急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者液体管理和监测:采用何种方法?

引言

ARDS患者在不同程度上表现为肺内皮细胞和上皮通透性的改变，并伴有肺水肿。ARDS患者中，急性循环衰竭是一种非常普遍和潜在的问题^[1]。优化液体管理在这些患者仍然具有挑战性和争议性，因为它既要提供足够的氧供，同时又要避免无意中增加的肺水肿，从而平衡开放和限制性的液体管理方法。正液平衡和低白蛋白血症是ARDS进展的独立危险因素^[2]。此外，与累积液体平衡相关的体重增加会导致更糟糕的结局^[3]。

本文将根据ARDS的原因和发病时机阐述液体管理，同时总结临床环境下评估限制性液体管理策略和开放策略的随机对照试验（RCT）。

ARDS的病理生理和液体治疗

ARDS的基本病理生理特征是肺泡-毛细血管屏障通透性增加，导致非心源性肺水肿。当正常调节良好的内皮屏障被破坏时(如病原体的直接损伤、促炎信号分子的间接作用、内皮细胞的激活)、血浆和炎症细胞渗漏到间质，导致间质水肿^[4]。特别是随着对细胞外基质和内皮糖萼层的理解，流体静水压和渗透压可预测液体从血管内转移到间质^[4]。一旦正常情况下紧密的肺泡上皮屏障被打破，肺泡水肿就会发生，然后随着肺泡液体清除减少，肺水肿进一步加重，导致肺水增加，影响气体交换。

许多ARDS患者由于肺泡腔液体聚集、系统性炎症反应和内皮细胞通透性增加，导致第三间隙液体增多，血容量相对不足，因此在一大部分ARDS患者表现为低血压^[5，6]。由于许多患者需要进行正压通气，足够的心脏前负荷显得至关重要，患者经常伴有脓毒症相关的持续的低血管张力性休克和/或心输出量减少。因此，液体复苏是ARDS患者早期治疗的关键。但是在肺泡毛细血管屏障通透性异常的情况下，尽管肺静水压少量增加也会导致肺水肿的显著增加^[7]。静水压的增加可直接加剧局部炎症和增加通透性，可能是通过肺血管内皮细胞的机械拉伸引起^[8]。因此，管理ARDS患者的一个基本挑战是如何在减少肺泡内渗出、提供足够的血容量来保障心输出量和重要组织灌注之间找到平衡（图1）。

液体平衡与预后

来自ARDS患者的临床数据证实液体过负荷对患者预后有害。在危重症病程的早期，ARDS发生前的液体正平衡预示着ARDS发生和较高的死亡风险^[9]。即使在密切监测的情况下，大多数患者在ARDS发病时仍出现液体正平衡，这预示着机械通气时间延长、ICU时间和住院时间延长以及死亡率升高^[10,11]。同样，液体静水压升高在ARDS患者中也很常见，至少在病程中会间歇性发生，并与较高的死亡风险相关^[6,12]。对于许多危重症患者来说，静脉液体管理是必要的，整个病程中液体管理有起伏波动，与早期液体不足或后期开放液体管理相比，接受早期充足液体复苏后再进行保守液体管理的脓毒症和ARDS患者死亡率较低^[13]。

限制性策略VS开放策略

与健康受试者相比，在同样的肺动脉压力时，ARDS患者血管外肺水（EVLW）含量更高，并且随着肺动脉压力的增加，液体从毛细血管向肺泡转移呈线性增加^[14]。因此，降低肺动脉压力水平的策略是降低肺压力梯度，因而限制肺部液体聚集，并可能改善结局。Humprey等人^[15]研究显示在收入ICU后48小时内肺毛细血管楔压（PCWP）降低至少25%的ARDS患者与未降低的患者相比，其预后更好。一项回顾性研究显示，非存活患者的EVLW明显高于存活患者，ARDS患者的EVLW明显高于其他危重患者^[16]。然而，这些数据并不能确定更多的液体输注是否仅仅是ARDS严重程度的间接标志，或者是否促进了肺低氧血症、心力衰竭和肾功能衰竭^[1，17]。

