Critical Care：难治性感染性休克患者的诊治策略

（一）难治性休克患者容易被忽略

脓毒症/感染性休克国际指南为大多数脓毒症休克患者提供了一个合适的诊治策略，其中包括合理及时的抗菌药物治疗、感染源控制、液体治疗和血管加压药物选择等。 尽管如此，仍有一小部分患者对这些措施没有反应，并且急剧恶化为难治性休克，进而多器官功能衰竭。且这类患者通常在大型随机对照试验中为受到足够的重视。因此，尚无确凿的证据来指导这一特定人群的合理管理。

（二）难治性感染性休克的界定

难治性脓毒性休克不仅存在低血压，伴有终末器官功能障碍，且需要大剂量血管活性药物维持，通常大于0.5μg/ kg / min去甲肾上腺素或等效药物，死亡率风险高达60％；如需要大于1μg/ kg / min的去甲肾上腺素或等效药物，死亡率风险高达80-90％。

（一）白蛋白（Albumin ）

白蛋白具有维持血浆的胶体渗透压，并可作为抗氧化剂和酸碱平衡的缓冲剂。依据脓毒症/感染性休克指南，休克患者的早期液体复苏推荐的30ml/kg晶体。但对于难治性脓毒性休克患者，这个液体量可能远远不足，通过有创和无创的容量监测后，如果需要持续的液体复苏，可以使用20%的人白蛋白针，2016年国际脓毒症/感染性休克指南也做了相关推荐。

尽管，关于白蛋白在脓毒症性休克中的治疗作用仍存在争论，这主要与成本效益有关。但是在严重休克的早期阶段，我们希望目标的白蛋白水平应该> 30g/L。

（二）氢化可的松（Hydrocortisone）

激素在脓毒性休克中的应用一直是研究及争议的热点。有研究提示激素治疗可以缩短休克时间、缩短ICU住院时间。但大型RCT并没有明确其生存益处。然而，有益的效果可能在难治性脓毒性休克患者得到体现。

我们治疗方案为：对所有难治性脓毒性休克患者进行氢化可的松治疗（每次50mg推注后8mg/h）；2016年国际脓毒症/感染性休克指南也做了相关推荐，氢化可的松治疗总量为200mg/d。这一策略得到了最近发表的APPROCHS研究结果的支持，该研究发现难治性脓毒性休克患者的生存获益（43.0％ vs 49.1％）。

（三）股动脉监测（Femoral arterial access）

研究显示，在脓毒性休克早期桡动脉置管和股动脉置管，MAP测量值之间的差异约为+ 5 mmHg; 然而，在休克晚期这种差异明显加剧。因此，在严重低血容量和周围血管收缩的情况下，桡动脉压波形往往低估了休克患者真实的血压。这样一来，可能需要使用大剂量的血管活性药物以达到目标的MAP。

我们的方案为：使用股动脉通路进行有创血压监测，也可以留置Picco进行血流动力监测。

（四）降低MAP目标（Lower the MAP target）

目前脓毒症/感染性休克指南推荐的65mmHg的MAP目标并没有经过许多随机对照试验的检验。近期发表研究显示，即便既往存在高血压的患者，低血压目标与不良结果也无显著相关。有争议的是，由于难治性脓毒性休克的患者通常已经接受了CRRT治疗，因此肾功能的保留就不是最关键的。

我们的治疗方案是：

血压目标：对于难治性脓毒性休克患者的MAP目标降至50-55mmhg。我们的经验是，在排除颅内病变的患者中，较低的MAP目标有效降低血管加压药物需求，从而改善组织灌注并相应地降低高乳酸血症。

血管活性药物选择：去甲肾上腺素仍然是我们的首选。根据我们的经验，血管加压素似乎与难治性脓毒性休克患者外周和肠系膜缺血的风险增加有关，所以我们尽量避免使用血管加压素。

营养选择：需要大剂量血管活性药物的难治性脓毒性休克患者，应避免早期肠内营养支持， 我们更喜欢使用肠外营养支持，直到休克状态基本纠正。

（五）最小化的镇静策略（Minimise sedation）

镇静药物通过心肌抑制和全身血管舒张加剧低血压的过程，微循环血流也可能因此受损加重。目前的脓毒症/脓毒性休克指南建议行最小化、间断镇静。脓毒性休克患者由于脓毒性脑病而意识水平下降，因此镇静需求往往低于一般ICU脓毒症人群。另外，肝脏代谢和肾脏清除率的降低可能导致休克患者中镇静剂的积累。

我们的方案是：我们将难治性脓毒性休克患者的镇静作用降至最低；在需要镇静的情况下，我们基于以阿片类药物为主镇痛优先方案，结合低剂量异丙酚滴定到指定的目标镇静评分。

（六）补充硫胺素（维生素B1）和维生素C（Replacement of thiamine and vitamin C）

维生素C（抗坏血酸）具有强大的抗氧化特性，是内源性儿茶酚胺和加压素生物合成中重要的酶辅助因子，可通过改善巨噬细胞和T细胞免疫来增强宿主防御机制。尽管定期补充维生素C，危重患者的维生素C水平仍然极低。在脓毒性休克患者中，尽管通过肠内或肠外营养达到了目标摄入量，但维生素C缺乏较为常见。在I期临床研究中，高剂量维生素C可减轻严重脓毒症患者的器官衰竭和促炎血浆生物标志物，且无副作用。亦有报道显示维生素C可显着降低血管加压药物的需求量。

