血液透析中的抗凝治疗:描述性综述

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1. 血液透析和凝血

    在20世纪20年代,首次应用胶膜和水蛭素作为血液透析(HD)的抗凝剂,从此之后,血栓形成一直成为降低HD有效性的主要因素。在HD过程中,血液经过体外管路(ECC)时,经过一系列复杂的相互作用,凝血系统从而被激活(图1),导致“微观血栓”(在导管或滤器膜上)和“宏观血栓”(肉眼可见的在导管或滤器上的血栓)形成,降低透析效率,增加透析成本,导致贫血发生。

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1.1 凝血机制

促使管路血栓形成的最常见因素是血液流速降低,这通常是由于血管通路或ECC出现机械性异常。血液和合成性体外管路之间的生物不相容性导致促凝介质生成,产生血小板凝块。

当血液通过管路和设备时,由于剪切力触发组织因子释放,白细胞和血小板被激活。凝血活化风险的高低与不同的透析膜和导管组成相关。

与聚丙烯腈、聚砜或聚甲基丙二酰乙酸成分的透析滤器相比,铜制滤器与血小板消耗和凝血高风险有关。除此之外,还与管路组成相关,与其它材质相比,硅橡胶构成的管路与血小板和纤维蛋白的聚集有关。

终末期肾病(ESKD)患者发生心房纤颤、内皮损伤和其他血栓前疾病的风险升高,其潜在的凝血障碍进一步激活了这些血栓前因子。20世纪40年代,普通肝素(UFH)首次应用于透析回路,使得透析持续进行。

虽然循环血栓形成是透析效率降低的主要因素,但还必须考虑尿毒症性血小板功能障碍导致的出血风险增加和全身性抗凝/抗血小板药物治疗的影响。

1.2 血液透析和凝血-体外循环回路中的凝血评估

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2. 血栓的预防

目前,预防ECC血栓的剂量通常是经验性的。肝素在间断性HD中通常被认为是一种安全有效的抗凝方法。既往肝素替代物仅用于出血风险增加的患者或已知对肝素不耐受的患者。近年来,因HD期间肝素化存在潜在风险,关于预防性使用肝素替代物的研究受到了越来越多的关注。同时,由于无肝素抗凝HD的成本低,可使用一次性滤器,人们对无肝素抗凝HD也产生了浓厚的兴趣。下面,我们总结了在间断血液透析中使用肝素和无肝素抗凝的血液透析的现有证据。

表1 研究结果

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表2 建议的给药方案

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2.1 普通肝素

在HD期间,最常见的抗凝剂是全身性UFH。UFH是一种带负电荷的粘多糖分子的混合物,它结合抗凝血酶III(低剂量时)和肝素辅助因子II(高剂量时),并通过影响组织因子抑制剂而产生抗凝效应。UFH成本低,可重复使用且安全,起效迅速(3-5分钟),半衰期短(大约1小时)。UFH主要被肝脏和血管内皮肝素酶清除,但有报道称,与血浆蛋白和白细胞的非特异性结合会影响其半衰期。由于上述药代动力学特性,UFH具有异质性和不可预测的剂量-反应关系,使得临床应用更为复杂化。

2.1.1 剂量

与欧洲不同,在美国,HD过程中UFH的给药剂量差异很大,一些中心使用统一的剂量,而其他中心的剂量基于体重而定。一项关于肝素给药剂量的全国性研究表明,肝素的中位剂量为4000u(IQR: 2625-6000),并具有显著的地区差异性。而纳入患者和机构不同仅占给药差异的25%左右,这表明医生的偏好可能是导致实际给药剂量差异的主要因素。

普通肝素可首剂一次性给药,随后持续给药(较少见),也可以是间断性的给药。通常,持续剂量采用较低的负荷剂量,随后速率为1000-1500u/h。在美国,常见的一次性给药方案是负荷剂量为1500-2000u(或75-100u/kg),维持剂量为1000-1500u/h。一种替代方案为无负荷剂量,直接从较高的维持剂量开始,随后在治疗的第二个小时逐渐减少。低剂量方案,如15-20u/ kg的负荷剂量,并以500u/h维持的方案,已被证明是既安全又有效,不增加血栓风险的。尽管目前已进入一次性滤器时代,但研究表示,低剂量肝素与滤器重复使用的频率并无相关性。在所有的治疗方案中,肝素通常在治疗结束前30-60分钟中止,以减少脱机拔管时的出血发生。虽然肝素的分布体积随体重的变化而变化,但对于体重50-90公斤的患者,大多数中心并不调整肝素的剂量。“密集型”肝素治疗方案一般用于出血风险高且不进行抗凝就不能达到有效HD效率的患者。最常见的治疗方法是维持性给药,因为该方法避免了与大剂量给药相关的波峰和波谷。