为了评估用或不用利尿剂的限制性液体管理是否能改善患者的预后， 已有多项随机对照试验进行了研究(表1)。在一项先期研究中，Mitchell等人^[18]将101例ARDS患者随机纳入基于PCWP （n=49）或EVLW（n=52）监测的输液管理策略。与监测PCWP相比，监测EVLW组的患者累积液体量更低和机械通气时间明显更短，但血管活性药物需要量和死亡率相似^[18]。随后，一项大型的RCT研究评估了基于PCWP或CVP进行的保守液体复苏策略和开放液体复苏策略^[6]。一千多名患者被纳入研究，ARDS发生到入ICU的平均时间为42小时。与开放组相比，保守组在第1 – 4天接收到液体治疗显著减少，导致第7天的累积液体量较低（−136±491 mL vs 6992±502毫升：p < 0.001）。与开放组相比，保守组氧合更好，肺顺应性更好，无呼吸机天数更高（14.6±0.5天vs 12.1±0.5天：p<0.001），但在肾替代治疗需求和60天死亡率方面无统计学差异（25.5% vs 28.4%：p=0.30）^[6]。与内科ARDS患者相比，外科ARDS患者往往更年轻，合并症更少，在多器官衰竭的情况下发展为ARDS，因此可能需要不同的液体管理方法。在对外科ARDS患者进行的FACTT试验的亚组分析中，相比开放组，保守组在入ICU第一周有较少的液体量和更高的非机械通气时间^[19]。这些数据表明，不论ARDS的病因，保守的液体管理有潜在的有益效果。最近一项研究利用FACTT试验进行了亚组分析，描述了两种ARDS表型对液体管理策略有不同的反应^[20]。当随机接受保守的液体管理策略，以高水平的炎症细胞因子为特征的高炎症表型有更高的死亡率，而低炎症表型具有较低的死亡率^[20]。因此，ARDS亚型可能需要不同的液体管理方法，尽管这些结果还没有被前瞻性试验验证。

ARDS患者临床表现为低血清蛋白水平和低白蛋白血症（即胶体渗透压下降），可导致肺水肿的发生。因此，根据内皮细胞功能障碍的程度，胶体渗透压的提高可能减轻肺间质水肿^[14]。一项针对主要因创伤导致的ARDS患者进行的小型随机对照试验研究显示与标准的管理相比，持续输注速尿联合25 g的 25%人白蛋白可每日减少1千克的体重^[21]。为了评价呋塞米和白蛋白各自的作用，这篇文章的作者将ARDS患者随机分为两组，分别接受呋塞米和白蛋白治疗（n=20），或单独使用呋塞米治疗（n=20），疗程为3天^[22]。呋塞米加白蛋白治疗的患者其氧合和血清白蛋白水平显著增加，累积液体平衡更低^[22]。

最近的一项荟萃分析合并了有关ARDS液体管理的几个大型RCT研究，研究发现保守的输液策略可以缩短ICU住院时间，增加无呼吸机天数，但对死亡率没有明显的益处^[23]。

表一 评估液体管理策略（限制性VS开放）对ARDS成人患者血氧、机械通气持续时间、ICU住院时间和死亡率影响的研究

RCT 随机对照试验，  EVLW 血管外肺水， PCWP 肺毛细血管楔压，  CVP 中心静脉压

a Wiederman等人研究的亚组分析

液体反应性的评估

ROSE（复苏，优化，稳定，撤退）概念确定了液体治疗的四个连续阶段，每一个阶段都有特定的临床和生物学目标^[24,25]。在最初的复苏阶段，根据1小时集束化方案，建议对所有平均动脉压低或血乳酸水平高（>4 mmol/L）的患者进行早期快速补充晶体，以达到足够的灌注压^[24-26]。之后，在优化阶段，应根据个体化需求进行液体管理^[24,25]。因此，在优化阶段，ARDS患者液体反应性的评估（FR, fluid responsiveness）与持续循环衰竭尤其相关，以避免液体过负荷，而没有任何相关的有益的血流动力学影响。在脓毒性休克复苏的最初几个小时内，由于FR快速下降，随着时间的推移潜在的死亡风险增加^[27]。一般情况下，对一个特定的患者识别FR并不意味着该患者实际需要补液，因为复苏的主要目标是优化氧供和组织灌注，以满足机体的代谢需求，而不是将FR的任何动态指数正常化^[28]。

