​危重病人谵妄的临床表现、结局和管理

摘要：

谵妄是危重患者脑功能障碍最常见的临床表现。谵妄持续时间是预测ICU生存率、住院时间、护理费用和获得性痴呆的独立因素。其发生机制有很多假说，如神经递质、功能性或损伤性原因，说法不一。如果不采用有效评估方法，谵妄可能会被误诊（诊断证据不足，但也可能被过度诊断和忽视），所以应该常规监测。ICU最常用的床边筛查方法是 CAM-ICU 和 ICDSC，二者均可发现亚临床型谵妄。虽然两种工具在神经损伤患者中都有一些局限性，但即使原发损伤的后遗症成为新损伤的基线问题时，仍可提供重要信息。众所周知，目前抗精神类药和其他神经活性药物，不能可靠地改善危重谵妄患者的大脑功能。ICU团队应全面筛查易感和诱发因素，包括循环/呼吸衰竭或脓毒症、精神药物导致的代谢紊乱（低血糖、低钠血症、尿毒症和氨血症），以及长期卧床导致的感觉丧失、无法矫正的视力和听力障碍、睡眠质量差以及与亲人分离等，这些因素在新冠肺炎流行期间很常见。ABCDEF (A2F) 集束化策略能够促进 2018 年ICU (PADIS)指南的实施。在近 100 家医院的 25,000 多名患者中，A2F 集束化策略显示量效依赖性特点（如依从性越高，效果越好），能够提高生存率、缩短住院时间、缩短昏迷和谵妄持续时间、节约治疗成本，并减少再入ICU次数。

知识点

谵妄是 ICU的常见问题，如果不使用有效工具进行筛查，通常无法确诊。它是重要结局的独立预测因素，包括增加医疗成本、ICU时间和住院时间、死亡率和长期认知障碍。证据显示，解决问题的最佳方法并非特效药，而是采用ABCDEF (A2F) 集束化的非药物安全递进措施。A2F专注于管理谵妄病因、减少镇静/机械通气/制动、回归家庭和人性化监护措施。

前言和基本理论

谵妄是 ICU 器官功能障碍中被普遍忽视的一种临床表现。通常不会监测，也不在病历中提及。ICU团队认为对谵妄无能为力，而且已在治疗主要疾病，或者认为镇静后出现认知功能障碍似乎是正常的。此外感觉患者“需要”镇静，病得很重无论如何都不能下床。一方面，镇静剂可以保证机械通气正常进行，但另一方面会使谵妄进一步加重。此外，重症患者可能住在没有窗户或无法直接看到外面的 ICU 病房，出现时间和空间定向障碍，常常认为是镇静几天几夜患者的正常状态。这些原因导致人们对这种形式的脑功能障碍漠不关心，从而导致转出ICU后痛苦仍然长期存在。谵妄增加了死亡风险，给家庭和家人增加了负担。

目标

在这篇叙述性综述中，旨在总结可以提高谵妄诊断、预防和治疗水平的措施。作为 ICU人员，危重患者的日常管理必须考虑谵妄预防和治疗的重要性。随着患者敏感度提高和护理复杂性增加，必须找到避免过度镇静和长时间制动的方法，以提高患者生存质量。

定义和流行病学

根据《精神障碍诊断与统计手册DSM-5》，谵妄定义为短期内发生的并且无法用其他原因解释的认知障碍，不是已经存在或正在发展的认知障碍，而且该认知障碍不是发生在觉醒水平严重降低的情况下；并且病史、体格检查或实验室检查证据无法表明，该障碍是由于其他病因如药物中毒或戒断反应引起的。如果诊断谵妄证据不足，那么诊断亚临床谵妄的处理方法与谵妄相似，但与以下几个诊断相鉴别也很重要，例如酒精戒断综合征，众所周知的震颤型“谵妄”出现之前，表现为幻觉和妄想；停用抗精神病药的精神疾病患者；使用阿片类药物相关的幻觉；以及ICU常见的睡眠剥夺，常表现为无认知功能障碍的孤立性幻觉。

历史数据发现，ICU 60-80%的机械通气和20-50%的轻症患者会出现谵妄。全球范围内越来越多的人使用专业的诊断工具，这些工具被翻译成 30 多种语言（参见https://cibs.webflow.io/medical-professionals/downloads/resource-language-translations 上的翻译）。通过调整ICU日常管理工作以减少过度镇静和制动，很多 ICU 的谵妄患病率下降约 25%。据报道，包括21个大型研究中心的前瞻性研究，谵妄患病率为 48%，该数据仅包括机械通气和休克患者。过去超过15年该人群使用相同的方法评估，显示谵妄患病率一直75%左右。ICU谵妄可表现为兴奋（躁动和坐立不安）、抑制（情绪平淡、冷漠、嗜睡、反应下降）或以上两种状态的混合，患者状态在之间波动。抑制型谵妄最难发现，除非使用有效筛查工具，否则可能会因其表现被误认为是疲劳或抑郁而错过诊断。抑制型谵妄预示着更危险的后果。

