感染性休克血流动力学个体化管理

引言

休克是一种危及生命的情况, 特征为组织供氧不足^[1]. 感染性休克是ICU休克最为常见的病因之一^[2]. 拯救脓毒症运动(SSC)指南为脓毒症患者的管理提供了优秀的指导^[3], 但出于一些原因也为个体化治疗留出了空间^[4]. 首先虽然这些指南都有证据支持, 但主要基于随机对照研究(RCT), 研究大人群对干预的反应. 这些研究普遍均为阴性, 病死率并无差异. 重要的是识别个体患者的特异性可能影响到特定干预的反应或是耐受性. 其次, 复苏的很多领域仍有争议及研究空白^[5]. 因此指南在特定的领域通常无法提供强有力和精确的推荐意见. 第三, 休克的管理有不同的时期^[2], 每一个时期都需要不同的方式. 因此根据患者的情况个体化治疗方案则可能是合理的. 本专家意见将会讨论感染性休克患者在休克的不同阶段, 个体化血流动力学监测和管理的不同选择. 个体化休克管理的一般原则是测定, 诠释和实行治疗, 评估效果和反应, 而非实行标准化的手段.

个体化监测

血流动力学监测的个体化要考虑不同的SOSD时期(拯救[salvage], 优化[optimization], 稳定[stabilization]和降阶梯[de-escalation]). 每个时期复苏所用的技术和目标各有不同(图1和表1).

识别休克时期: 拯救期

休克识别和明确期的初始治疗目标是提供能维持生命的组织灌注水平. 这个时期的血流动力学监测通常很基础, 治疗手段也限于液体和血管活性药物.

从基础血流动力学监测中能获得哪些指导复苏的信息?

临床评估对明确组织低灌注至关重要. 血压, 皮肤花斑和毛细血管充盈时间(CRT)能随复苏的进程提供相关信息. CRT和花斑评分可用于基础监测且和预后相关^{[6, 7]}, 并能对治疗迅速反应. 但其和心输出量(CO)的相关性差, 并不能明确组织低灌注的病因, 且无法指导必要的干预治疗^[8].

如病史提示心功能障碍或患者对液体无反应, 则需要迅速心超评估来改进血流动力学评估^[1]. 床旁心超是能够迅速评估CO并判断低CO病因的唯一手段. 在最近的一项RCT中, 快速反应小组使用床边心超和患者生存率改善相关^[9].

拯救期时如存在相关心源性因素(脓毒症心肌病或患者基础疾病相关)促进了休克进展则有指针使用强心药物^{[1, 10]}. 这只能通过心超明确, 而且当心肌收缩力严重障碍导致低CO时考虑强心药物. 当有严重的心源性休克因素时, 心超能迅速明确对初始治疗无反应以及需要考虑机械循环支持的患者^[11].

基础临床治疗在明确对液体有反应性患者及评估其反应时也能发挥作用^[12]. 特别是CRT能用于评估组织评估反应, 以及指导进一步输液的需求^[13]. 动态试验如脉压差或是CRT对被动抬腿试验的反应能用于预测液体反应性^{[14, 15]}. 但在拯救期这些试验都难以实行, 因为同时会进行多种干预. 只要技术上可行就应当立即预测液体反应性和评估液体的效果, 特别对于心功能不全的患者.

测定血乳酸水平有助于明确组织灌注障碍. 另外当置入深静脉导管后, 中心静脉脉氧饱和度(ScvO₂)和动静脉二氧化碳分压差(Pv-aCO₂)也有助于指导复苏.

如何明确能从立即使用血管活性药物治疗中获益患者而无需等待液体复苏的效果?

部分患者能从单纯液体治疗中获益, 而有些则需要血管活性药物支持. SSC指南推荐维持平均动脉压(MAP) ≥ 65 mmHg, 但并未指出时机, 或是对液体和血管活性药物的优先度提供指南. 一些有严重低血压的患者可能需要早期启动血管活性药物, 而无需等待液体的效果, 以加速动脉血压的恢复. 延迟纠正低血压和不良预后相关^[16]. 另外去甲肾上腺素能动员非应激血容量从而增加心脏前负荷^[17], 这也会降低液体需求. 在一项使用倾向性匹配的观察性研究中, 早期启动去甲肾上腺素和液体正平衡和28天病死率降低相关^[18].