维生素B1（硫胺素）在碳水化合物代谢和能量产生中起着重要作用。脓毒症性休克患者常见绝对或相对的硫胺素缺乏症，这种缺乏可能表现为原因不明的乳酸性酸中毒。既往研究表明静脉注射硫胺素可降低诊断为硫胺素缺乏症患者的乳酸水平和死亡率。此外，静脉注射硫胺素也可能与脓毒症性休克患者肾脏替代治疗的需求减少和肾功能改善有关。

我们的治疗方案是：维生素C（4.5克/天）和硫胺素（2.25克/天），每天三次，达到峰浓度，直到休克纠正。由于两种药物之间的存在协同作用，建议联合使用可能更加有效。近期的一项研究表明，静脉注射氢化可的松、维生素C和硫胺素联合治疗可显着减少器官衰竭、血管加压药物支持的持续时间和死亡率。

（七）辅助抗感染治疗（Adjunctive antimicrobial therapy）

克林霉素可以抑制细菌蛋白质的合成，防止超级抗原产生，是一种廉价和可获得的干预措施，已经证实对中毒性休克综合征有效。尽管有几项指南建议，且最大的益处与早期给药相关，但是克林霉素经常在脓毒症后期给予。

我们的治疗方案：除了广谱抗生素外，对难治性脓毒性休克患者常规使用克林霉素，直到最初的微生物分析排除了产生毒素的病原体，或者直到达到器官功能障碍的稳定为止。

（八）免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin）

IVIG对毒素介导的脓毒性休克患者具有益免疫学效益，存在生物学合理性。然而，一些荟萃分析未能证实这些益处。 尽管目前的指南中不建议脓毒性休克患者常规使用IVIG，但我们认为还需要进一步的试验。

我们的方案为：根据经验使用IVIG治疗难治性脓毒症性休克患者，例如A组链球菌（第1天1 g / kg，第2天和第3天0.5 g / kg）或杀白细胞毒素（PVL）金黄色葡萄球菌（第1天2 g / kg，如果没有改善则在第3天重复）。

（九）左西孟旦（Levosimendan）

脓毒性心肌病在难治性脓毒症性休克患者中较常见，导致低心排血量。筛查超声心动图可确定心肌功能中度至严重受损的患者，并可排除原发性心源性原因。脓毒症/感染性休克指南，建议使用多巴酚丁胺强心，但有加剧心动过速和增加心肌耗氧的情况。

左西孟旦维持大于1.2mmol/L的离子化钙水平可以实现改善的心脏功能。尽管LeoPARDS试验未发现左西孟旦对脓毒症患者的益处，但很难将这些发现延展到难治性脓毒性休克亚组。

我们的方案是：给予有左心室收缩功能中度至严重受损、终末器官灌注受损难治性脓毒性休克患者使用左西孟旦。

（十）依前列醇和肝素（Epoprostenol and heparin）

研究证明前列环素可以增加危重病人的氧气输送，并成功地逆转脓毒性休克患者中由于高剂量血管加压素引起的对称性外周肢体缺血。它的使用往往受到对加重低血压的担忧。 但根据我们的经验，似乎没有那么明显。

我们的方案：对于伴有外周皮肤发斑的难治性脓毒性休克患者，我们开始低剂量输注依前列醇（0.5-5 ng/kg.min）以改善微循环血流并防止外周血栓形成事件的发生。我们的经验是，如果前列环素输注滴定非常缓慢，则很少会出现外周缺血性并发症，并且很少遇到血液动力学影响。

在弥散性血管内凝血和怀疑终末器官微血栓形成的情况下，并且在没有绝对禁忌症的情况下，我们还可以使用低剂量静脉注射肝素（固定比率250-500IU/h）。

（十一）肾脏替代治疗（Renal replacement therapy）

尽管IVOIRE研究没有证实标准剂量与高容量血液滤过相比的生存获益，但在难治性脓毒性休克中，我们的经验是以高通量开始早期血液透析滤过。这有助于快速控制和纠正代谢性酸中毒、降低血管加压药物的需求并改善心输出量。高容量血液滤过与不良反应无相关性，但必须考虑适当的抗生素剂量和维生素/微量元素补充。

我们的治疗方案：以40-60ml / kg / h的剂量开始早期血液透析滤过。

（十二）体外生命支持（Extracorporeal support）

最后，在难治性脓毒症性休克的患者中（通常在严重呼吸衰竭的情况下），提供呼吸和/或心脏支持的体外技术实现稳定性并且为上述治疗干预获得有效治疗时间。体外支持的益处包括改善全身氧输送、降低机械通气需求、降低的胸腔内压力、改善二氧化碳清除率和酸碱平衡管理，以及改善心肌功能。近期的一篇文章报道了使用这种方法的积极临床结果。

难治性脓毒性休克的管理极具挑战性。我们认为，如果既定的传统干预措施无法实现改进，那么采用务实战略的不同方法是必要的。虽然缺乏确凿的证据，但是本文描述的许多干预措施具有生物学合理性。

然而，在难治性脓毒性休克中许多研究仍未进行。这些策略中的大多数手段相对便宜，且容易实现，并且可能在大多数医疗机构使用。

文献来源：Nandhabalan P, Ioannou N, Meadows C, Wyncoll D.Refractory septic shock: our pragmatic approach.Crit Care. 2018 Sep 19;22(1):215.