此外，谵妄归类为镇静相关的快速可逆类型，表现为自发觉醒试验 (SAT) 期间停止镇静2小时内再接受镇静时出现的谵妄。102名患者中有 12% 出现了快速可逆型谵妄，而这些患者中有75%有持续性谵妄（谵妄在镇静中断后持续超过 2小时）。因此 SAT 前后两天对患者进行连续评估，更好地评价精神状态。如果SAT后谵妄持续存在，或由于某些原因不能进行SAT，应进行筛查和分析所有谵妄诱因（镇痛镇静除外）。

在BRAIN-ICU和MIND-ICU两项平行研究中，对患有呼吸衰竭和/或休克的成人内科和外科 ICU 患者进行了一项多中心、前瞻性队列分析，在病情危重后的第3个月和第12月，观察谵妄持续时间和神经心理状态评分（RBANS）的关系，RBANS量表是一种评估成人整体认知功能的工具。谵妄临床表型定义为与缺氧、脓毒症、镇静或代谢（肝功能障碍的肾脏）相关的谵妄。镇静相关性谵妄是最常见的谵妄表型，在2634个谵妄日（占63%）中出现（图1）。调整协变量后，镇静相关谵妄的持续时间越长，12个月后 RBANS 整体认知评分就越差（3 天与 0 天的评分差异：- 4.03，95% CI – 7.80 至 – 0.26）。缺氧型谵妄 (− 3.76, 95% CI − 7.16 至− 0.37)、脓毒症型谵妄 (− 3.67, – 7.13至 − 0.22) 和未分类型谵妄 (− 4.70, − 7.16 至 – 2.25）持续时间越长，12个月时认知功能越差。然而，代谢型谵妄的持续时间并不能预测 12个月时的认知功能情况(1.14, − 0.12至–3.01)。

“诊断或排除谵妄：要诊断任何器官功能障碍，有必要确定这种功能障碍的现状、严重程度和病因。通常使用 CAM-ICU 或 ICDSC 工具对脑功能障碍进行谵妄筛查。但要评估患者是否可以集中注意力，例如谈话过程中睡着或遗漏谈话细节；然后让患者举起一只手的两个手指，另一只手重复这个动作。不能执行这些简单的任务是谵妄的特点，下一步是找出脑功能障碍的原因。” 

谵妄筛查

2018 年 PADIS指南建议，使用CAM-ICU或ICDSC对ICU成年患者进行常规谵妄监测，该指南使用了严格的心理测量法进行评估。CAM-ICU 最初在Vanderbilt大学医学中心（美国）的内科或冠脉ICU 96名成年患者中得到验证。重症专业护士进行了471对评估，并与专家使用《精神障碍诊断与统计手册》第四版进行的评估进行比较。与谵妄诊断标准相比，CAM-ICU 的敏感性分别为 100% 和 93%，特异性分别为 98% 和 100%，且其可信度较高（κ  = 0.96；95% CI，0.92-0.99）。CAM-ICU 可在 1 分钟内完成测试，包括语音交流障碍患者，该方法已在儿科、急诊科和神经重症监护患者中进行了修改和验证，并且翻译成 30 多种语言。CAM-ICU 在测试时便知谵妄与否。应该在每次交接班时评估一次，如果可能，每次发生意识变化（如镇静停止前后）时都应进行。2014 年发布的 CAM-ICU 更新版本中，也使用严格和标准的神经心理学评估标准对 DSM-5 的第五版进行了验证。ICDSC 最初在加拿大魁北克省蒙特利尔的 Hôpital Maisonneuve-Rosemont 的 93 名患者中得到验证。将精神病学评估与 ICU 医生评估方法进行比较。使用ROC曲线评估 ICDSC 的灵敏度和特异性。ROC曲线下面积为0.9017；ICDSC 的预测灵敏度为 99%，特异性为 64% 。ICDSC 非常适合不善于交流的患者，包括在整个护理班次的常规床边护理期间获得的数据。CAM-ICU 和 ICDSC 都可以识别亚谵妄综合征患者（即谵妄评估中有一些异常特征，但不符合谵妄诊断的所有标准）。最近对使用 CAM-ICU 的 ICU 患者进行系统回顾表明，综合敏感性为 80%，特异性为 96%，而 ICDSC 的综合敏感性为 74%，特异性为 82% 。然而，与研究者相比，床旁人员执行这两种工具时敏感性会降低很多，这凸显了培训学习的重要性。这两个工具广泛用于世界各地的所有类型的重症监护病房（即内科、外科、神经科和心脏科）。

