谵妄严重程度的生理学评估：E-CAM-S

谵妄是一种急性、波动性的意识障碍，常见于多个学科的住院患者。谵妄与更差的临床结局相关，包括住院时间延长（LOS）、格拉斯哥预后量表评估的功能结果更差以及死亡率增加。然而谵妄在很大程度上仍然没有得到充分诊断。越来越多的证据表明，不仅谵妄的存在，而且谵妄的严重程度都与较差的预后有关。测量谵妄严重程度对于评估预后、监测治疗反应以及预测患者住院期间和住院后的护理负担非常重要。目前，谵妄严重程度主要通过临床工具进行评估，但这些工具涉及对动态复杂情况间歇性和主观的评估，并可能在专家之间产生分歧。一种基于大脑生理学的评估方法直接量化了谵妄的存在和自动评估严重程度，它可以开发出更有效的谵妄治疗和预防策略。

早期研究表明，脑电图（EEG）数据的定性特征与谵妄的存在和严重程度相关。脑电图慢波、δ波（1-4 Hz）和/或θ波（4-8 Hz）功率的增加或α波（8-12 Hz）功率的降低与各种谵妄表型的谵妄发生相关。在目前的实践中，脑电图分析是由临床专家使用视觉解释而不是定量分析进行的。视觉解释EEG的局限性包括参与者间的变异性和仅使用少量相对简单的描述特征，通常根据其存在或不存在进行评分。一种能够定量评估脑电图异常程度的自动化方法可以更好地监测谵妄的严重程度。先前的几项研究探讨了定量脑电图分析用于谵妄检测的潜力。Numan等人表明，谵妄可以通过单个EEG通道中的单个慢波参数来检测。Shinozaki等人表明，与临床谵妄状态相比，脑电双频指数EEG评分与死亡率的相关性更强。这些发现表明了使用简化脑电图进行常规筛查的可能性。

患者特征

共有403例患者入选本研究。在这些患者中，有30名因脑电图技术困难、诊断为痴呆症、数据缺失或临床和脑电图测试时间间隔太长而被排除在外。在分析的373例患者中，252例（67.6%）经CAM筛查为谵妄阳性（占373例患者总数的67.6%），122例处于昏迷状态（占373例患者总数的32.7%）。与无谵妄的患者相比，谵妄患者通常病情更重，临床结局更差（表1），包括更长的LOS和更高的住院死亡率。谵妄患者年龄较大，RASS评分较低，CAM-S和CCI较高。非昏迷亚群与整个队列不同的地方在于CAM-S和住院死亡率较低、RASS评分较高和LOS较短（表1）。

表1

谵妄严重程度的生理测量

图1显示了低、中、高CAM-S评分患者的E-CAM-S示例脑电图。谵妄严重程度越高的患者，脑电图定性上越慢。EEG用于生成1192个提取的特征，机器学习从中计算出相应的E-CAM-S评分，以反映谵妄的严重程度。E-CAM-S评分与临床CAM-S评分成功相关（R=0.68；p<0.001）（图2）。仅对于非昏迷患者的分析中发现E-CAM-S和CAM-S评分的相关性较低，但（统计学）仍存显著差异（R=0.52；p<0.001；补充表2和补充图4）。

图1：脑电图（EEG）模式与谵妄严重程度。低（A）、中（B）和高（C）CAM-S评分患者的三次脑电图记录示例，以及相应的E-CAM-S评分。

图2：基于脑电图的谵妄严重程度预测散点图（E-CAM-S）与CAM-S评分。绿线表示具有95%置信区间的拟合回归线。

 补充表2

预测谵妄严重程度的脑电图特征

补充图5

E-CAM-S与使用单一慢波参数评估的比较

先前的研究提出了一种使用单通道EEG记录和单一慢波测量（相对δ功率（relative delta power）（1–4 Hz）或1到6 Hz相对功率检测谵妄的方法。尽管在不同的背景下，我们比较了这些特征与CAM-S得分和E-CAM-S得分的相关性。结果（表2）表明，在这些条件下，E-CAM-S与CAM-S的相关性比相对δ功率（p<0.001）或1–6 Hz的功率（p<0.001）强。在预测谵妄的存在方面，E-CAM-S的表现也优于1-6Hz功率（p=0.030），在这种情况下与相对增量功率（p=0.070）类似。

