我如何评估和治疗ICU患者血小板减少症

摘要

     很多原因（假性血小板减少、血液稀释、消耗增多、生成减少、滞留增多以及免疫介导的血小板破坏）单独或联合作用使血小板减少症在ICU患者中变得很常见。重症患者持续性血小板减少与其病死率增高相关，但并不是导致死亡的原因。针对不同患者，识别潜在的原因是治疗决策的关键。虽然在血小板生成受损或者破坏增加的患者中可能存在输注血小板的指征，但输注血小板可能会使血管内血小板活化增加的患者病情恶化。脓毒症和创伤是ICU中血小板减少症最常见的原因。在此类患者中，基础疾病的治疗也可以增加血小板的数量。肝素诱导性血小板减少症需要更换达到治疗剂量的抗凝药物，免疫性血小板减少症则需要免疫调节治疗。达到WHO标准中2级或者以上的出血症状的血小板减少症，或者是计划侵袭性操作，都是输注血小板的适应症，尽管有关输注血小板获益的证据很弱而且富有争议。如果在输注2个同型新鲜血小板浓缩液（治疗单位）后血小板数量没有增加，应该考虑持续存在血小板消耗和高滴度HLA-I抗体。后者需要输注HLA相容性血小板浓缩液。

简介

     血小板减少一般被定义为血小板数量＜150×10^9/L，这是ICU患者中常见的实验室检查结果。有高达50%的患者在ICU住院期间的某个时间点表现为血小板减少，而且5%—20%的患者发展为严重血小板减少症，其定义为血小板数量＜50×10^9/L。正常情况下，外周血中血小板数量受到复杂的调控，这包括调节骨髓内血小板的生成、肝脾中的血小板的聚集和网状内皮系统血小板的清除，然后反馈调节促血小板生成素。在个体中血小板的数量是相当恒定的。然而，在危重病患者中，这些机制可以失效，导致血小板的生成、聚集和消耗之间的失衡，血小板减少应该被视为正常生理机制严重改变的一个敏感指标。这也极有可能是危重病患者中血小板数量降低与病死率风险增加相关的原因。例如，在一项前瞻性观察性研究中分析了257例在ICU住院超过两周的患者，138例患者（54%）在入ICU后第4 天出现血小板减少＜150×10^9/L。与无血小板减少症的患者相比，这些患者病死率更高（33% VS 16%，P＜0.05）。虽然大部分患者在第二周血小板数量恢复到正常，但257例患者中有51例在第14天仍存在血小板减少症，这些患者的病死率最高（66% VS 16%，P＜0.05）。

      在ICU中促使发生血小板减少症的机制包括以下：（1）假性血小板减少，（2）血液稀释，（3）血小板消耗，（4）血小板生成减少，（5）血小板滞留增多，（6）免疫介导的血小板破坏。在个别血小板减少的ICU患者中，不只一项机制成为血小板数量降低的原因；例如，脓毒症导致的血小板减少源于血小板生成减少的同时，伴有受溶血素的影响消耗与破坏增加。表1将ICU典型患者中的这些机制与潜在的基础疾病关联在一起。

       成功治疗危重病中血小板减少症的关键步骤，就是识别血小板数量降低的潜在原因，这是由于治疗策略的不同很大程度上取决于基础疾病的不同。虽然对于血小板生成受损或者消耗以及破坏增多的患者，输注血小板可能是其指征，但这在血管内血小板活化的患者中可能是有害的，就像肝素诱导性血小板减少症（HIT）或者TTP（译者注：血栓形成的血小板减少性紫癜），以及可能在某些促凝为主的DIC中。下文中，我们应用说明性的病例，讨论血小板减少症的不同原因以及对患者管理的影响。

       正如任何复杂的疾病，一份详细的病史和细致的查体对于获得正确的诊断是至关重要的。在一些实验室检查的支持下，在特定的临床背景下解读这些数据，才能明确诊断。

       如果发生了非预期的血小板减少，那么第一个问题应该是患者是否真的是血小板减少。

病例1：假性血小板减少症

病情介绍

      患者男性，67岁，因急性冠脉综合征接受了紧急的经皮冠脉介入治疗并植入数枚支架，其中一枚置于左主干。随后给予治疗剂量的肝素抗凝及阿司匹林、氯吡格雷及替罗非班等抗血小板治疗（以上药物均为常规剂量）。手术后6小时患者血小板计数由术前的270×10^9/L下降至6×10^9/L（EDTA抗凝血及枸橼酸盐血结果相同），患者无明显出血症状，但由于存在大出血风险，故转入ICU继续治疗。

治疗

       本病例提出了一些治疗方面的问题：是否应停用包括替罗非班在内的所有抗血小板药物？是否应停用肝素？为了预防出血，是否应输注血小板？是否应预防性地使用氨甲环酸？由于患者体格检查未见出血征象，立即进行了血涂片检查，提示有大量血小板聚集，确诊为替罗非班所致的假性血小板减少。随后将患者转入心内科接受持续的标准支架置入术后治疗。

讨论

     假性血小板减少通常是由实验室中 EDTA抗凝血所致的体外血小板聚集。由于自动细胞计数仪无法识别这些血小板，因此其真实计数被低估。天然存在的免疫球蛋白 M 抗体可直接对抗血小板糖蛋白IIbIIIa (GPIIbIIIa)的抗原表位，而后者的表达可因EDTA螯合钙而发生改变，导致体外血小板聚集和假性减少。大多数情况下，可通过测定枸橼酸盐血中正常的血小板计数来确定这一诊断。但在对于正在使用GPIIbIIIa拮抗剂治疗的患者，枸橼酸盐血也可能会发生假性血小板减少。