最后，少数工具可以量化谵妄严重程度，严重程度会增加死亡率和家庭护理需求。虽然主要用于ICU人群，但谵妄严重程度评分已用于临床和ICU外环境。谵妄评定量表 (DRS) 、CAM-S和 CAM-ICU-7是评定谵妄严重程度的三种工具。DRS专为研究而设计，而CAM-S可应用于普通内科和择期非心脏大手术。CAM-ICU-7 由CAM-ICU改编而来，已在三个医疗研究中心的内科、外科和过渡ICU的518 名成人中得到验证。患者每天接受两次 CAM-ICU和RASS评估。使用 CAM-ICU和谵妄评定量表修订版 (DRS-R)-98 对患者进行评估。0-7 分中的 7 分是对 CAM-ICU和 RASS 评估的反应。发现 CAM-ICU-7与 DRS-R-98 有很高的内部相容性（Cronbach’s alpha = 0.85）和良好相关性（相关系数= 0.64）。在调整辅助因素后发现CAM-ICU-7对院内死亡率预测效能高，对出院率预测能力低（OR = 0.8；95% CI = 0.72–0.9）。ICU住院时间的增加也与较高的 CAM-ICU-7 评分相关（p  = 0.001），需要对该工具进行进一步研究，以确定能否将谵妄严重程度与远期并发症相关联。此外，应将该工具与其他谵妄严重程度的测量方法进行对比，用于临床之前，需要在各种危重人群中进行验证。

谵妄预测模型（PRE-DELIRIC）、谵妄早期预测模型（E-PRE-DELIRIC）和Lanzhou模型，这三种模型能帮助临床医生预防或治疗谵妄。PRE-DELIRIC 包括 10项预测因子 [年龄、APACHE II 评分、入院分组（内科、外科、外伤、神经系统）、急诊入院、感染、昏迷、镇静、吗啡使用、尿素水平和代谢性酸中毒]，E-PRE -DELIRIC 包括9项预测因素 [年龄、认知障碍史、酗酒史、血尿素氮、入院分组（内科、外科、创伤科、神经科）、急诊入院、平均动脉压、使用皮质类固醇和呼吸衰竭] ，Lanzhou模型包括11项预测因子（年龄、APACHE II 评分、机械通气、急诊手术、昏迷、多发伤、代谢性酸中毒、高血压病史、谵妄病史、痴呆病史和使用右美托咪定）。一项针对 455 名ICU患者的前瞻性观察研究在常规临床实践中验证了这些预测模型，PRE-DELIRIC 显示ROC曲线下面积为 0.79（95% CI，0.75-0.83），E-PRE-DELIRIC 显示曲线下面积为 0.72（95% CI，0.67-0.77），Lanzhou模型显示的曲线下面积为 0.77（95% CI，0.72-0.81）。然而，这些模型的结果常常不真实，而且限制了临床医生的实际应用，特别是对于住ICU超过24h的患者。可用于谵妄临床试验之前的高危患者筛查，和/或比较这些患者的基线特征。

磁共振成像 (MRI) 在谵妄评估和管理中的作用尚不清楚。MRI也许可以为如中风或脓肿等结构性问题提供诊断信息以指导治疗。MRI 还可提供远期认知功能的预后信息。在术后谵妄的老年患者中，弥散成像显示术前深部、白质和丘脑结构异常。接受 MRI 检测的 8 名患者中6 名患者的白质高信号 (WMH) 和萎缩。年轻患者的WMH较小。6 名患者进行了为期 3个月的神经心理学随访，结果显示他们均存在记忆、执行功能和注意力障碍。MRI 在标准谵妄治疗中没有明显作用，因为MRI检查增加了患者负担，使用了大量资源并且可能产生运动伪影。然而，如果在处理所有潜在病因后仍持续谵妄，MRI 可用于寻找任何头颅CT 无法看到的脑损伤（小范围缺血性中风、出血、脑炎等）。相比之下，MRI 作为谵妄研究工具是一种极好的方法。

脑电图（EEG）是评估谵妄的潜在有效工具。炎症介质穿过血脑屏障并增加血管通透性导致 EEG 变化。一组对未插管患者的前瞻性队列研究，在脑电图检查后 1 小时内使用 3D-CAM 进行了谵妄评估。EEG 发现广泛的θ或δ波减慢与谵妄最密切相关（OR 10.3，95% CI 5.3-20.1）。谵妄严重程度的患病率与总体谵妄严重程度（R 2 = 0.907) 和CAM个体特征的每个指标相关。在调整谵妄的存在或严重程度后，脑电图减慢与住院时间延长、脑功能恢复更差和死亡率增加有关。然而，需要更大规模研究来证实。EEG 也可用于排除可能与谵妄相关的非惊厥性癫痫发作，尤其是ICU脓毒症患者。

ICU 谵妄和预后

“谵妄是脑功能障碍的一种表现：患者器官功能障碍时间越长，出现远期和不可逆损伤的可能性就越大。谵妄也可视为急性脑功能障碍的一种标志。”