2.1.2 抗凝效果的评估

UFH药代动力学的差异性和狭窄的治疗窗口使最佳给药策略难以确定。血凝块形成的时间可用以客观的判断肝素在HD期间的抗凝效果,是实现最佳抗凝效果的较为理想的方法。因为要在临床中常规应用,所以评估方法必须是经济而方便的,并且允许实时测定。

可用活化部分凝血酶时间(aPTT)和活化凝血时间(ACT)测定UFH的抗凝效果。然而,aPTT可能产生不一致的结果,尤其是在体外治疗过程中需要保持高血清肝素水平的情况下。当使用aPTT监测UFH时,建议使用血清中的肝素浓度确定试剂特异性治疗范围。1966年,ACT首次被定义为是一种即时床旁检测,可用于筛查凝血功能障碍和监测UFH治疗效果。在HD中,抗凝治疗的目标是阻止透析器和管路中的血栓形成,而不造成过多的出血。为了达到这个目标,建议ACT维持在170-220秒之间,或达到基线值的140-180%。这些水平的ACT通常可防止透析器和管路中发生肉眼可见的血栓。

尽管有这些方法监测HD中UFH的剂量,但在临床应用中,aPTT和ACT均不常用于滴定UFH。取而代之的是经验性的UFH剂量调整,包括基于滤器血栓和/或治疗时间延长后管路出血发生。这可能是出于检测的不便和成本较高、出血并发症的低风险以及临床实验室改进修正案(CLIA)认证要求等综合因素。

2.1.3 并发症

【出血】

全身性UFH的应用增加了置管处和其他脏器出血的发生率,如胃肠道、脑和眼玻璃体。临床上发生显著出血时通常住院治疗,或输血——大约占3.33%使用UFH的透析患者。尽管人们高度关注胃肠道出血,但Shen等人发现,在排除华法林因素后,大多数患者在首次治疗中发生非静脉曲张性出血后仍可恢复透析治疗。但是,与预期相反的是,减少UFH剂量似乎并不是后续的治疗方法。同时口服抗凝/抗血小板药物的安全性尚不明确,尽管有限的证据表明,在HD期间全身肝素化时使用这些药物是可以接受的。最近的一项关于使用华法林治疗ESKD患者的观察研究发现,华法林与全因死亡率和显著出血的发生率密切相关。

【肝素相关性血小板减少症】

肝素致血小板减少症是因肝素引起的一种严重的、可能危及生命的并发症,其特征是严重的血小板减少和高凝状态。HD中UFH的存在增加了ESKD患者发生HIT的风险。由于文献中不同的诊断定义,HD患者中HIT的患病率很难描述,英国的一项全国性研究报告为0.26/100。传统意义上,HIT的诊断是肝素应用后发生血小板减少、血栓形成,停用肝素后血小板计数恢复,循环血中可检测到HIT抗体(血小板因子4/肝素[PF4-H])或功能性血小板的测定。一项关于HD患者HIT发生率的研究认为,ECC的血栓形成很可能是HIT的早期表现,尽管这个观点仍存在争议。然而,透析患者发生HIT后避免肝素暴露是不现实的,因此有几个病例报告显示,在血小板计数恢复和血清抗体转阴后,可继续使用肝素。或者,可选择临时性非肝素替代物抗凝,如下所述。

