间的ECMO治疗有关，不建议多重耐药的血流感染的脓毒症患者接受V-A ECMO。

4.3.3　联合其他体外生命支持手段，多维度挽救性治疗脓毒症休克

鉴于失控性免疫炎症失调是脓毒症休克的本质机制，ECMO治疗本身可激活机体免疫炎症反应，如何有效控制炎症风暴日益受到重视。近年来开展的多中心临床研究，并不能一致地认为血液净化技术（免疫吸附、血浆置换、血液灌流、持续肾脏替代治疗）能够减轻脓毒症所致的失控性免疫炎症反应，改善脓毒症患者的存活率。目前，已有产品化的吸附型ECMO设备，其在临床上的有效性和安全性是值得期待的。

5　结语与展望

ECMO已经广泛应用于常规生命支持无效的各种急性循环和（或）呼吸衰竭，随着ECMO管理策略的规范和ECMO新型技术的研发，势必能进一步提升临床开展ECMO的安全性和简易性。就此而言，ECMO有可能不再作为脓毒症休克的挽救性替代手段，而是能够前移至脓毒症休克的早期阶段，防止多器官损伤的发生。这需要开展多中心、前瞻性的临床研究，以探索寻求ECMO治疗成人脓毒症休克的最佳优化策略。