住院患者谵妄是死亡、住院时间增加、再次住院、远期认知障碍和护理成本增加的一个重要独立预测因素。一项针对 275 名成人内科和心内科ICU 的前瞻性队列研究，试图确定谵妄对死亡率和住院时间的影响。在 ICU 住院期间，183 名 (81.7%) 患者出现谵妄。在调整年龄、疾病严重程度、合并症、昏迷和镇静剂或镇痛剂的使用后，谵妄与较高的 6个月死亡率（调整后的风险比 [HR]，3.2；95% 置信区间 [CI]，1.4 –7.7；p  = 0.008），住院时间更长（调整后的 HR，2.0；95%CI，1.4–3.0；p < 0.001)，ICU 后住院时间更长（调整后的 HR，1.6；95% CI，1.2–2.3；p  = 0.009）独立相关。其他研究已经评估了谵妄导致死亡的真正归因风险，尤其评估谵妄发作前疾病的不同严重程度，证明谵妄与死亡率并非偶然相关。该研究发现，在 ICU 谵妄超过 2 天，谵妄导致的死亡风险确实存在。这项研究揭示了关联和因果关系之间的差异。因果关系需要以下标准：关联强度、一致性、时间性、生物学梯度、合理性，最后还需要实验证明治疗谵妄可降低死亡率。

此外，最近一项研究评估了1495 名危重成人谵妄死亡的风险，谵妄事件和谵妄天数与死亡率没有显著关联，昏迷天数、谵妄或昏迷天数都与死亡显著相关。一项对 6323 名 ICU 患者的回顾性队列研究，调整协变量后评估谵妄亚型与 90 天死亡率之间的关联，发现只有混合型谵妄与 90 天死亡率相关 [1.57 (95% CI: 1.51–2.14)] ，而活动过度、活动减退或快速可逆型谵妄无显著相关。

一项大型、多中心、前瞻性观察队列研究（BRAIN-ICU研究），揭示ICU幸存者神经心理功能障碍的危险因素和发生率，该研究对 821 名患有呼吸衰竭、心源性或感染性休克的成人内科和外科ICU 患者进行研究，以确定严重疾病后远期认知障碍的患病率。出院后3个月，26%的患者RBANS评分与阿尔茨海默症相似，40%的患者评分与中度脑外伤相似（图 2）。年轻和年老患者，无论有无合并症，都经历了这些脑损害。24%和34%的人12个月时这些损害仍然存在。对402名接受过麻醉手术患者进行亚组分析发现，3个月和12个月时，甚至住院期间或调整基线协变量后，与未接受手术的总体认知评分相似。谵妄是该队列研究中认知障碍的最强独立预测因素。谵妄并不总是先于认知障碍发生，迄今为止，还没有随机临床试验证明通过治疗谵妄可以改善远期认知障碍。

谵妄的治疗成本也很高。在 BRAIN-ICU 研究的亚组分析中，由于 ICU 谵妄资源利用率较高， 30天平均累积治疗成本为 17,838 美元（95% 置信区间，11,132-23,497 美元）。如果不是因为一些患者发生谵妄相关早期死亡导致护理成本降低 4654 美元（95% 置信区间，2056-7869 美元），这一成本可能会更高。假设每年住院的老年患者中有 20% 发生谵妄，那么与谵妄相关的 1 年直接医疗费用预计在 143 至 1520 亿美元之间。

ICU谵妄的预防和管理

“没有哪种药物可以预防谵妄：没有哪种药物可以预防谵妄为特征的脑功能障碍。有必要积极监测谵妄，并重视可能让患者发展为谵妄的风险因素。” 

ICU谵妄的药物预防

神经递质假说，促进了抗精神病药物对谵妄疗效的研究。氟哌啶醇主要通过阻断多巴胺起作用，非典型抗精神病药阻断血清素、多巴胺、α-1 肾上腺素能受体和组胺。针对这一假说和其他中枢神经受体进行了多项研究，但没有一项研究表明谵妄患者中神经递质明显减少。因此，PADIS 指南建议不要使用氟哌啶醇、非典型抗精神病药、右美托咪定、他汀类药物或氯胺酮来预防所有危重成年患者的谵妄。支持该建议的主要研究如下所述。

一项双盲安慰剂对照随机试验 (HOPE ICU)研究氟哌啶醇预防谵妄的效果。如果患者入院72小时内接受机械通气，则随机给予静注氟哌啶醇 2.5 mg 或 0.9% 生理盐水治疗，每 8 小时一次。两组非谵妄和昏迷患者的存活天数相似（中位数 5 天 [IQR 0-10] 与 6 天 [0-11] 天；p  = 0.53）。

高危谵妄患者预防性使用氟哌啶醇(REDUCE) 试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，涉及 1789 名接受预防性氟哌啶醇 1 mg、氟哌啶醇 2 mg 或安慰剂治疗的危重患者。1mg组因无效而提前停止。与安慰剂组相比，2 mg组 28 天的中位生存时间没有差异（95% CI，0–0；p  = 0.93），HR为 1.003（95% CI，0.78） –1.30; p = 0.82）。三组之间的 15 项次要结果均无统计学差异。这些结果包括谵妄发生率（平均差异 1.5%；95% CI，- 3.6% 至 6.7%）、无谵妄和无昏迷天数（平均差异 0 天；95% CI，0-0 天）和机械通气时间、ICU 和住院时间（平均差为 0 天；95% CI，所有三项指标均为 0-0 天）。各组之间不良事件没有差异。