       横断面的小规模队列研究发现,有1.3-35.7%的HD患者存在亚急性HIT(存在阳性抗体,但不伴有血小板减少)。其归因于分析技术的革新和透析的应用广泛度,这是因为,血清抗体转阳与透析治疗存在强烈的时间相关性:其滴度在治疗的前6个月最高。而分离出PF4-H抗体的患者中,发生血栓风险并没有增加,但死亡风险增加。通过单独检测IgG-特异性PF4-H抗体并结合血小板血清素释放试验证实,死亡率效应与PF4-H滴度呈剂量反应性。死亡率的增加被认为与心血管疾病和心血管疾病特异性死亡上升有关。有趣的是,Asmis等人发现,不经常接触肝素的腹膜透析患者中也存在PF4-H抗体滴度的升高,提示PF4-H抗体更能代表HD患者的一般内皮损伤和存在血管性疾病。对于无HIT临床表现的HD患者,不建议常规监测PF4-H抗体作为血栓预防性策略。

【高甘油三酯血症】

众所周知,肝素消耗脂蛋白和肝脂肪酶,共同降低甘油三酸酯清除率和血浆中高密度脂蛋白。由于ESKD患者存在潜在的内皮功能障碍,血脂异常的风险增加。研究表明,在透析开始前开始他汀类药物治疗对降低心血管事件发生率和死亡率有积极作用,但对已透析治疗的患者没有益处,可能是由于与透析相关的脂质紊乱有关。虽然已有研究推测肝素介导的血脂异常可能导致ESKD患者发生进行性动脉粥样硬化,但肝素暴露对透析患者的总体影响尚不清楚。

【骨质疏松症】

理论上肝素的副作用是骨质疏松症。几项关于肝素对成骨作用的体外和动物研究结果存在争议,其可能降低成骨细胞活性或增加破骨细胞活性。在一项对40例间断HD患者的交叉研究中,抗凝从UFH改为低分子肝素(LMWH),并对骨代谢生化标志物和骨密度进行纵向监测。结果显示,在改用低分子肝素4个月后,反映破骨细胞活性的酒石酸抗性酸性磷酸酶降低了13%。当使用UFH后,生化指标恢复到了低分子肝素前水平,提示低分子肝素可能部分缓解UFH相关性骨质疏松症。然而,由于这方面的研究有限,使用肝素是否会加重这些风险尚不清楚。

3. 肝素替代治疗

目前,应用低分子肝素抗凝的HD患者越来越多。这些药物(包括依诺肝素、丁扎肝素、达尔肝素和nadroparin)的糖链较短。低分子肝素通过结合抗凝血酶III来抑制X因子的激活,但对凝血酶的影响较小。与UFH不同,低分子肝素只需要在HD开始时注射一次(除非治疗时间超过6小时)。由于低分子肝素具有较高的生物利用度、可预测性、较长的半衰期和与剂量无关的清除率,其药代动力学似乎优于UFH。然而,ESKD患者的药代动力学不太可预测,并且在不同的抗凝药物之间有所差异(表3)。自2002年以来,欧洲最佳实践指南推荐低分子肝素用于无出血风险增加的常规HD患者。

低分子肝素的并发症包括出血、鱼精蛋白不完全可逆性,以及由于原发性肾排泄障碍导致药物蓄积,使治疗水平过高。尽管低分子肝素的抗凝作用可以通过Xa因子水平来监测,但由于其水平可能与生物学效应(即临床显著出血)不相关,因此临床效用有限,而且对每种药物进行单独的测定是不切实际的。多项分析表明,与UFH相比,低分子肝素并没有增加大出血的风险或大出血的发生时间,在一些研究中还降低了风险。一项荟萃分析表明,低分子肝素和UFH之间具有相似的透析疗效和循环血栓发生率,但出血事件的全面分析受到现有研究数量少的限制,不得而知。与UFH相比,使用口服抗凝药物透析的患者的轻微出血事件略有增加,但是,另一项研究支持了在口服抗凝情况下,使用低分子肝素治疗HD的安全性。

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       成本增加是间断HD患者使用低分子肝素的争议之一。然而,早期的国际调查显示,在将器械准备(低分子肝素使用单针给药)、护理频次(低分子肝素只需要单次大剂量给药)和内在药物成本时,其成本与肝素类似甚至降低。然而,由于低分子肝素比UFH价格更低以及低分子肝素广泛应用于多种临床适应症,最近没有进行对于成本比较的研究。