    肺动脉导管（PAC）不能准确预测FR，仍有一些人建议在严重休克且合并ARDS患者中使用[29-31]。经肺热稀释法（TPTD）和重症超声（CCE）是目前床旁评估危重患者血流动力学最常用的技术，特别是对机械通气的ARDS患者。在进行血流动力学评估时，所有用于预测FR的参数都有局限性，包括ARDS患者（图2）。

图2 可用于预测急性呼吸窘迫综合征通气患者液体反应性的血流动力学参数总结。颜色代码反映了每个测试的优点(绿色)和缺点(红色)，橙色代表中立。ARDS急性呼吸窘迫综合征，CCE危重超声心动图，CO心输出量，IVC下腔静脉，RV右心室，SVC上腔静脉，TEE经食管超声心动图，TPTD热稀释法测量的跨肺压。*伴TPTD的呼气末堵塞或伴CCE的呼气末和吸气末堵塞。

液体管理的血流动力学益处可用由TPTD衍生的实时脉搏波分析来提供不同的FR指标进行评估：被动抬腿实验（PLR）增加心输出量（＞10%）或呼气末阻断实验增加心输出量（＞5%）、脉搏随呼吸的变异率（PPV）和每搏变异率（SVV）^[32]。重要的是，用于ARDS患者保护性通气的小潮气量没有排除PPV和SVV作为液体反应性的指标^[32]。事实上，已有研究证实在潮气量变化时（即潮气量从6 mL/ kg预测体重增加到8 mL/ kg，持续1 min），PPV绝对值增加＞3.5%和SVV绝对值增加＞2.5%能可靠地预测FR[33]。过量补液的有害影响也可以通过TPTD提供的两个定量参数来评估:与肺水肿严重程度相关的EVLW和肺血管通透性指数（肺毛细血管渗漏的标志）。两者都是死亡率的独立预测因子，并可能指示ARDS患者肺内液体聚集的风险^[34]。因此，当认为补液治疗的风险超过了潜在的益处（即，在严重低氧血症的ARDS患者中，EVLW和肺血管通透性指数较高）时，即使存在前负荷储备，也可以考虑血管加压支持。

CCE为ARDS患者提供了无与伦比的信息，因为它确定了TPTD在精确评估血流动力学方面的潜在局限性，包括FR评估可能的错误来源，如右心衰(RV) [35]。由于右心衰可改变对液体的反应性尽管PPV非常显著^[36]，腹内压升高可能导致PLR^[37]假阴性，，因此，在改变治疗干预前应排除这两种情况(图3)。Mahjoub et al.[38]等研究认为在危重患者人群中PPV >12%与预测FR时高达34%的假阳性率相关，表明PPV在预测FR方面准确性的降低。有趣的是，这些患者可以被视为无反应者，因为三尖瓣环运动的多普勒峰值速度降低 (这是右心室功能障碍指标) [38]。这些发现可能表明“显著的”PPV与无反应者右心室后负荷变化有关，同时它反映了液体应答者右心室前负荷的变化。诚然，右心衰对后负荷的增加更加敏感，受前负荷的影响较小[39]。在这种情况下，PPV主要是由吸气引起的跨肺压变化调节，液体负荷不能增加左室每搏输出量及降低PPV。这种情况常见于肺顺应性低、跨肺压升高、常伴有右心功能障碍的ARDS患者[40]。因此，PPV不应被视为机械通气ARDS患者FR的标志，而应被视为一个危险信号，此信号的出现应督促我们使用CCE进行全面的血流动力学评估，以寻找潜在的右心衰[41]。上腔静脉呼吸变异是FR最具特异性的动态参数，但需要运用经食道超声心动图进行评估[42]。因此，它能准确地预测右心衰患者FR 的缺失[41]。相比之下，主动脉多普勒速率的呼吸变异度具有与PPV相同的局限性^[41,42]。下腔静脉的呼吸变异度主要是通过表面超声心动图来评估，是最不准确的FR预测CCE指标，因为它受腹腔压力的影响[43]。虽然并未在ARDS患者中进行验证，但主动脉多普勒流速-时间积分变化反映的左心每搏输出量对PLR的变化可用于评估机械通气患者的FR [41]。然而，对于存在腹内高压的ARDS患者，应该测量腹内压，以便更为准确地解释PLR对血流动力学影响[44]。最后，连续呼气末和吸气末阻断对主动脉多普勒流速-时间积分曲线的影响也可以准确地评估ARDS患者的FR[45]。