在液体治疗的同时早期启动血管活性药物的决策, 对于严重低血压的患者似合乎逻辑, 但并没有精确的MAP阈值. 舒张压(DAP)也能指导决策. DAP是由血管张力和动脉血容量的衰减时间所决定的. 脓毒症的低DAP通常反映的是严重的血管扩张并且和病死率增加相关^[19]. 所以在DAP非常低, 比如< 45 mmHg时启动血管活性药物似乎是合乎逻辑的. 感染性休克心动过速的患者舒张性休克指数(DSI), 也就是心率和DAP之间的比值升高和患者病死风险升高相关^[19]. 但DSI > 2是否可作为血管活性药物的启动因素目前仍然未知.

优化期: 工具和目标

这个时期的复苏目标在于通过优化灌注压和CO来优化组织灌注. 最好也应当包括优化局部的血流分布和微循环灌注. 局部血流分布^[20]和微循环灌注^[21]的改变在休克中很常见, 并且和系统循环失耦联, 通过临床操作无法简单的监测.

床旁最为常用的组织低灌注指标包括动脉血压, 尿量, 皮肤灌注, CRT, ScvO₂, Pv-aCO₂和乳酸水平. 重要的是即使不同的指标在基线水平存在相关性, 部分指标纠正的速度更为迅速^[22]. ScvO₂纠正的速度似乎最为迅速, 之后为CRT和Pv-aCO₂, 通常在6 – 8小时内纠正, 而乳酸和舌下微循环纠正的时间则超过24小时^[13]. 因此几个参数联合, 并且在大多数参数纠正时停止复苏, 而不是追求想乳酸这种需要更长的滞后时间参数的纠正, 这似乎是合乎逻辑的^[23]. 当检测到低灌注时需要评估液体反应性, 并且在一部分患者中需要考虑高级的血流动力学监测手段来评估心血管功能.

毛细血管充盈时间

CRT是能动态反映对血管活性物质反应的皮肤低灌注的标志. 但对于CRT反映中心组织器官灌注的程度仍然并不明确. 一项研究认为CRT能反应中心循环状况^[24], 其他的研究提示两者并不完全一致^{[22, 25]}. CRT在不同的观察者之间有显著的变异^[26], 但可以通过标准化技术来尽可能的减小^[13]. 和感染性休克早期的乳酸导向的复苏相比, CRT导向的复苏更有优势的趋势^{[13, 27]}. 而促进这些区别的因素中, CRT组中评估循环的频次更高. 达到CRT < 3对复苏很有指导价值, 而单纯的乳酸水平缓慢降低会导致输注额外的液体, 即便在评估时组织灌注已然纠正.

平均动脉压

确定满足充分组织灌注所需的动脉压仍然很困难. 原则上器官的血流依赖灌注压(也就是流入压力和流出压力之间的区别)和阻力. 但维持系统动脉压并不足以保证足够的微循环血流. 重要的是灌注压在不同的血管床直接也有所不同(表2), 并且在脓毒症时也会受到影响.

* 无论如何压力较高

大部分器官具有在一定灌注压范围内维持微循环的内在能力. 比如心脏和大脑可以在很大的灌注压变化情况下维持稳定的血流. 而在压力低于器官特异的自身调节区域时, 器官的血流变得依赖于流入血压, 因此在拯救期集中在逆转低血压.