一项随机、双盲、安慰剂对照研究，观察利培酮对心脏术后谵妄的影响。126 名患者随机接受 1 mg 利培酮或安慰剂治疗，结果利培酮组术后谵妄发生率更低（11.1% vs.31.7%，p  = 0.009，RR = 0.35，95% CI = 0.16–0.77）。一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在中国两家三级医院进行，非心脏术后入ICU 的 700 名老年患者，从手术当天进入 ICU 到术后第 1 天 8小时，随机给予右美托咪定或安慰剂处理。与安慰剂组（350 名患者中的 79 名 [23%]）相比，右美托咪定组（350 名患者中的 32 名 [9%]）术后7天谵妄发生率显著降低,（95% CI 0.22–0.54; p  < 0.0001)。一项多中心、双盲、安慰剂对照试验将 100 名无谵妄危重患者随机分配至夜间使用右美托咪定或安慰剂组。与安慰剂[50 名患者中的 27 名（54%）] 相比，右美托咪定组中ICU 住院期间未发生谵妄比例更高（右美托咪定 [50 名患者中的 40 名（80%）]；RR为 0.44；95%CI，0.23–0.82；p  = 0.006)。PADIS 指南作者认为谵妄发生率和持续时间、机械通气时间、ICU 住院时间及死亡率是最关键结局。尽管谵妄发生率持续下降，但 PADIS 指南委员会认为，没有一项研究中的其他任何重要临床结果有统计学差异。此外，许多研究中外科患者的疾病严重程度低于内科患者。鉴于谵妄与疾病严重程度之间存在很强的关联性，而且许多重症患者在入住 ICU 时可能会出现谵妄，因此需要进行进一步研究以评估谵妄的药物预防作用。

三个队列研究证实，危重疾病期间停用他汀类药物和谵妄发生率增加存在关联。相反，一项针对心脏手术患者的随机研究发现，术前使用阿托伐他汀并未降低谵妄发生率。同样，在一项大型随机研究中，单次服用氯胺酮后，老年人在接受大手术后谵妄发生率并没有降低。然而，一项在 162 名患者（26% 手术）中进行的随机双盲对照研究，使用氯胺酮与安慰剂，以减少用于镇痛镇静的瑞芬太尼剂量（主要结局），结果表明氯胺酮组谵妄发生率和持续时间明显减少，但患者结局没有其他差异，值得进一步研究。

ICU谵妄的药物治疗

“没有哪种药物可以治疗谵妄：没有哪种药物可以治疗谵妄。然而，目前临床医生需要关注谵妄易感因素及非药物策略。某些情况下，可能需要药物来控制谵妄患者的多动行为，但必须意识到并非治疗谵妄。”

与ICU 谵妄预防数据类似，没有大型试验表明任何药物可以治疗 ICU 谵妄，因此 PADIS 指南建议不要常规使用氟哌啶醇、非经典抗精神病药或他汀类药物治疗谵妄。该指南确实强调，在某些情况下，可能需要这些药物来管理谵妄患者的多动行为或应激症状（焦虑、幻觉、妄想、恐惧等），但必须意识到这不是治疗。如果在这些情况下选择抗精神病药，则应使用最小剂量和最短持续时间。同样重要的是，现实生活中要注意概念的局限性，区分谵妄预防和谵妄治疗非常具有挑战性的。

MIND 研究是一项随机、双盲安慰剂对照试验，在101 名接受机械通气的 ICU 患者，每 6 小时使用一次氟哌啶醇、齐拉西酮或安慰剂，持续长达 14 天。结果三组无谵妄或昏迷的存活时间相似（14 天、15 [9.1-18] 天、12.5 [1.2-17.2])。

MIND USA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照研究，涉及 566 名急性呼吸衰竭或休克患者，比较氟哌啶醇、齐拉西酮和安慰剂治疗谵妄的情况。安慰剂组无谵妄或昏迷校正后中位生存天数为 8.5天 (95% CI, 5.6–9.9)，而氟哌啶醇组为 7.9 (95% CI, 4.4–9.6) 和齐拉西酮组为8.7天 (95% CI) , 5.9–10.0) ，p = 0.26。该研究中，60% 的患者在研究的某个时间点有少动性谵妄，40% 的患者有多动性谵妄。与安慰剂相比，两组之间在机械通气时间、ICU 或住院时间、再入ICU天数、30 天死亡或 90 天死亡方面没有差异。所有三组的心律失常、帕金森综合征（锥体外系症状）、抗精神病药恶性综合征、研究药物停药和其他安全问题发生率都极低。

