脓毒症性脑病：不断被认识，但仍重视不足

脓毒症性脑病(sepsis associated encephalopathy，SAE)是多因素导致的结果，表现为全身炎症反应引起的弥漫性脑功能障碍，但在中枢神经系统中却缺乏感染证据。

在ICU中，SAE的发生与病死率增加有关。且在存活患者中，多会出现认知缺陷，如注意力或记忆力减退，语言流畅性障碍等，降低了患者的生活质量，患者出院后需长期康复治疗及护理，给患者、家庭和社会带来极大的负担。

一、流行病学

自Wilson和Bryan报道这一疾病以来，SAE得到了国际上的广泛接受。SAE是一种复杂的疾病，其临床表现可分为两种形式：一种是可预测的早期形式；另一种是具有不可逆脑损伤的晚期形式，并伴有复杂的代谢性脑病。

根据最近的一项国际调查显示，ICU谵妄的发生率为32.3%。然而，严重脓毒症患者的病死率预计在9%～71%。70%的SAE患者会出现从昏睡到昏迷的神经症状，超过80%的患者表现出EEG异常。

二、机制

SAE的病理生理仍未完全了解清楚，许多机制已被确定为可能的致病因素：细菌内毒素、血脑屏障通透性改变、氧化应激反应、神经直接损伤、细胞因子和促炎因子水平升高、脑循环紊乱、线粒体和血管内皮功能障碍、神经递质失衡，以及氨基酸水平的变化。所有这些因素共同作用或由其中一个因素导致其他因素的激活，都可能是SAE发生的原因。

三、临床特点

SAE患者可能会出现认知缺陷和意识紊乱、注意力不集中、人格改变、抑郁、肢体震颤或强直、局灶性或全身性癫痫等症状。随着SAE患者病情由轻到重，相关的神经症状、影响结构和临床结果之间的相互作用见图1。

图1 SAE神经症状、影响结构和临床结果之间相互作用的示意图

与SAE相关的神经异常诊断往往十分困难，因意识紊乱可能继发于手术后、低钠血症等。此外，在治疗过程中使用镇静剂很常见，影响了对神经系统的监测和评估。70%的SAE患者出现危重多发性神经病，这种情况可影响周围神经，延长呼吸机的撤机时间。尽管SAE被认为是一种可逆的综合征，但在存活患者中，36%、39%和62%的幸存者被分别诊断为抑郁症、创伤后应激障碍和焦虑症。

四、诊断

SAE的诊断十分困难，一般是通过排除法进行诊断，必须排除药物使用、电解质紊乱和中枢神经系统紊乱等的影响。临床症状是诊断的基础，实验室和仪器检查作为辅助。

4.1　脑电图
脑电图是判断SAE最灵敏的方法之一。没有临床表现的中枢神经系统受累或轻度至中度脑病的患者出现α波节律减慢；出现θ波时，表明皮质功能轻度障碍，这些变化通常是可逆的。当发展到重度意识障碍时会出现δ波、三相波的泛化以及更多的爆发-抑制波形。有研究指出，出现θ波病死率为19%，出现δ波病死率为36%，三相波都出现的病死率为50%。

4.2　CT和MRI
SAE患者的CT和MRI图像通常是正常的，特别是在SAE早期。在SAE的不同阶段，MRI显示的血管源性水肿的程度各不相同。严重的SAE患者中，脑MRI可检测到一些非特异性结构改变，如脑梗死、血管性水肿等。脑影像学主要表现为脑萎缩和水肿，同时伴有脑室周围病变和整个白质的病理性低密度改变。

4.3　经颅多普勒
经颅多普勒可实时显示脑血流变化。PI的变化与临床症状和SAE在最初24 h的严重程度有关。PI>1.3，可作为谵妄的预警信号。然而，研究人员发现如果在脓毒症72 h后再测量PI，就不能很好地预测谵妄的发生。

4.4　生物标记物
脓毒症患者血浆C-反应蛋白和降钙素原水平升高与入院后脑功能障碍的持续时间有关。Pfister等发现，C-反应蛋白升高、脑血管自主调节与SAE之间存在相关性。在严重脓毒症和脓毒性休克患者中发现，S100β血清水平和特异性神经元烯醇化酶升高，但在其他中枢神经系统病变中也可能有同样的变化。在一些患者中，脑脊液分析显示蛋白浓度略有增加，但细胞计数和葡萄糖浓度通常是正常的。因此，脑脊液临床价值有限。

4.5　评分量表
通常用于客观评估精神状态、疾病过程和预测病死率的诊断工具有格拉斯哥昏迷量表、意识模糊评估表(CAM)、CAM-ICU、序贯器官功能衰竭评估(SOFA)、快速序贯器官功能衰竭评估(qSOFA)、Ramsay镇静评分和RASS镇静评分等评估方法。

其中针对成年人的评估方法CAM以及针对ICU患者的CAM-ICU是欧美实践指南中推荐的最有效和可靠的筛查工具。SOFA评分是鉴别脓毒症患者的一种合适的工具；qSOFA评分是一种适用于临床试验的方法，包括改变精神状态、收缩压和呼吸速率，可对住院病死率提供预测。

五、治疗

在治疗SAE时，首先要进行原发病治疗。早期、足量的抗生素治疗，充足的液体复苏以及手术治疗(如心内膜炎)是SAE的基础治疗。目前的治疗方案与脓毒症的治疗并没有本质区别，药物治疗的主体是抗生素治疗，应在标本采集后尽早开始。在脓毒性休克患者中每推迟1小时使用抗生素治疗，死亡风险就会有大幅上升。

目前，虽然对脓毒症的病理生理学认识取得了一定进展，但仍然没有针对SAE的靶向治疗药物可用。在未发生休克的严重脓毒症患者中使用氢化可的松的临床收益一直是争论的焦点。一项针对2015年之前的研究进行的Meta分析发现，没有证据支持或否定类固醇激素在脓毒症患者中的使用价值。对于精神症状(如癫痫)，可应用抗癫痫药物对症治疗。大量研究证实了脑血流减少会导致谵妄的发生，增加脑血流灌注可能会成为有效的治疗手段。

一项在ICU进行的前瞻性队列研究发现，应用他汀类药物与延缓SAE的发展有关，并且长期服用他汀类药物的患者停用他汀类药物会增加谵妄的发生率。在动物实验中，应用促红细胞生成素的脓毒症大鼠中，出现认知障碍和形态学改变的发生率较低。该方法可减轻脓毒症大鼠的脑炎症状、氧化损伤和血脑屏障的功能障碍，改善了长期认知障碍，但并没有降低病死率。

ICU患者减少使用镇静剂在预防谵妄方面有很好的效果，因患者处在全身炎症反应阶段，对苯二氮卓类药物的敏感性会增强。SAE进展过程中，神经突触的活性显著降低，并且由于GABA-A受体是大多数神经抑制突触的关键点，GABA-A可能是谵妄预防和治疗策略的新靶点。在人类研究中，右美托咪定已被证实对脓毒症患者具有神经保护作用，与使用劳拉西泮治疗的患者相比，这些患者在28 d内未发生谵妄的天数较多，病死率较低。此外，右美托咪定在抑制神经细胞凋亡和降低脓毒症相关炎症反应中发挥积极作用。

其他治疗策略旨在预防或治疗谵妄，如强化正常的生理周期、睡眠周期，以及鼓励口服液体摄入防止脱水。