患者的异质性, 不同的器官特异性微循环调节, 不同的受体密度以及药物相互作用的影响让感染性休克患者使用一致的手段十分困难^[28]. SSC指南推荐初始的MAP血压目标为65 mmHg^[3], 但对之后的时期并未提出建议. 观察性数据提示当MAP低于75 – 80mmHg时, 有时已经开始发生器官功能障碍^[16], 但达到更高的MAP目标通常需要更大剂量的血管活性药物, 而这和更多的不良事件相关. 将感染性休克患者随机分到MAP目标为~65 mmHg甚至更低, 和~75到~85 mmHg组, 发现两组病死率并无差异^{[29, 30]}. 在既往高血压患者中可以观察到更高的MAP对肾功能有利的影响^[29], 但这并非为系统性^[30]. 更高的MAP目标对于肾功能影响的差异, 部分可以用肾血流对MAP增长反应的高度变异来解释^[31]. 这种“一刀切”手段的失败同样在低血压患者中得到了证实. 一项分析了3542名休克重症患者的研究显示患者天生就低血压(收缩压 < 100 mmHg)需要更长时间的治疗, 更大剂量的去甲肾上腺素, 更长的ICU住院时间和更高的病死率^[32]. 虽然对大部分患者而言设置初始MAP目标为65 mmHg看似是合理手段, 最理想的MAP需要个体化设置, 并最好是基于MAP应激试验. MAP应激试验包括在短暂升高MAP时评估灌注参数的改变如尿量, 意识水平和皮肤的灌注. 如果观察到益处, 那就可以用这个新的MAP目标, 但如果低效或是无法耐受则目标为初始的MAP值.

中心静脉压(CVP)

CVP是一个复杂的参数, 升高时反映的是右心室前负荷和功能, 并且受胸腔内压力的影响^[33]. 虽然其精确预测容量反应性的能力收到挑战, 但依然能为容量状态和右心储备能力提供重要的信息, 应当在休克时测定^[34]. CVP可作为右心衰竭的一个重要的早期指标. 即使在器官灌注压保持稳定的情况下, 持续升高的CVP > 12 mmHg和肾脏和肠道功能障碍相关, 提示静脉淤血在器官功能障碍中所发挥的作用. CVP并没有目标值, 理想的CVP是维持血流动力学稳定的最低CVP水平.

心输出量

CO是组织灌注的关键决定性因素. 但休克时的最佳CO并没有固定值, 且CO应当根据下文的组织灌注指标和器官功能进行优化. 重要的是即使当低CO纠正后微血管改变可能持续存在, 从而影响组织灌注^{[21, 35]}. 高动力性休克中持续灌注异常可引起局部灌注的改变和/或微血管灌注的改变. 这些微血管的改变对CO的增加并不敏感, 应当使用其他的策略来改善微循环. 因此应当认为CO是改善组织灌注的手段而非目标.

混合静脉(SvO₂)和中心静脉(ScvO₂)血氧饱和度

虽然在新版的SSC指南中ScvO₂和SvO₂甚至尚未被引用^[3], 但其仍为需要理解和测量的重要的生理参数. 其反映的是实际氧耗和组织氧供之间的平衡. 因此ScvO₂表明氧供障碍或是不足, 如血红蛋白及动脉血氧饱和度均在正常范围, 那就可以用CO不足来解释. 在脓毒症中, 即使组织灌注障碍, SvO₂和ScvO₂都认为是正常或是升高^[21]. 虽然在所有患者中以特定的SvO₂或是ScvO₂目标受到了挑战^[36], 但低SvO₂或是ScvO₂能明确从进一步复苏努力中获益的患者. 这包括通过补液或是强心药物增加CO, 或者有时在贫血患者中通过输血提高Hb. 对于高ScvO₂的患者, 需要仔细监测其他灌注障碍的指标.

动静脉二氧化碳分压差(Pv-aCO₂)

Pv-aCO₂依赖于产生的CO₂总量, CO和微血管灌注, 以及CO₂分压和CO₂血含量之间复杂的关系. 根据改良Fick公式, Pv-aCO₂和CO负相关(曲线关系). 在氧气消耗(VO₂)和CO₂产生(VCO₂)同时稳定的状况下, 由于CO₂在微血管中的瘀滞现象, Pv-aCO₂随着CO的降低而逐渐增加. Pv-aCO₂的逐步增加反映的是感染性休克早期微循环灌注的降低^[37]. 因此高Pv-aCO₂表明脓毒症患者复苏并不充分^[38]. 入院时的Pv-aCO₂值^[39]和Pv-aCO₂对于治疗反应的改变均和预后相关^[40]. 测定Pv-aCO₂对于乳酸或ScvO₂正常的患者尤为有用, 可明确那些虽已充分复苏但有着不良预后风险的患者^[40-42]. 当然基于观察性研究很难推荐测定的Pv-aCO₂的目标. Pv-aCO₂和动静脉氧含量的比值可以估算呼吸熵, 因此可以作为无氧代谢的直接指标, 并且比乳酸的改变更快^{[42, 43]}.