然而，Collet 等人的一项欧洲多国队列研究（AID-ICU 研究），包括来自 13 个国家 99 个 ICU 的 1260 名患者，研究表明氟哌啶醇是亚型谵妄最常见的干预药物。在这项研究中，患者入住ICU 后 24 小时[aOR 1.2 (0.5–2.5); p  = 0.66] 和入 ICU  72 小时内 [aOR 1.9 (1.0–3.9); p  = 0.07]使用氟哌啶醇，与 90 天死亡率增加无关，但在入 ICU 72 小时后，氟哌啶醇的使用与循环支持的需求相关 [aOR 2.6 (1.1-6.9)]。

抗精神病药在短期控制患者严重躁动方面仍然可行，以防止患者自行移除 ICU 设备、跌倒或对 ICU 团队成员采取攻击性行为、需要避免呼吸抑制的危险疾病（例如心力衰竭、COPD或哮喘），或有谵妄的特征性症状如幻觉或妄想。如果使用抗精神病药，应考虑低起始剂量，并对药物相互作用、不良反应、剂量滴定和抗精神病药需求进行每日审查。

除了抗精神病药外，还研究了其他治疗谵妄的药物，如他汀类药物和右美托咪定。一项纳入 142 名患者的随机、双盲安慰剂对照试验，高剂量辛伐他汀（每天80 mg）组无谵妄和昏迷病人14天存活时间并未增加（平均差异 0.4 天，95% CI-1.3–2.1；p  = 0.66），辛伐他汀组5.7 天（SD 5.1）），安慰剂组 6.1 天（5.2 ) 的。PADIS 指南虽然没有建议对谵妄患者使用他汀类药物，但建议使用右美托咪定，因为躁动阻碍了拔管或停用呼吸机。右美托咪定减轻 ICU 躁动 (DAHLIA) 研究是一项双盲安慰剂对照试验，在澳大利亚和新西兰的 15 个 ICU 进行，其中 39 名患者随机接受右美托咪定，32 名接受安慰剂。与安慰剂相比，7 天使用右美托咪定与脱机时间略有增加相关（中位数，144.8 小时与 127.5 小时，95% CI 4–33.2 小时，p  = 0.01）。右美托咪定不影响住ICU时间或住院时间及出院计划。患者通常不接受阿片类药物治疗，也没有戒断相关报道。未来研究需要评估右美托咪定在抑制或躁动型谵妄的插管患者，以及未插管患者中的作用 。

评估谵妄药物治疗的未来研究需要关注远期认知和功能结局。此外，丙戊酸等药物仅被纳入小型研究，其需要在前瞻性随机试验中进行进一步详细评估。

非药物预防和管理

虽然没有哪种药物被证明对谵妄有显著影响，但非药物治疗集束化策略已成为 ICU管理的重要部分。在考虑不同原因导致的谵妄时，请记住助记符DR.DRE，它是疾病缓解（Disease Remediation）, 药物清除（Drug Removal）（筛查与药物相关的谵妄和戒断综合征）和环境因素（Environment）组成。这有助于查找最常见的风险因素，并且可能对整个治疗团队（医疗、护理、物理治疗、药学人员）的交流特别有用。然而，助记符的使用取决于 ICU 文化和临床医生的偏好，不应取代对所有常见谵妄原因（如尿潴留、低血糖、肠蠕动减慢）的详尽筛查。光线疗法、家庭参与护理和心理辅导是 经ICU 评估的三种独立干预措施。有三项研究评估了强光疗法的效果，但未发现谵妄时间或 ICU 住院时间减少。因此 PADIS 指南提出了反对其使用的条件建议。PADIS 指南建议使用多种干预措施例如重新定向、认知刺激、使用时钟、增强睡眠、提高觉醒、早期活动以及在需要时使用助听器和眼镜。多种组合已显示出改善危重成人患者结局，包括减少谵妄、ICU 住院时间和住院死亡率。

组合策略的一个例子是 A2F 组合（A，评估、预防和控制疼痛；B，自主觉醒和自主呼吸试验；C，镇痛和镇静的选择；D，谵妄的评估、预防和管理；E，早期活动和锻炼；F，家庭参与）。这个易于记忆的组合有6 步，旨在更容易临床执行。在一项单中心研究、一项多医院/单一区域系统研究和一项大型全国合作研究中，该组合已证明可改善一系列患者结局。然而，值得注意的是，下面讨论的所有试验都是非随机化的，没有同时进行对照实验。虽然它被广泛认为是有效的，但目前没有一个随机对照实验证明 A2F 组合的好处，随机对照实验是证明治疗效果的金标准。

在7家社区医院的 6,064 名患者中进行了通气和非通气患者的前瞻性队列质量改进研究。对于整个A2F 组合依从性每增加 10%，住院生存率就会增加 7%（OR1.07；95% CI，1.04–1.11；p  < 0.001）。对A2F 组合部分措施依从性每增加 10%，住院生存率就会提高 15%（比值比，1.15；95% CI，1.09–1.22；p  < 0.001）。有了对整个组合（相对发病率指数，1.02；95% CI，1.01–1.04；p  = 0.004）和部分组合的依从性（相对发病率指数，1.15；95% CI，1.09–1.22；p  < 0.001），患者生存时间更长，无谵妄和昏迷日子会更多。

