如何治疗成人噬血细胞综合征？

     噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种病理性免疫激活综合征，其特征是极度炎症的临床体征和症状。 1952 年，HLH 首次被认为是一种家族性儿童期免疫失调性疾病，称为“家族性噬血细胞网状细胞增多症”。后来，HLH 被描述为一种家族性疾病和散发性疾病，与感染、恶性肿瘤或风湿性疾病有关。由于 HLH 的炎症性质以及在 HLH 患者中发现细胞毒性缺陷和其他免疫异常，因此怀疑 HLH 的免疫学基础。1999 年，随着在一些受影响的患者中发现穿孔素突变，对 HLH 病因学的首次遗传学见解出现。随后的动物研究表明，细胞毒性缺陷会导致 T 细胞异常激活和炎性细胞因子产生，从而推动疾病的发展。最近的全基因组表达分析工作表明，免疫反应各个方面的矛盾下调，包括 B-细胞发育和功能、Toll 样受体表达和信号转导以及细胞凋亡诱导。

诊断 HLH

       尽管对其遗传和免疫学基础的了解日益深入，HLH 仍然是一种综合征性疾病，由独特的临床表现模式来定义和诊断。尽管 HLH 的个别体征或症状可能出现在多种临床情况下，但由病理性炎症引起的这些特征的组合形成了 HLH 的模式。尽管与疾病相关的遗传缺陷是常见诊断标准的一部分，但基因检测对于确认临床诊断、预测受影响患者未来复发的风险以及确定无症状家庭成员的 HLH 易感性最有用。作为 HLH-94 临床试验的一部分，组织细胞协会于 1994 年提出了 HLH 的标准定义。该定义后来针对 HLH-2004 试验进行了修订，并成为当前 HLH 的事实上的定义。表 1 列出了这些标准，并进行了一些细微修改。诊断 HLH 是成功治疗的关键第一步，但由于这种疾病的罕见发生、多变的表现和非特异性表现而具有挑战性。

根据我们机构中 HLH 的发生率，我们估计三级儿科医院每 3000 名入院患者中应有 1 例 HLH。 诊断的实际考虑因素包括及时评估和识别 HLH 体征，尤其是危重患者。应尽早进行特殊研究，例如 NK 细胞功能和可溶性 CD25（sCD25，也称为 IL-2 受体的 β 链）水平，因为从专业实验室获得这些结果需要时间。根据我们的经验，sCD25 是最有用的炎症标志物之一，因为它比铁蛋白或其他疾病指数更一致地与当前疾病活动相关。然而，铁蛋白也可能是一个有价值的标志物，因为在机构系列中，10000 g/dL 水平对于 HLH 的诊断具有高度敏感性和特异性，并且并非所有机构都容易获得 sCD25 检测。由于并非所有患者在发病时都会出现噬血细胞增多症，因此不应因寻找这一单一特征而延误诊断。此外，由于噬血细胞作用对 HLH 既不敏感也不特异，因此我们认为这是不太重要的诊断标准之一。 虽然家族性 HLH 通常出现在幼儿中，但有报道称 62 岁的成年人已证实穿孔素和 HLH 存在分子缺陷。其他 HLH 相关基因。 相同的诊断和治疗方法可能适用于儿童和成人，但在治疗成人时应特别小心，因为他们可能会出现明显的合并症，尤其是与高剂量类固醇治疗相关的合并症。

了解 HLH 的临床模式

HLH 的诊断标准（表 1）最初是通过对几十年前分类和接受 HLH 治疗的患者进行回顾性分析得出的，并由组织细胞协会在对 HLH-94 研究中入组的患者进行分析后进行更新。 尽管旨在进行临床试验中，这些诊断标准已广泛用于诊断和治疗患者，无论患者是否参加这些试验。但值得注意的是，这些诊断标准并不能反映 HLH 患者的所有典型临床或实验室特征，其中许多特征有助于诊断。例如，根据我们的经验，HLH 患者几乎总是有肝脏炎症的证据，其范围可能从非常轻微的转氨酶升高到暴发性肝衰竭。因此，不明原因的肝功能衰竭伴有血细胞减少和炎症指数升高应提示 HLH，而肝脏指数正常的 HLH 诊断应被认为是不寻常的。此外，神经系统检查结果并不属于当前诊断标准的一部分，尽管它们在许多 HLH 患者中相对常见且具有独特的临床特征。最后，出于实际原因，HLH-2004 诊断标准不包括与家族性 HLH 发病机制相关的所有可用分子研究。然而，评估 HLH 相关蛋白（穿孔素、SLAM 相关蛋白或 X 连锁凋亡蛋白抑制剂）表达或表面 CD107a 暴露测量（表明影响脱粒的遗传异常） 的最新临床实验室研究结果现已可用其结果足够快，有助于识别免疫缺陷和诊断 HLH。