血乳酸水平

乳酸水平具有很强的预后价值因此可用于患者分流. 连续评估乳酸水平十分有用, 因其通常在改善的患者中降低, 而在感染性休克控制不佳时不降甚至升高. 乳酸水平指导的复苏策略和在院病死率降低相关^[44]. 因此以降低乳酸水平来指导复苏似合乎逻辑^[3].

但乳酸升高可能源于其他原因的组织缺氧(如炎症, 乳酸清除下降等). 休克患者的高乳酸血症在住院后前几个小时主要是因为低氧, 而在后期主要是因为非低氧原因^[45]. 降低乳酸同样需要花费时间, 因此在组织低灌注的其他指标纠正之后可能持续存在单纯的高乳酸血症^[22]. 追求乳酸恢复正常可能因此并不合适^[23]. 对于CRT恢复正常的患者, 乳酸指导的复苏和额外的死亡率相关^[46]. 因此监测乳酸, 并联合其他组织低灌注的指标, 在评估复苏效率中能起到作用.

心脏超声

初始复苏同时影响到左右心功能时应考虑实行心超检查: 纠正严重低血压后后负荷的增加可能会引起右心室功能障碍; 强心或是血管活性药物可能会引起动力性梗阻; 机械通气可能会引起右心室功能障碍. 另外脓毒症诱导的心肌病可能会影响左右心室功能. 心超也能用来评估容量状态^[34].

心超参数的不同组合可以明确不同的脓毒症亚型^[47]. 这能精细调节治疗干预手段(图2). 测定每搏输出量(SV)很重要, 因为只有在SV低下或是不足且组织灌注障碍相关心功能不全时才有适应症使用强心药物. 另外需要特别关注右心, 因为右心功能障碍需要特别的处理.

高级监测

不同的工具都能可靠的测定CO, 但首选的技术需要根据患者的情况, 由其他感兴趣的参数来指导(图3). 对于无基础疾病伴轻微器官功能障碍的患者, 可使用无校准或是内部校准监测CO的仪器[48], 而对于更为复杂的患者(基于基础疾病, 相关器官功能障碍或是演进不良)可能会从经肺热稀释法[49]或是最终肺动脉导管(PAC)中获益, 伴必要时的心脏彩超[50].

经肺热稀释(TPTD)结合校准的CO测定, 也就是根据每次搏动精确的测定SV有助于预测液体反应性, 静态容量前负荷指标, 心功能指标, 血管外肺水(EVLW)和血管通透性. 这种综合动态评估尤其有助于液体管理, 因其提供了液体反应性的动态评估, 并结合评估了输注液体的相关风险^[34].

使用PAC联合测定CO, 肺动脉压力和SvO₂, 能评估CO是否足够及其决定因素. 虽然PAC并不能预测容量反应性, 但通过补液试验评估液体的有效性和耐受度方面很优秀. 同时测定CVP和肺动脉压使PAC成为右心功能障碍患者监测的理想手段.

最后, 监测技术的选择应当基于患者状况, 当地经验和能力, 以及所期望的治疗反应. 建议使用级进手段治疗感染性休克患者(图3).

稳定和降阶梯期: 监测耐受的工具和参数

在稳定和降阶梯期, 应当有相适应的工具和目标. 在这些时期, 血流动力学支持的目的从优化组织灌注变为预防并发症的同时提供器官支持. 包括了清除累积的液体和撤离血管活性药物支持同时维持组织灌注.

在稳定期心功能不全和复苏引起的容量过负荷很常见, 且本来所施行的血流动力学工具通常继续使用. 肺部超声及超声评估肝脏, 肾脏及门静脉血流能明确静脉淤积的征象, 而这提示需要清除液体和/或给予强心药物^[34]. 联合肺脏/静脉超声和心脏超声对于区分液体过负荷和心功能不全尤为有用.