E-CAM-S与临床结局的关联

接下来，我们使用包括E-CAM-S和其他协变量（年龄、性别和CCI）的多变量回归模型研究了E-CAM-S与相关临床结局的关联。

与住院时间的关系。在对整个队列进行年龄、性别和CCI调整后，E-CAM-S与LOS显著相关（表3）。这种关联与CAM-S评分相似（与LOS的相关性：E-CAM-S，0.33；CAM-S，0.41；p=0.082）。E-CAM-S和CAM-S得分模型也显示出其在非昏迷亚组的LOS具有可比的相关性（相关性：0.37 vs 0.42；p=0.310）（表3）。使用E-CAM-S、CAM-S、年龄、性别和CCI的组合模型的相关性为0.43（0.34-0.51）和0.46（0.34-0.56），分别适用于整个队列和非昏迷亚组（表3）。这与包含上述仅使用CAM-S或E-CAM-S的模型的相关值的CI相似。

 表3

与住院死亡率相关。在对整个队列进行年龄、性别和CCI调整后，E-CAM-S与住院死亡率相关（表3）。这种关联的强度与CAM-S相似（AUROC:E-CAM-S 0.77[0.72-0.82]，CAM-S 0.81[0.75-0.85]；p=0.188）。具有E-CAM-S和CAM-S评分的模型也显示了在非昏迷亚组死亡率相似的年龄、性别和CCI校正关联（AUROC:=0.83[0.76–0.90]vs 0.74[0.62–0.84]；p=0.112）（表3）。使用E-CAM-S、CAM-S、年龄、性别和CCI的组合模型的AUROC为0.80（0.76–0.86），与包含上述仅使用CAM-S或E-CAM-S模型的AUROC值的CI相似（表3）。死亡率和谵妄评分之间的PBC显示重叠的CIs（E-CAM-S，0.36[0.28-0.45]；CAM-S，0.40[0.34-0.46]）。

在本研究中，我们开发了一种基于生理学的自动化方法，使用EEG（E-CAM-S评分）测量谵妄严重程度。我们的研究结果表明，基于四条前额脑电图导联信号的E-CAM-S能够可靠地量化谵妄的严重程度，并与大部分急症住院成人患者的LOS和住院死亡率独立相关。我们还发现，临床CAM-S和E-CAM-S与临床结局的相关性具有可比性。这些结果证明E-CAM-S是一种很有前途的基于生理学的谵妄监测工具。

我们的模型显示，仅使用四条前额叶脑电图导联就可以很好地测量谵妄的严重程度。我们将我们的结果与先前研究中使用的基于低频（1–4 Hz或1–6 Hz）（脑电）相对功率的简化EEG方法进行了比较。E-CAM-S至少在这种特定情况下表现良好，表明使用多种特征可能有助于对患者谵妄严重程度进行分类。然而，我们的方法不能完全与之前的研究相比较，之前的研究使用不同电极的1分钟EEG记录来检测谵妄的存在与否。相比之下，我们使用更长的前额电极脑电图记录时间来预测谵妄的严重程度。

对我们的预测得分和潜在协变量进行回归分析表明，谵妄的临床CAM-S和基于EEG的E-CAM-S评估与临床结局（即住院死亡率和住院时间）密切相关。CAM-S和E-CAM-S均显示出与LOS和住院死亡率类似的强相关性，反映出谵妄严重程度越高的患者住院时间越长，死亡概率越高，这与先前的研究一致。将年龄、性别、CCI和CAM-S+E-CAM-S结合后进行回归分析显示，与临床结局的相关性并不更强。E-CAM-S和CAM-S也显示出重叠的点二列相关性（PBC），这表明E-CAM-S和CAM-S与死亡率的关联是相似的。因此，E-CAM-S似乎捕捉到了与CAM-S类似的死亡风险信息，而不是补充信息。