补液实验仍然广泛应用于危重病人，但实践过程中存在显著地多样性。重要的是，补液实验可以评估FR，但不能预测。必须避免不当的液体实验，特别是在低氧血症的ARDS患者中，因为它会导致液体过负荷，而不会对血流动力学产生预期的有益影响。为了更好地优化CCE的特异性以便更为准确地预测FR，可采用提高阈值(图3)，牺牲敏感性的方法[42]。或者，进行小剂量补液实验(1分钟内输液50-100毫升)。PPV，SVV或心输出量的变化[46]，由脉搏波分析得出[47]，或由CCE[48]测量的快速给予100ml液体引起的主动脉流速-时间积分的变化，可准确地预测FR。然而，在进行小剂量补液实验时，评估心输出量反应技术的精确性必须被考虑进去，因为小剂量补液实验诱发的变化是较小[49]。最后，还必须反复使用TPTD测出的EVLW或者 CCE[41]评估的左心室充盈压力评估补液实验的耐受性。

图3 在复苏和优化阶段，基于重症超声心动图的血流动力学评估，提出了以休克为表现的机械通气ARDS患者的诊断方法[24]。应该评估液体反应性，以避免血液动力学效率低下和潜在的对呼吸有害的液体管理。在窦性心律患者中，脉压变化可作为一种警告信号，用于识别由心肺相互作用揭示的左心室负荷依赖的机制(即右心衰与低血容量所致的Δ下降;少见严重左心衰引起Δ上升)。在有其他心脏节律的患者中，上腔静脉直径的呼吸变异是预测容量反应性的最具体的参数，这需要经食道超声心动图。另外，被动抬腿试验也可用于评估容量反应性。当血流动力学指标值处于“灰色地带”或存在腹腔内压力增加(假阴性结果的风险)时，可考虑小剂量液体试验。1诊断性检查必须包括精确的临床环境、持续治疗、临床血流动力学评估和组织低灌注的生物标志物。在急性呼吸窘迫综合征患者中，应该优先考虑特定的液体反应参数。当脉压变化处于“灰色地带”时，可进行被动抬腿以寻找容量反应性。3右心衰通常与右心室腔急性扩张和中心静脉压升高有关，继发于全身静脉充血[36]。4在ARDS患者中，ΔSVC阈值为31%，预示了容量反应性，特异性为90%，以43%的低敏感性为代价[42]。与心脏前负荷降低相关的超声心动图常伴有相关表现(如右心室腔变小;下腔静脉直径减小，呼吸变异明显;左心室最大流出道多普勒速度]明显呼吸变化[41)。5重复小剂量 (如，250毫升)更可取;液体刺激的有效性(与基线相比左心室收缩容量增加的百分比)和耐受性(左心室充盈压力无显著增加)应采用一系列血流动力学指标进行评估。6为了提高上腔静脉呼吸变异的敏感性，可以使用较低的阈值(如4%的阈值，敏感度为89%)[42]，或者可以考虑小剂量液体。7:小剂量液体刺激是指在很短的时间由内静脉给与少量液体(例如，在1分钟内给药50-100毫升)[46-48]。8腹内高压的高危患者最好测量腹内压[44]，因为升高的腹内压可能导致被动腿抬高试验得到错误的结果[37]。ARDS急性呼吸窘迫综合征，ΔSVC上腔静脉内径呼吸变化，IAP腹内压，PPV脉压变化

液体正平衡的起源和修正方式

ARDS患者的液体正平衡是多因素的，特别是在伴有需要液体复苏的低血管阻力的循环衰竭的情况下。在机械通气的ARDS患者中，气道正压在很大程度上促进了液体正平衡(图1)。气道压力的增加使胸腔内压力升高，进而导致中心动脉血容量的减少^[50]。由此激活压力感受器，增加了血管张力，促进钠和水的重吸收以增加血容量^[51]。