在 20 个月的实验期内，来自 68 个学院、社区和联邦 ICU 的前瞻性、多中心、质量改进协作研究中，完整 A2F策略的作用与 7 天内死亡（HR 0.32；CI，0.17 –0.62）、次日接受机械通气（OR 0.28；CI，0.22–0.36），昏迷（OR 0.35；CI，0.22–0.56），谵妄（OR 0.60；CI，0.49–0.72），物理约束（OR 0.37） ；CI，0.30–0.46），再入ICU（OR 0.54；CI，0.37–0.79），出院到家以外的机构（OR 0.64；CI. 0.510.80）相关性较低。对A2F组合的依从性和每个临床结局的改善之间存在剂量反应关系（p  < 0.002）。随着依从性的增加，疼痛更常见（p = 0.0001)，可能是因为更多的患者是清醒的。研究团队成员后续发布的两篇论文执行了A2F组合。

最后，对 1855 名机械通气患者进行了前瞻性队列研究，评估 A2F 组合的分阶段实施效果。在调整患者水平协变量后，实施全部组合策略与部分组合策略可缩短机械通气持续时间（- 22.3%；95% CI，- 22.5% 至- 22.0%；p  < 0.001）、ICU 住院时间（- 10.3%；95% CI，- 15.6 % 至 − 4.7%；p  = 0.028）和住院时间（− 7.8%；95% CI，− 8.7% 至 − 6.9%；p  = 0.006）。ICU 费用和住院费用也分别降低了 24.2%（95% CI，- 41.4% 至 – 2.0%；p  = 0.03）和 30.2%（95% CI，- 46.1% 至 – 9.5%；p  = 0.007）。

但Bannon 等人最近对随机对照试验的荟萃分析结果则完全相反。作者确定了 15 项试验（2812 名参与者），集中分析了非药物干预与标准护理在降低 ICU 谵妄发生率和持续时间方面的有效性，结果表明目前的证据太弱，无法支持使用非药物干预（主要是单一干预）减少危重患者谵妄的发生率和持续时间。然而，为了支持 A2F 组合中 F（家庭）元素的重要性，使用家庭声音重新定位的试验显示出有益效果 [ n  = 30，MD（天）- 1.30，99% CI-2.41 至 – 0.19 , p  = 0.003] 。最近确定在 ICU 未来谵妄研究和护理中要实现的目标，应包括上述所有非药物干预和实践，包括 A2F 组合 。

需要注意的是，A2F 组合的“A”元素代表评估、预防和治疗疼痛。未经治疗的疼痛会使患者容易出现谵妄。然而，阿片类药物的使用也会导致谵妄。这凸显了使用循证医学工具（例如数字评定量表、重症监护疼痛观察工具或行为疼痛量表）诊断危重患者疼痛的重要性。

此外，需要注意，A2F 组合的“C”元素代表镇静的选择，要时刻保持警惕，以确保患者使用最低有效剂量的镇静剂。PADIS 指南建议丙泊酚或右美托咪定代替苯二氮卓类药物对重症机械通气成人进行镇静。这些建议基于接受苯二氮卓类药物时谵妄风险增加的观察性研究，以及丙泊酚或右美托咪定与苯二氮卓类药物的对比研究，其中每项研究都显示苯二氮卓类药物组的结果更差。在总共包含 850 名患者的三项随机试验中，对右美托咪定和丙泊酚进行比较，在拔管时间或其他比较重要的次要结局方面没有发现显著差异。

SPICE III 是在 PADIS 指南发布后进行的一项开放标签、随机对照试验，将右美托咪定作为主要镇静剂与常规治疗（丙泊酚、咪达唑仑或其他镇静剂）进行比较，用于机械通气12 h内用药且预计机械通气至少再持续一天的患者。目标RASS为− 2至+ 1。总试验人数1956人，90 天时常规组有 569 人 (29.1%)死亡，右美托咪定组 566 人 (29.1%) 死亡（校正后风险差异，0.0 个百分点；95% CI – 2.9至2.8）。随机分组后的前2天内，右美托咪定组64% 的患者接受了丙泊酚，3% 接受了咪达唑仑，7% 接受这两种治疗。值得注意的是，所有时间段内右美托咪定组60% 的患者接受丙泊酚，12% 接受咪达唑仑，20% 两者兼有。鉴于两组均使用多种镇静剂，本研究结论难以采用。右美托咪定组有5.1%和2.7%的患者分别出现心动过缓和低血压。与常规治疗组相比，右美托咪定组无昏迷或谵妄中位时间增加1天[24 (11-26) vs.23 (10-26) ]，校正风险差异为1（95% CI 0.5–1.5)。