3.1 枸橼酸局部抗凝

       经过充分研究发现,枸橼酸局部抗凝(RCA)是减少肝素暴露的重要方法。斯洛文尼亚的一个中心报告称,2015年使用RCA 成功进行了超过10000 次透析。重要的是,由于枸橼酸主要在肝脏代谢,伴有严重的枸橼酸中毒和低血钙风险,因此严重的肝衰竭是RCA 的绝对禁忌症。RCA的使用方法如下:首先,将枸橼酸三钠注入动脉端口,然后将氯化钙从针头之前的静脉回流端注入。注入钙会中和枸橼酸盐,然后再流入患者体内,降低枸橼酸盐引起的低钙血症的风险。需要调整透析液,即减少碳酸氢盐(由于透析器清除了枸橼酸盐,严重的代谢性碱中毒很少见)和钠(枸橼酸盐溶液中的钠含量)。镁被枸橼酸盐螯合,建议使用含镁的透析液。出血和凝血事件发生率与传统的HD 相当。

      RCA 最令人担心的并发症是有症状的低钙血症,并加剧了心脏不良事件,但是在多项研究中很少观察到临床上明显的低钙血症。Apsner等在一项早期研究中比较了RCALMWH 用于HD的抗凝治疗,观察到的最低离子钙为 0.98mmol / L,并且在透析结束时,两组之间测得的钙没有显着差异。最近,Gubensek等将接受RCA 的患者随机分配至标准或低目标离子钙。低目标人群的甲状旁腺激素(PTH)统计学上显着增加,在其他研究中也是如此。低目标人群的平均钙含量也达到正平衡,尽管低于标准目标人群。即使在耐受轻度低钙血症的过程中,正钙平衡的存在也引起了人们对长期接受RCA治疗的HD患者未来血管钙化的担忧,如果目标只是正常血钙浓度,因此作者建议允许轻度低钙血症。RCA 研究中方案的微小差异导致钙平衡的变化。PTH 轻度升高的长期临床意义尚不清楚。关于 RCA 普遍关注的是其复杂性和对离子钙的持续监测,增加了对护理的要求和成本的需求。尽管在临床试验方案中经常监测离子钙水平,但由于 RCA 的安全性已得到反复证明,因此在临床实践中不需要这样做。去除了对离子钙的密集监测的需要,进而降低了 RCA 的总成本,同时枸橼酸盐本身的成本也很低。简化的输注方案已大大取代了对复杂的输送系统和监测的需求,未来的技术发展可能会进一步实现钙替代的自动化。利用枸橼酸盐的抗凝特性的更简单方法包括使用含枸橼酸盐的透析液。 Kossmann等研究了枸橼酸透析液对142ESKD患者透析效率的影响,方法是将从乙酸盐酸化的碳酸氢盐透析液转向枸橼酸盐酸化的碳酸氢盐透析液,而HD 处方和 HD 期间全身 UFH 的给药保持不变。在他们的研究中,作者观察到,除 UFH 外,使用基于枸橼酸盐的透析可改善溶质清除率:eKt / Vurea 从均值(SD1.510.01)升至1.570.01)(p <0.0001)透析血尿素氮从 48.414.4)降至46.514.8mg/dlp = 0.007)。但是,一项小型的单中心研究的初步证据并未证明使用含枸橼酸盐的透析液可降低透析中肝素的需求量。 Leung等人在他们涉及20例维持性HD患者的随机、双盲、交叉试验中发现,在含乙酸的透析液和含枸橼酸盐的透析液之间,UFH 的平均累积剂量没有显著变化。需要进一步的证据来确定枸橼酸盐透析液在常规 HD 中的抗凝功效。枸橼酸盐透析液除了具有抗凝特性外,还可以减少炎症和血管钙化,这是 HD 患者心血管预后不良的危险因素。