      由于超过3%的患者在使用GPIIbIIIa 拮抗剂时既可能出现血小板的真性减少，也可能出现假性血小板减少，而停用任何抗凝或抗血栓治疗都会增加急性支架内血栓形成的风险，因此，停药前排除假性血小板减少至关重要。还要注意，真正由GPIIbIIIa拮抗剂引起血小板减少所致的大出血较为罕见，通常停用GPIIbIIIa拮抗剂即可缓解。

病例2：脓毒症

病情介绍

     患者男性，64岁，既往患“多发性骨髓瘤”，接受1周期的硼替佐米和地塞米松抗肿瘤治疗，之后出现感染性发热、寒战和循环性休克转至ICU。查体发现右前臂存在一几天前的钝挫伤。实验室检查提示严重的全身炎症反应（C—反应蛋白247.0mg/L[正常值≤5.0mg/L]、降钙素原223ng/ml[0-0.5ng/ml]）、肾功能衰竭[血肌酐392umol/L（49-97 umol/L）]、凝血障碍（国际标准化比值1.7、活化部分凝血活酶时间[aPTT]34s[25-33s] ）。血小板计数为48×10^9/L（图 1A）。

治疗

       血小板减少可能与多发性骨髓瘤和/或抗肿瘤治疗有关。然而，结合临床分析最可能的原因为不明原因的脓毒症。进一步检查排除了常见的脓毒症的原因：肺炎（胸部X线）、泌尿系感染（尿液）或腹膜炎（超声和体格检查）。右前臂的感染伤口被认为可能是这位免疫功能低下患者发生脓毒症的原因。血培养后应用广谱抗生素治疗，同时外科清创（图 1B），术前预防性输注3单位治疗量的血小板浓缩液（每治疗量包含血小板2-4×10^11）。5天后手术闭合前臂伤口时第2次预防性输注血小板。随后，血小板计数恢复正常，脓毒症成功救治（图 1A）。

讨论

      该病例阐明了鉴别并控制脓毒症感染源对凝血功能的恢复至关重要，包括血小板计数。脓毒症导致的血小板减少约占严重疾病血小板减少的50%。脓毒症相关的血小板减少机制是多因素、复杂的，包括血小板产生减少、消耗和滞留增加，以及频繁的噬红细胞现象。血小板消耗增加源于凝血酶的产生和血小板粘附内皮细胞的增加。重症脓毒症患者血小板减少与宿主反应调节异常有关，且提示脓毒性休克患者预后较差。

      脓毒症的治疗需控制感染源，予以抗生素治疗和各种支持手段。一旦达到或超过世界卫生组织2级出血症状的（例如：重于轻度出血，如鼻出血、血尿、呕血）则推荐输注血小板，但侵袭性干预如感染组织清创可能也需要预防性输注血小板。

病例3：外伤

病情介绍

      患者女性，18岁，从4楼高坠落致多发伤，包括蛛网膜下腔处血、双侧血气胸、骨盆骨折，因失血性休克需行院前急救。尽管严重贫血（Hb 6.0g/dL）和凝血障碍（INR 1.3；APTT 48s），入院时血小板计数正常（299×10^9/L）。CT扫描发现腹膜后出血和盆腔血管破裂。尽管在大量输血治疗方案中输了2个治疗量的血小板浓缩液，但在入院后第一个7小时内血小板计数快速下降至51×10^9/L（图 2）。

治疗

      外伤性盆腔动脉出血促使我们采取出血动脉栓塞以及随之腹膜后填塞以控制出血。此外还有大量输血（48u RBC 和22u 新鲜冰冻血浆[FFP]）、纤维蛋白原的补充，因为在大出血的情况下纤维蛋白原是第一个下降低于临界值的凝血因子（图2）。在第一个4天期间，此患者一共输注了10个治疗量血小板浓缩液（每治疗量包含血小板2-4×10^11），通常在侵袭性干预（或之前不久），血小板计数的目标值达到＞50 x10^9/L。在出血经介入或者外科干预止血后，血小板计数自发性增加（图 2）。

讨论

      外伤诱发的凝血障碍与大量输注红细胞和血浆导致的血液稀释，是ICU血小板减少症的常见原因。在上述病例中，严重外伤、大量失血（超过2倍血容量的丢失）以及凝血障碍导致外伤诱发的血小板损失和消耗。另外，血浆凝血因子的消耗、纤溶亢进、全身炎症和血液稀释一样归因于输液和输注血制品，与休克相关的代谢性酸中毒加大了出血风险。

      活动性出血的外伤病人，仅仅单一地输注浓缩血小板通常不能阻止出血，但是这种消耗性凝血障碍状态是输注血小板作为过度性治疗的绝对适应症，以维持血小板计数达目标值，直到外科医师或者介入医师予以机械性阻止出血。目前的指南推荐外伤患者予以输注血小板以维持血小板计数＞50×10^9/L ，对于持续出血和/或者外伤性脑损伤的患者维持血小板计数＞100×10^9/L 。另外，氨甲环酸可用于纠正纤溶亢进。在CRASH-2试验中，与安慰剂组相比，快速输注1g氨甲环酸后8小时，再次追加1g（4.9% VS 5.7%；相对风险0.85，95%置信区间0.76-0.96；P=.0077）可降低成人外伤患者的死亡率。氨甲环酸在外伤患者中应尽早使用。