将脓毒症急性呼吸衰竭患者的镇静作用最大化，降低神经功能障碍和死亡率研究 (MENDS 2) 是一项多中心、双盲、随机对照试验，432 名患者随机接受右美托咪定或丙泊酚，观察14 天或者直到拔管。两组无谵妄或昏迷的存活天数（OR 0.96；95% CI，0.74–1.26）、无机械通气天数（OR，0.98；95% CI，0.63 –1.51)，或90天死亡率（HR，1.06；95% CI，0.74–1.52）没有差异。

最后，整个 A2F 组合都致力于减少镇静剂使用。如此说来，在非必要情况下，非药物预防措施可能会完全避免镇静干预。对 137 名腹膜炎和感染性休克术后入ICU 患者进行的一项随机对照试验，术后立即停用镇静，与术后中度镇静(RASS -3) 持续一天半进行比较，前者谵妄发生率（72%vs.43%；- 29 (- 50 至 – 14)%，p  < 0.001）和谵妄持续时间显著降低[2 (0–4) 天vs. 0 (0–2) 天；− 0.5 (− 1.0–0.0) 天，p  = 0.003]。

鉴于新型冠状病毒肺炎大流行，针对严重呼吸衰竭和成人ARDS机械通气患者的最佳镇静策略和ICU 谵妄预防变得尤为重要。最近发表的 COVID-D 研究纳入69个地区和14个国家/地区的 2,088 名 COVID-19 阳性的ICU患者，报告称 81%的患者昏迷中位时间为10天[IQR 6-15]，55%的患者中位谵妄时间为3天 [IQR 2-6]。机械通气时深镇静和长时间镇静剂输注很常见，64%的人接受苯二氮卓类药物治疗7天，71%接受丙泊酚治疗7天，RASS中位数为− 4 [− 5 至 − 3]。苯二氮卓类药物与谵妄风险增加、无谵妄或昏迷存活天数减少有关。此外，有家人或朋友的看望（面对面或虚拟）与谵妄风险降低有关。这些数据支持 ICU每种临床和流行病学情况下 A2F 组合背后的管理目标：使用较少的镇静剂、避免使用苯二氮卓类药物、让家人、朋友和护理人员参与提供有针对性的人文关怀，即使是ARDS患者，包括COVID-19患者。

最近，有专家小组为这些患者推荐A2F集束化策略，并提议进行更新，增加一个用于控制呼吸驱动的R（A2F-R组合）。从 A2F 角度来看，为了减少镇静剂和认知功能障碍的风险，更倾向非药物干预，对于机械通气患者来说，优先优化呼吸机设置更青睐舒适的通气模式，允许减少使用阿片类药物和镇静剂，以及患者呼吸需求高的相关因素（代谢性酸中毒、发热、应激情况例如疼痛、焦虑、呼吸困难）的筛查和管理。这一策略将有益于患者预后以及减少镇痛、镇静剂和神经肌肉阻滞剂使用，这在疾病流行期间和 ICU 资源需求高的时期至关重要。图 3 是一种指导临床医生评估患者精神状态急剧变化的方法。

未来发展方向

未来 10 年的知识缺口和研究日程

1.验证和开发诊断谵妄的客观工具，例如脑电图或基于计算机的应用程序。

2.掌握谵妄病理生理学及其与远期认知障碍的关系。

3.开发新的谵妄表型模型。

4.除了推断之外，还需要了解谵妄与结局的关联。

5.进一步了解谵妄生物标志物及其在预测模型中的实际应用。

6.在危重患者中开展大型随机临床试验，评估睡眠优化、认知/物理训练、替代安全实践措施和家庭参与/非药物干预，对谵妄和远期结局的影响。

未来方向包括评估诊断工具（脑电图、脑脊液和影像学研究 (MRI)），及在不同群体中的应用预测模型。此外需要评估抗精神病药对 ICU 谵妄患者幻觉和妄想症状的影响。最后，需要进行更大规模的随机研究，评估谵妄的非药物预防和治疗效果及其影响，包括具有临床意义的远期结局。

结论

谵妄是一种急性器官功能障碍，可独立预测死亡率和多种发病率，包括增加ICU住院时间和总住院时间、认知功能障碍和医疗费用。已证实有多种工具可用于ICU谵妄诊断。CAM-ICU 和 ICDSC 是 PADIS 指南推荐的两种工具。不推荐使用抗精神病药、右美托咪定、他汀类药物和氯胺酮来预防谵妄。也不推荐抗精神病药治疗谵妄。然而，抗精神病药可用于短期控制严重的躁动或应激症状（焦虑、幻觉、妄想、恐惧）。包括 A2F组合在内的非药物措施是预防或治疗谵妄的主要手段，包括增加“R”的建议，以强调更好地管理呼吸驱动和呼吸机设置对ARDS和所有机械通气患者的作用。诊断工具、抗精神病药物对幻觉和妄想的影响、谵妄的非药物预防和治疗以及与远期结局的关联，是 ICU 谵妄领域接下来要攻克的首要研究问题。