持续肾替代治疗如何影响脓毒性急性肾损伤

脓毒症是重症医学科急性肾损伤 (AKI) 的主要原因。作为脓毒症 AKI 最常见的治疗方法，连续性肾脏替代疗法 (CRRT) 不仅可以维持水平衡，排泄代谢产物，还可以调节炎症，促进肾脏恢复。CRRT可清除炎性细胞因子，调节肾脏代谢适应，恢复肾脏恢复，保护脓毒症AKI肾脏。其次，CRRT 可以为脓毒性 AKI 提供额外的能量供应，以改善脓毒性 AKI 的肾脏能量平衡。第三，CRRT 中使用的抗凝剂也调节脓毒症 AKI 的炎症。CRRT 不仅是一种处理水平衡和代谢产物的治疗方法，也是一种调节脓毒症 AKI 炎症的方法。

介绍

由于高死亡率、发病率和经济条件，急性肾损伤 (AKI) 是危重患者的严重并发症。脓毒症是AKI的在重症医学科（ICU）的首要原因，并且所有AKI的45-70％与脓毒症有关。需要 AKI 的透析是一种严重的疾病，死亡率高达 40-50%。当与远处器官功能障碍相关的诸如心脏或呼吸衰竭，死亡率增加至60-80％。连续性肾脏替代疗法 (CRRT) 是脓毒症 AKI 的最常用疗法。CRRT被广泛应用于危重患者的主要原因是血流动力学不稳定。CRRT 是一种复杂的治疗方法，许多混杂因素会直接影响身体。由于 CRRT 期间去除水和代谢产物的血流动力学耐受性已被多次充分讨论，本文重点介绍 CRRT 在脓毒性 AKI 中的其他影响。临床医生不仅应关注 CRRT 在脓毒症 AKI 中众所周知的方面，还应关注其他影响，如细胞因子的清除、抗凝剂和营养干预。在这篇综述中，我们将讨论脓毒症 AKI CRRT 期间炎症细胞因子的清除、抗凝和能量平衡的干预（图 1）。

CRRT 在脓毒性 AKI 炎症和代谢疾病中的作用

已经充分证实，高细胞因子浓度与肾功能恢复缓慢和脓毒症 AKI 死亡率增加有关。细胞因子是水溶性的中间分子（分子量 0.5-60 kDa），在循环中以游离形式存在。在过去的十年中，细胞因子的体外去除已被提议作为减少这些过度表达分子的治疗选择之一。随着体外血液净化（EBP）技术和膜材料的进步，CRRT被广泛应用于重症患者。众所周知，细胞因子的去除效率取决于细胞因子的分子量、EBP 技术和膜孔径。细胞因子的分子量越小，CRRT 中去除的细胞因子就越多。标准 CRRT 的阈值为 30–40 kDa ，白细胞介素（IL）1β等常见细胞因子的分子量为17kDa，IL-1RA为15-20kDa，IL-2为15kDa，IL-6为26kDa，IL-8为8kDa , 巨噬细胞迁移抑制因子 (MIF) 为 12.5 kDa，IL-10 为 35-40 kDa，肿瘤坏死因子 (TNF) α 为 51kDa。所以在包含最多的细胞因子中，只有 IL-10 和 TNF-α 在标准 CRRT 的临界值之外；所有其他细胞因子都可以在标准 CRRT 中缓慢去除。然而，某些临床研究表明，在 CRRT 期间血浆细胞因子的浓度没有差异，尽管可以在滤液中检测到一些细胞因子。高容量血液滤过或高截留膜等疗法可能会增加炎性细胞因子的清除，但这是否会使患者受益尚不清楚。此外，关于哪种 EBP 技术或膜能够最有益于危重患者，尚未达成共识。细胞因子和配体的清除可能会影响免疫病理学并降低脓毒症 AKI 的代谢适应。到目前为止，已经证实在脓毒症 AKI 中清除炎症细胞因子有一些好处。更有效和特殊的 EBP 正在出现，其目的是调节脓毒症 AKI 的炎症。