3.2 非肝素类药物

        尽管有大量透析患者因为各种临床适应症而口服抗凝药,有关非肝素全身性抗凝药的证据主要是在 HIT或重症患者中。这些药物的主要问题是透析过程中被清除和缺乏拮抗药物。目前的选择包括直接凝血酶抑制剂(阿加曲班和水蛭素),合成类肝素(磺达肝癸钠),天然存在的类肝素(达那肝素钠),和维生素K拮抗剂(华法林)。研究最充分的是阿格拉托班在透析过程中清除得很少,并且在 HIT 后经常被选择进行透析。Murray和他的同事报告了三种不同的抗HD阿格拉托班给药方案,尿素降低范围为70-73spKt / Vurea 1.5-1.6。一项对10位口服维生素 K 拮抗剂的患者进行的小型交叉研究报告了HD的可行性,而无需额外的抗凝治疗,不减少 spKt / Vurea 或增加凝血。研究表明,戊聚糖钠在一例HIT患者中被证明有助于成功的HD治疗,但也使用了含有枸橼酸的透析液,这是该研究的矛盾之处。磺达肝癸钠在使用高通量透析器时效果较差,因为显著的清除率,但据报道在血液透析滤过中有效。在就非肝素类常规抗凝剂的安全性和有效性得出结论之前,需要来自随机对照试验的进一步研究。

4.无抗凝剂

       出血风险最高的患者可能需要避免使用所有抗凝剂,并且在不使用抗凝剂的情况下,有5-10%的时间会发生凝血。减少凝血的机械干预措施包括增加流速,专用的真空管,用生理盐水冲洗或连续注入生理盐水。尽管允许以生理盐水为基础的干预措施进行透析,但它们通常会降低整体透析效率,需要多次更换滤器,并增加输液量。一项关于无抗凝血HD的前瞻性研究报告,在使用生理盐水冲洗或持续生理盐水,超过50%的患者凝血事件提前。此外,由于需要频繁监测管路通畅性,因此这种方法的护理要求很高。并且需要重复冲洗。

4.1 涂层透析膜

        不含抗凝剂HD的另一种方法是使用涂层透析膜。这些膜可以用肝素,白蛋白,和维生素 E 包被,以减少凝血。尽管这种方法可以减少膜表面的凝结,但在回路的其余部分几乎没有达到抗凝作用。带涂层的透析器通常是专有的,因此价格更高。一项将无抗凝剂HD与维生素E或肝素涂层的透析膜进行比较的随机试验得出的结论是,失败率均很高(维生素 E 涂层为 22%,肝素涂层为19%)。这与HepZero的研究相反,证明肝素移植膜用于无抗凝血HD的非劣等性,其认为该膜有效。但是,报道的两种肝素涂层膜和盐水冲洗/预稀释方案的失败率都很高(分别为31.5%和49.6%)。该研究未报道透析效率和凝血事件,并且用肝素化冲洗了ECC治疗前先加生理盐水。总体而言,使用肝素涂层透析器可能优于仅用生理盐水冲洗,但似乎不如其他保留肝素的方式有效。常规使用带涂层的透析器可能需要采用抗凝剂进行回路灌注或全身性抗凝剂才能维持。

4.2 管路预冲

      管路预冲是避免全身性输注抗凝剂的另一种方法。该方法包括用覆盖塑料管的溶液冲洗 ECC,以减少与血液的相互作用。在与患者接触之前,应先从管路中清除,以最大程度地减少全身吸收。目前研究过的预充技术包括盐水,白蛋白和枸橼酸盐冲洗液,每一种都带或不带肝素。在最近的一些透析器与白蛋白灌注相结合的无抗凝 HD 的比较中,透析器通畅性并未得到明显改善。在比较三种方法(肝素化生理盐水,肝素+白蛋白,肝素+白蛋白+枸橼酸盐)和肝素涂层透析器时,发现肝素+白蛋白+枸橼酸盐方案对补充LMWH 推注的需求最低。该组未提前终止治疗。在一个病例报告中,由于用肝素化盐水灌注 ECC,再次发生了HIT。尽管很少见,但这仍然是一个重大的安全隐患。成本增加和透析效率降低均是该方法的局限性。与使用涂层透析器类似,电路灌注可能是最有用的辅助疗法,可减少全身性抗凝治疗的剂量。

5.结论

     虽然在美国大部分地区,使用UFH进行全身抗凝仍然是维持血液透析的标准治疗方法,但越来越多的证据表明,替代策略在维持血液循环通畅方面的安全性和有效性。LMWH RCA的相关证据表明,某些患者可能会受益于这些替代方案。如果剂量方案标准化,则临床医生可能更愿意在HD中使用更新的抗凝方法。目前,将常规 HD 之前口服抗凝剂作为安全推荐,需要更可靠的临床数据。

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