发生右心功能不全是一种常见的并发症, 在肺保护通气的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中占20%^[51]. 因此常规定期复查心超可能有用, 特别是如果CVP在增长. 管理这些患者很困难, 包括调整呼吸参数并给予强心药物. 对于特定患者的首选治疗取决于对右心功能不全对组织灌注的影响, 静脉瘀滞, 及对特定呼吸机设定现有需求的综合分析.

而在降阶梯期的情况更为复杂. 患者通常有很少的监测, 并且耐受性的参数并未很好的定义. 我们是否需要以在优化期相同的值作为目标? 或许并非如此, 但所能耐受的异常程度未能明确. 不会到休克状态看似合乎逻辑(因此“去复苏[de-resuscitation]”的术语并不合适). 但如果组织氧合和功能能够维持, 那血压和血流一定程度的降低是能够耐受的. 很明显在低灌注发生前需要停止降阶梯. 比如使用超滤清除过多的液体和病死率升高相关^[52]. 监测有助于限制或是防止降阶梯期的不良反应. 在清除液体前检测减负荷反应性可明确那些有害的患者^[53]. 同样在清除液体时测定皮肤灌注也能明确那些在发生低灌注和新发高乳酸血症之前耐受不佳的患者^[54]. 对血管活性药物的降阶梯, 评估动态动脉弹性, 也就是脉压差变异率和每搏输出量变异率之间的比值, 有助于预测低血压, 明确那些可以降低血管活性药物的患者^[55].

复苏治疗的个体化

液体, 血管活性药物和强心药物需要根据患者组织灌注指标和心血管状态实行个体化治疗, 并考虑对治疗的反应性.

个体化液体管理

液体管理对于感染性休克至关重要. 在拯救期可以自由输液因为获益远远超过风险. 但在优化期情况则更为复杂. 对液体有反应的患者比例进行性降低^[13], 而发生不良反应的可能性升高. 根据公式的策略, 无论是更干一点还是更湿一点都显然是不合适的^[56], 而个体化的策略才是首选.

个体化的输液策略包括几个步骤. 首先需要有清晰的输液指征, 比如灌注异常并期待对液体有反应. 其次是预计患者对液体有反应. 使用动态试验比静态的前负荷指标能更好的预测液体反应性^[57]. 第三, 应当应用补液试验仔细评估液体反应性^[34].

在稳定期要尽量减少复苏液体, 维持和稀释液体^[58]. 在降阶梯期应当在最少监测下使用利尿剂或是超滤安全的清除液体. 首先明确能够从液体清除中获益的患者十分重要. 有肺或是全身静脉淤血征象的患者是理想的候选患者^[34]. 测定EVLW(通过TPTD或是超声)可用来触发液体清除及评估其效果. 而对很多其他的参数, EVLW目标需要个体化. 正如上文所述, 对有液体反应性的患者并不清除液体, 因为这会影响血流动力学状态, 这似乎是合理的^[53]. 其次需要监测对清除液体不耐受的指标. 个体的毛细血管充盈速度的确在临床实践中难以评估, 而高速的液体清除可能并不能耐受.

虽然指南建议使用平衡晶体液^[3], 个体因素如氯和蛋白水平, 以及是否存在水肿, 在白蛋白和晶体液的选择, 以及0.9%生理盐水和平衡晶体液(基于氯的水平)中都需要考虑. 而在稳定和降阶梯期, 也需尝试尽量减少非复苏液体和钠负荷^[58].

个体化血管活性药物使用

如上文所述, 根据MAP, 灌注和器官功能的灌注, 启动, 滴定和撤离血管活性药物. 其药理学, 对毛细血管的灌注, 器官功能和安全性均有差异(表3).