我们的结果也提供了与谵妄严重程度和住院死亡率相关的脑电图特征的见解。与先前的研究一致，我们的结果表明δ、θ和α波段的频谱内容是谵妄的重要脑电图表现。与以前的研究不同，我们的结果突出了谵妄的一个新的定义性脑电图特征：随时间的变化。在E-CAM-S中，大多数选定的特征基于跨时期的标准差。这表明随时间的变化（不同时期之间）与谵妄严重程度的关系比不同时期的平均值、最小值或最大值更为密切。这种现象可能与谵妄随时间波动的临床观察有关。

虽然我们的结果证明可以成功地进行谵妄严重程度的自动检测，但未来将加强基于EEG的谵妄定量测量。例如，进一步的研究可能受益于深度学习模型，它通常比传统的机器学习算法表现更好。定性EEG分析也可能被证明是对定量EEG分析的补充，因为定性EEG可能包含当前定量方法可能遗漏的特征。进一步的研究应该投入到定量脑电图分析在多大程度上遗漏了重要的脑电图特征。此外，我们正在计划一项前瞻性研究，以验证E-CAM-S在谵妄定量方面的功效，并进一步阐明其预后价值。

我们的工作有重要的局限性。临床CAM-S评估由多个提供者进行，这可能引入了患者间的变异性。其次，我们模型的最佳描述应该是预测性的而非机械性的。该模型所选特征的生理学解释部分仍不清楚，在临床采用之前，应进行更多研究，以调查这些特征之间的确切含义和关系。第三，我们对精神状态改变的各种原因的异质患者群体进行了分析。可以进行进一步的研究，以研究不同的患者亚群，将选定的特征与潜在疾病联系起来。第四，我们将分析局限于四条前额脑电图导联；额外的脑电图导联可能会提高性能。然而，需要多个导联会降低可用性，阻碍我们实现简单、用户友好的快速谵妄检测和筛查方法的目标。第五，我们的研究是在一个中心进行的。为了验证我们的结果是否可以推广，需要外部验证。第六，在本研究中，我们评估了变异性，但不包括脑电图反应性。研究表明，EEG反应性的缺失与脓毒症ICU患者的谵妄后期发展相关，这增加了EEG反应性可提高E-CAM-S性能的可能性。然而，我们的目标是创建一种不需要经过培训的的自动化生理测试，EEG反应性的评估需要由操作员进行标准化检查。EEG反应性研究突出了医院之间EEG反应性测试专家之间的差异，这进一步突出了以广泛、标准化的形式利用反应性的困难，即使是对受过训练的个人。第七，E-CAM-S没有直接考虑同时用药的影响。药物（如苯二氮卓类、麻醉剂、阿片类）是导致谵妄的重要因素，在某些情况下，对精神状态和脑电图模式都有很大影响。然而，谵妄评定量表（如CAM-S）通常不能解决谵妄的原因；他们只对它进行量化。我们在开发E-CAM-S时采用了相同的方法。我们认为这种方法是合适的，因为我们的主要目标是量化患者大脑活动的异常程度，而不管其根本原因是什么。然而，同样的E-CAM-S得分升高，就像病人处于昏迷状态的临床发现一样，如果我们知道病人正在接受麻醉药物治疗那么可能并不令人担忧，但在没有药物的情况下可能会引起警惕。因此，关于E-CAM-S与结果之间关系的未来工作应考虑药物的存在和类型。第八，图2显示E-CAM-S和CAM-S是相互关联的，但这种关系显示出相当大的扩散。然而，这并不一定意味着这些案例都存在假阳性和假阴性。CAM-S不是一个“金标准”，我们的主要目标不是复制CAM-S，而是创建一个生理学的、容易重复的严重性度量指标。E-CAM-S提供了谵妄严重程度的客观评估，鉴于其与死亡率的相关性，其临床预后价值与CAM-S相当。然而，当将E-CAM-S应用于临床实践时，重要的是教育临床医生E-CAM-S值（如正常的CAM-S值）可能为假阴性，因此必须在其他临床数据的完整临床背景下进行解释。最后，我们承认，由于应用和解释脑电图需要大量的临床资源，目前许多医院的脑电图可用性与谵妄的普遍性并不匹配。然而，我们预计，通过简化数据收集的硬件的进步，EEG使用将继续变得更加广泛。额叶脑电图在一系列临床实践中越来越容易获得，包括脑电图头带和脑电图干电极等技术。