然而，在ARDS患者中，决定血流动力学变化的是胸腔内压而不是气道压。的确，胸腔内压的变化等于气道压乘积胸壁与呼吸系统弹性阻力之比^[52]。ARDS患者的这一比值平均为0.3，范围为0.2 ~ 0.9^[53]。因此，对于相同的气道压力变化，胸腔压力的变化可以出现巨大的差异。重要的是，胸膜压力增加越大，对液体正平衡的影响就越大。液体正平衡的主要原因是平均胸腔内压，其中呼气末正压(PEEP)是主要决定因素。事实上，对于同样的液体输入量，在46小时的实验中，用PEEP处理的动物的水潴留量是没有PEEP的动物的两倍^[54]。同样，在机械功相同的情况下，我们发现在使用高水平PEEP的动物体内，液体正平衡显著提高^[55]。然而，当2-3天后达到新的平衡时，体液潴留停止^[54]。

从理论上讲，不同种类的液体在水潴留能力方面可能会存在差异，但最终目的是相同的，均是扩容 (液体治疗的目标)。与单纯予以晶体相比，予以晶体结合白蛋白等胶体，能减少液体的需要量^[56]。然而，尤其是在重度ARDS患者中，由于血管通透性的增加，可能会使胶体减少水肿，扩容预期效果有所降低。目前，很少被提及的是注入的液体是如何在身体各部位分布的。对于一个70公斤的人，静脉注射1升晶体液，在平衡状态下(很可能在几分钟内达到)只会增加250毫升血管内容量(液体治疗的真正目的)，而其余750毫升将分布在组织间隙中^[57]。因此，大量液体潴留可能与血管内容量的减少有关。

液体潴留是使用正压机械通气不可避免的“代价”。重要的是，体液正平衡的后果不仅限于肺(部分肺可受到肺泡内高压的保护)，还涉及其他器官，间质水肿可能明显影响功能^[55]。因此，在理想的情况下必须防止或纠正过多的液体潴留。预防的基础是将气道正压，特别是PEEP保持在最低水平，以保证足够的氧供和器官功能。纠正液体潴留可利用利尿剂或肾脏替代疗法。速尿和白蛋白联合使用可快速纠正近1-2天内过剩的液体^[21,58](如果ARDS尚未进行性加重)。另外，尤其当肾功能受损或因气道压力过大使激素分泌促进钠和水的再吸收时，应考虑肾替代治疗。该方法的适应症和局限性最近已被重新总结^[59]。

根据ARDS的病因及时机进行液体管理

为了确保ARDS患者的最佳的液体管理，临床医生必须仔细权衡干预治疗的利益-风险比。除了不累及心脏的严重病毒性肺炎外，ARDS常不单发于ICU患者，而多与循环衰竭有关[1]。在这些患者中，低血容量可能进一步加重器官低灌注，而液体超负荷可能使肺功能恶化。在校正严重程度后，较大的输液量与较高的死亡率相关^[60]。

    根据休克模型^[24]，需要时应首先进行液体复苏，以恢复或维持全身血流动力学，并不断关注其对气体交换的潜在有害影响。要做到这一点，FR的预测以及密切的血流动力学和组织灌注监测是关键(图4)。一旦获得了稳定的血流动力学，在液体复苏和优化阶段，应将多余的液体排出，使液体平衡趋于正常[24]。在实际工作中，ARDS早期的液体管理旨在抵消正压通气对血流动力学产生的有害影响(图1)。在ARDS患者复苏和优化阶段^[24]，CCE和CVP联合评估的血流动力学，可检测潜在的液体过负荷或右心室衰竭^[36]，结合组织缺氧指标(如乳酸、ScvO2、P[a-v]CO2)应被推荐使用^[28,61]。然而, 在这一特定人群中，采用何种血流动力学监测指标来指导液体管理仍存在争议。尽管CCE因其在准确识别FR和潜在RV衰竭方面有着无可比拟的优势，而被广泛应用于床边血流动力学评估^[35], 一些专家仍然建议在这种特殊的临床环境中，在复苏的早期阶段使用TPTD或PAC进行有创监测^[30，32]。在稳定和优化阶段，液体管理的主要目标是恢复平衡(即零)，以促进呼吸机脱机(图4)。考虑液体管理和复苏措施的精确时间仍有待确定。在FACTT试验中，当休克解除>12h时(即停止血管活性药物支持)^[6]，应采取保守治疗策略。此外，在RCT中实现这一目标的最佳治疗策略尚未确定(如速尿、速尿联合白蛋白)^[22,23]。值得注意的是，在肺通透性改变的情况下予以白蛋白可导致血管外间隙白蛋白和液体增加，并可能导致ARDS恶化^[62]。最后，基于其他血流动力学或病理生理靶点的替代治疗策略仍有待评估(如EVLW)。