根据一项比较去甲肾上腺素和多巴胺的大型RCT研究和数个荟萃分析的结果, 推荐去甲肾上腺素作为感染性休克的一线升压药物^{[59, 60]}. 另外缺乏去甲肾上腺素, 及其被其他升压药物替代, 和患者的病死率升高相关^[61]. 虽然这些数据证实去甲肾上腺素是一线的升压药物. 血管加压素是最主要的研究药物, 以及联合去甲肾上腺素^[62-64]. 虽然两者在病死率上无差异, 使用血管加压素发生心律失常更少, 需要肾替代治疗更少(RRT), 但内脏和指端缺血的发生率更高^[65]. 特利加压素也有类似的效果^{[66, 67]}, 但并没有和血管加压素一对一的比较. 感染性休克患者使用selepressin但没评估血流并没证实对预后有益^[68], 虽然在临床前研究有益^[69].

血管紧张素II是新出现的治疗血管扩张性休克的升压药物. 其能够有效提高动脉血压而和安慰相比并没有儿茶酚胺活性^[70]. 一项RRT患者的事后分析显示随机分到血管紧张素II组患者撤离RRT更早而生存率改善^[71].

关于最佳血管活性药物的选择仍存在关键的问题, 包括联合治疗的作用, 以及在不同队列的患者中最为有效和安全的降阶梯治疗^[72]. 临床医师需要更多的工具来知晓在特殊设定下最为有效的血管活性药物以及如何避免危害.

部分基因多态性和血管活性药物的不同反应性相关^{[73, 74]}, 但这种靶向治疗策略尚不适用于床边. 而作为替代, 生物标志物可指示哪些患者可以从特定的药物中获益. 血浆血管生成素1(Ang1)和血管生成素2(Ang2)介导血管通透性, 是新出现的指导血管加压素治疗的潜在生物标志物. 血浆肾素和血管紧张素I/II比值反映血管紧张素转化酶的活性^[75], 是识别能从血管紧张素II治疗中能潜在获益的很有前途的生物标志物. 但仍需要前瞻性实验明确.

最后仍然缺乏关于需要大剂量血管活性药物的休克患者的最佳治疗策略. 在难治性休克中, 和其他的任何受体一样, α1受体可能饱和并/或反应降低. 此时考虑作用于不同受体血管活性药物(如血管加压素衍生物或血管紧张素II)而非使用同一种类型的药物可能是合理的.

同样辅助治疗的指征各有不同也需要预测性工具. 分析部分细胞因子^[77]或是明确特定的翻译组内表型^[78]可能有助于明确对激素有反应的患者. 在缺乏即使应用这些技术的情况下, 目前氢化可的松认为用于大剂量血管活性药物治疗的患者.

强心药物的个体化治疗

目前明没有数据支持全身使用强心药物. 这些患者不加区分的使用左西孟旦并不成功^[79]. 即使基于生物标志物识别出那些有心肌损伤的患者也无济于事^[80]. 这并不奇怪, 因为脓毒症相关的心肌抑制表现高度多样. 部分患者虽然有显著的心肌功能障碍或是生物标志物水平升高, 但表现为高CO^[47]或甚至为流出道的动态梗阻. 这些患者不应该使用强心药物. 另外部分患者表现为左心或右心室功能障碍相关的低CO^[47], 并且能从正性肌力药物中获益. 因此正如上文所述, 只有心功能障碍引起的低CO相关组织低灌注表现患者才有指征使用强心药物. 需要仔细评估副作用(心动过速, 心律失常)以及在部分患者(肥厚性心肌病, 心肌缺血)中特别的风险, 并评估干预的风险/获益.

讨论药物类型则更为复杂. 休克患者中并未证实哪种药物更为优越. 需要注意的是大部分比较强心药物的研究纳入的是心衰患者并排除了心源性休克. 因此需要谨慎考量这些研究的荟萃分析.

基于药理学, 我们建议以下处理步骤: 首先用小剂量的多巴酚丁胺试验(2.5至5mcg/kg/min)并评价效果和耐受性. 对于严重收缩功能异常可考虑更大剂量(至20 mcg/kg/min). 然后替换为依诺昔酮(enoximone)或是米力农并评估其效果和耐受性(注意低血压风险). 再次, 如果为严重的功能障碍可替换或是加上左西孟旦. 在每一步都要评估效果(心功能和CO的改善, 组织低灌注的缓解)和耐受性(无心动过速, 心律失常等). 对于每种药物都给予能达到所需效果的最小剂量. 一旦状况改善就要尝试撤离强心药物.