AKI 是日益严重的全球健康问题。然而，目前没有治疗方法可以预防它或促进受伤后的肾脏修复。炎性细胞因子的清除如何影响脓毒症 AKI 的病理生理尚不清楚，但一些癌症研究可能会提出一些建议。巨噬细胞在免疫监测或炎症性疾病的进展中起着重要作用。巨噬细胞迁移并渗透到感染部位以清除突变的细胞或病原体。动物模型表明巨噬细胞是 AKI 炎症反应的主要贡献者。来自人体活检的新数据也证实了AKI中巨噬细胞的存在及其在进行性慢性肾病中的持续存在；我们强调了我们目前对巨噬细胞导致 AKI 后损伤和修复的机制的理解。最近对通过肾损伤中 CD11b +细胞中Ly6C 的差异表达仔细分离的巨噬细胞群的分析证实先前研究的结果表明巨噬细胞（主要是 CD11b +/Ly6C高细胞）肾脏早期表达促炎基因，而肾内巨噬细胞在肾小管修复阶段（CD11b+ /Ly6C中间细胞）表达更多的伤口愈合标志物。已经证明，癌症中降低的 MIF 浓度可以诱导巨噬细胞从促炎性巨噬细胞（主要是 CD11b+/Ly6C高细胞）到促进伤口愈合的巨噬细胞（CD11b+/Ly6C中间细胞）。MIF水平在CRRT或血液透析过程中明显降低，可改善预后；然而，它的工作原理仍然未知，MIF 血浆池在未知来源的血液透析终止后早期重建。在脓毒症 AKI 患者的 CRRT 期间可能会发生同样的事情。降低的 MIF 水平增强了肾脏巨噬细胞从促炎巨噬细胞到促进伤口愈合的巨噬细胞的极化。CRRT 期间去除的其他细胞因子在脓毒症 AKI 中的作用仍然未知。

组织和细胞水平的脓毒症和炎症与细胞内三磷酸腺苷 (ATP) 水平降低和肾脏线粒体损伤有关。这被认为是代谢适应的结果。代谢适应就像对炎症的保护性反应。它通过刺激糖原分解和糖异生来增加循环中的葡萄糖水平，并将代谢从调节能量途径转向有氧糖酵解，类似于癌细胞中的 Warburg 效应。升高的葡萄糖能够提高免疫细胞中的有氧糖酵解，从而为免疫细胞中生物量的扩张和促进组织修复提供必要的代谢中间体。代谢适应参与引发炎症并使肾细胞准备好承受过度炎症状态以清除病原体。但过度的代谢适应会导致不受控制的高血糖和免疫细胞衰竭，这在免疫抑制和继发感染中起着关键作用。刺激调节能量通路可以减轻脓毒症的肾损伤。CRRT 可以中和高血糖和炎症细胞因子，减轻过度的代谢适应。已证实炎症细胞因子IL-1β、IL-6等细胞因子升高是胰岛素抵抗的主要原因。在脓毒症 AKI 的 CRRT 期间，IL-1β、IL-6 的清除可能通过增加胰岛素敏感性来改善代谢。CRRT还可以去除胰高血糖素（分子量为3.4 kDa），将代谢从糖异生转换为生物合成，促进肾脏恢复。但在脓毒症中，我们始终关注高分子量细胞因子的浓度。小分子细胞因子和配体的清除也可以减轻炎症中细胞因子的活性，并可能在脓毒症 AKI 的代谢适应中发挥重要作用。

CRRT 可改善脓毒症 AKI 的能量平衡

线粒体损伤和细胞内ATP减少是脓毒症AKI的主要特征，决定了组织修复的命运，促进器官功能的恢复。一项对来自 46 个国家的 880 个单位进行的为期 7 年的观察性研究表明，大多数 ICU 患者未摄入推荐量的卡路里和蛋白质。这使得脓毒症 AKI 患者的能量平衡不良更加严重，从而导致休克急性期的葡萄糖缺乏，从而增加糖异生，从而导致肝脏和肌肉中储存为糖原的底物迅速消耗.

CRRT通过调节代谢适应影响机体代谢，也可直接或间接影响脓毒症AKI的能量供应。CRRT在重症患者中广泛应用的主要原因是血流动力学不稳定较少，但持续治疗也会导致持续的额外营养供应和损失。一项前瞻性研究对 10 名接受连续静脉-静脉血液滤过的危重成年患者进行了前瞻性研究，通过检测前滤器和后滤器的葡萄糖和柠檬酸盐浓度，计算 CRRT 期间额外的葡萄糖和柠檬酸盐摄入量。在这项研究中，葡萄糖和柠檬酸盐的大量摄取提供了外源能量，并提供了 0–512 kcal/天，如果置换液中含有高水平的乳酸，则在治疗 24 小时期间值超过 1,300 kcal。添加到置换液中的葡萄糖、柠檬酸盐或乳酸盐在 CRRT 期间被吸收到体内，这可以通过三羧酸循环提供额外的能量。