  对于脓毒性休克患者，有几种限制液体的方法被提出。第一种方法是在ICU住院期间，在度过复苏阶段(即感染性休克最初处理后)立即限制输液量。这种限制性策略在RCT中进行了试验^[63,64]。成功地减少了复苏液的使用量，而没有增加新的器官衰竭。然而，这些试验并没有充分地以患者为中心来评估的结果^[63,64]。第二种方法是早期给药去甲肾上腺素，增加静脉回流，减少液体的使用。Hamzaoui等^[65]发现感染性休克患者早期使用去甲肾上腺素达到并维持平均动脉压在65 -70mmHg左右，可增加静脉回流和心输出量。最近，Pemprikul等人^[66]在一项纳入感染性休克患者的随机对照试验中，对早期使用固定小剂量去甲肾上腺素(0.05µg/kg/min)的治疗方案与标准治疗进行了对比。在干预组中，6小时休克控制更为良好，心源性肺水肿和新发心律失常的发生率更低。然而，两组在第1天给予的中位液体量均超过5 L，且两组情况相似^[66]。这两种治疗方法在REFRESH试验中被联合使用^[67]。99名疑似败血症和低血压患者在急诊科随机接受限制输液方案(在1L液体负荷后，如平均动脉压<65mmhg时，使用去甲肾上腺素)或标准治疗。毫无疑问，干预组在前6小时的中位输液量显著低于对照组，24小时的总输液量减少了30%。然而，疾病严重程度和死亡率较轻限制了该试验的有效性^[67]。最后，应该记住的是，在ICU住院期间，用于血液动力学复苏的液体约仅占每日液体摄入量的10-30%^[68,69]。

  对于COVID-19合并ARDS的患者，补液也应根据疾病的时机。早期患者肺水肿少、弹性接近正常、肺不张发生率低(表型L)，而晚期患者表现为肺水肿、肺不张 (表型H)^[70]。因此，与H型相比，L型需要更少的液体，因为肺通透性和平均气道压的改变更低(即，较低的PEEP和跨肺压)。 

图4 根据四击理论/ROSE概念^[24]，由ARDS的原因和时机提出了液体平衡的实用管理方法。CVP中心静脉压、PAC肺动脉导管、CCE危重护理超声心动图、ScVO2中心静脉氧饱和度、P[v-a] CO2静脉-动脉CO2分压差、TPTD热稀释法测量的跨肺压

未来的发展方向

随着重症医学向个性化医学方向发展，液体治疗如何能同样实现个性化将是很重要的。以往的研究集中在使用生理数据，特别是FR的动态指标，作为工具，以帮助临床医生进行个性化的液体管理。个体化液体管理具有相当大的复杂性，因为最近的研究表明，ARDS的临床生物学表型对液体治疗可能有不同的反应性，而且种族/民族可能与FR的差异有关^[71,72]。整合全面的临床和生理数据，准确地识别不同的表型，是前瞻性检测它们临床实施之前的重要的第一步。

结论

ARDS的特点是内皮细胞和上皮细胞通透性增加，促进液体进入肺间质和肺泡间隙。由于ARDS常与休克相关，液体管理是恢复器官充分灌注的关键，同时避免弥漫性组织水肿和液体正平衡。初始复苏应在密切的血流动力学监测下进行，并避免过度静脉充血。气道正压应尽量保持在较低的水平，因为这有助于保持良好的液体平衡。一旦患者血流动力学稳定，随后的处理应在排除多余液体的基础上，以恢复平衡，并促进呼吸机脱机。尽管各种旨在减少输液的限制性策略尚未被证明能改善死亡率，但基于ARDS亚型定制的治疗策略仍有待试验，以改善患者的结局。

参考文献： 链接