除了直接为身体提供能量外，CRRT还可以显着减少肠壁水肿的形成，主要与感染性休克治疗初期或全身炎症反应加剧期间的大量液体复苏有关。CRRT 对上述体液平衡的影响有助于早期开始（最多 48 小时）肠内营养，这是许多科学学会（即欧洲营养与代谢学会、美国肠外和肠内营养学会、重症监护和急诊医学国际研讨会）的指南中推荐的。启动CRRT可以减轻已有的水肿，从而有利于情感性胃肠蠕动和长期吸收营养物质的能力，是ICU患者的首选途径。

由于 CRRT 广泛用于 ICU 患者，临床医生不仅必须注意这种体外治疗形式的积极方面，还要注意其潜在的不良反应。由于在手术过程中氨基酸、左旋肉碱和一些维生素以及微量元素的损失增加，CRRT 对危重患者进行足够营养干预的可能性的影响是显著的。

CRRT 期间抗凝治疗在脓毒性 AKI 中的作用

CRRT 常用于 AKI 危重患者。体外回路中的凝血会缩短过滤器和导管的使用寿命，导致失血，并降低溶质清除率，从而降低 CRRT 的有效性并增加治疗成本和工作量。全身或局部使用抗凝剂是 CRRT 治疗的最基本条件。我们总是把注意力集中在回路丢失、过滤器故障、导管功能障碍和出血的副作用上，而忽略了 CRRT 的抗凝作用，它可以调节脓毒症 AKI 的炎症。凝血和炎症的激活是严重感染和脓毒症发病机制中重要且相互交织的机制。这两个系统之间存在干扰，炎症不仅会导致凝血的激活，而且凝血也会显着影响炎症活动。炎性细胞因子可以激活凝血系统。这可能会导致微血管血栓形成，从而导致脓毒症患者的多器官功能障碍。相反，活化的凝血蛋白酶可能会影响炎症细胞和内皮细胞上的特定细胞受体，从而调节炎症反应。

已经证明抗凝有望保护器官功能障碍并改善脓毒症的临床预后。一项针对日本 2,663 名脓毒症患者的全国性多中心回顾性研究表明，抗凝治疗可能与脓毒症引起的凝血功能障碍和非常严重的疾病患者的生存获益相关。在盲肠结扎和穿刺诱导的脓毒症大鼠中，普通肝素可以减轻脓毒症引起的肠道损伤。普通肝素和低分子量肝素均可降低脂多糖诱导的大鼠脓毒症的炎症、肺损伤和死亡率。一项对 341 名感染性休克患者的研究表明，肝素结合蛋白 (HBP) 在体外增加了血管内皮细胞的通透性。在体外对抗 HBP 增加的渗透性的普通肝素和低分子量肝素是 HBP 诱导的渗透性的潜在抑制剂。

虽然柠檬酸盐抗凝对免疫功能的影响未知，但 CRRT 期间的抗凝可能对脓毒症 AKI 有额外的好处。肝素是否更适用于脓毒症 AKI 或某些脓毒症亚组的 CRRT 尚不清楚。迫切需要随机对照试验来确定在脓毒性 AKI 期间使用肝素。出血风险是严重感染或脓毒症患者使用肝素的主要限制因素，这些患者由于血小板和凝血因子水平低而已经容易出现这种并发症。鉴于回路丢失、过滤器故障、出血和 HIT 风险较低，最近的肾脏疾病：改善全球结果指南推荐局部柠檬酸盐抗凝。

结论

脓毒症 AKI 的代谢适应导致细胞内 ATP 水平降低并刺激肾脏炎症，但过度炎症是有害的。CRRT 作为脓毒症 AKI 最常用的治疗方法，可以清除炎症细胞因子，中和夸大的炎症，减少肾脏损伤，促进肾脏恢复。炎症细胞因子的清除，尤其是 MIF，有望在减少肾损伤和促进恢复方面发挥重要作用。IL-1β和IL-6水平降低可以中和过度的代谢适应，促进肾脏恢复。CRRT 可以提供额外的能量供应，以改善脓毒症 AKI 的肾脏能量平衡。CRRT 中使用的抗凝剂也可以调节脓毒症 AKI 的炎症。CRRT 不仅是一种处理水平衡和代谢产物的治疗方法，还能调节脓毒症的炎症。研究了模式和膜进展，并有望帮助治疗脓毒症。

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