根据我们的经验，HLH 的诊断常常被延迟，这对患者造成损害。这种延迟是多种因素造成的，包括 HLH 的罕见性、诊断标准的复杂性以及对当前诊断标准特异性的担忧。

尽管没有什么可以替代对适当患者保持高度怀疑，但我们认为，更好地了解 HLH 的临床模式以及它们与潜在病理生理学的关系将导致更及时、更准确的诊断。根据目前对 HLH 发病机制的了解，我们对 HLH 患者的诊断、典型和独特特征进行了分类，如表 2 所示。

如表 2 所示，HLH 的一些特征表明存在易感性免疫缺陷，而其他特征则表明存在显着的免疫激活或异常免疫介导的病理学的发展（当免疫反应本身导致组织损伤时）。以这种方式对 HLH 的相关特征和诊断特征进行分类具有几个有价值的意义。首先，这些类别反映了当前对 HLH 中因果关系和顺序的理解。实验研究表明，正常的细胞毒功能限制免疫激活，从而减轻严重免疫病理学的发展。 这种对因果关系的理解强调了潜在免疫激活（2 类）对于 HLH 发生的重要性。

该序列还反映了常见的临床观察结果，即在最初的活检中可能未发现噬血细胞现象，但即使其他疾病参数似乎有所改善，但在以后的活检中可能会持续存在。其次，这些类别反映了 HLH 作为一种综合征的独特性。我们将 HLH 的大部分急性特征分为免疫激活或免疫介导的病理，因为这反映了这种疾病过程的本质。

尽管患有多种炎症性疾病的患者表现出免疫激活，但正常的细胞毒性免疫调节机制往往会在出现异常或矛盾的免疫病理学（第3类）之前抑制免疫激活。急性全身免疫激活和第 3 类中列出的具体发现相结合，很大程度上是 HLH 与其他炎症性疾病的区别。器官特异性感染或自身免疫过程（如肝炎、脑膜炎或再生障碍性贫血）往往不会表现出 HLH 的全身炎症和/或多器官特征。全身炎症过程（如败血症）往往不会表现出特定的免疫病理学和/或 T 细胞激活证据，如 HLH 中所见。14 此外，尽管中性粒细胞计数、血小板计数和纤维蛋白原水平可能都被视为急性炎症的证据，但 HLH 中出现的矛盾下降更适合描述为不寻常的免疫病理学或免疫激活的结果。

根据这种免疫激活和免疫介导的病理学模式，我们认为第 2 类和第 3 类的可靠发现对于 HLH 的诊断至关重要。

第三，由于该图解说明炎症是 HLH 大多数临床表现的主要表现，因此它重申了监测炎症标志物（例如 sCD25 或铁蛋白）对于评估治疗反应的重要性。我们发现这些标志物通常在 HLH 临床明显恶化之前升高。我们赞成重新定义 HLH 的诊断公式（例如，一定数量的第 2 类和第 3 类特征，有或没有第 1 类特征），以促进及时、准确的诊断，尽管正式重新定义 HLH 的诊断标准还需要进一步的研究及实验验证和国际共识。

HLH 模式的变化

主要与次要

HLH 存在于多种临床背景中并具有多种病因学关联。患者通常被分为“原发性”或“继发性”HLH。 “原发性HLH”类别的患者是那些具有明显家族遗传或遗传原因的患者，通常是婴儿或年幼的儿童，并且被认为具有固定的细胞毒功能缺陷（尽管情况并非总是如此）。这些人有明显的 HLH 复发风险，如果不进行造血细胞移植 (HCT)，不太可能长期生存。尽管这些患者的 HLH 可能与感染（如 CMV 或 EBV）或疫苗接种有关，但免疫触发因素通常并不明显。

术语“继发性 HLH”通常指没有 HLH 家族史或已知遗传原因的年龄较大的儿童（或成人）。这些患者通常同时患有似乎会引发 HLH 的感染/医疗状况，例如 EBV 感染、恶性肿瘤或风湿性疾病。

家族性和明显非家族性 HLH 的触发刺激清单非常广泛。有时报告推测患有继发性 HLH 的患者进行了免疫研究，这些研究随着疾病的消退而正常化，尽管根据我们的经验，这是可变的或不清楚的。尽管 HLH 的死亡率可能很高，但继发性 HLH 病例的复发风险尚不清楚。在没有自身免疫性疾病或恶性肿瘤的情况下，HLH 复发通常被认为是患者患有原发性 HLH 的良好证据。然而，根据我们的经验，在诊断时将患者分类为“原发性”或“继发性”HLH 的价值有限。如果没有已知的遗传缺陷或家族史，通常无法对“原发性”或“继发性”HLH 做出初步诊断。此外，应仔细寻找所有患者的潜在疾病触发因素。因此，不应根据这些类别推迟或改变初始治疗。

巨噬细胞活化综合征

巨噬细胞活化综合征（MAS）长期以来被风湿病学界认为是全身性幼年特发性关节炎的主要、可能致命的并发症。 MAS 还与其他自身免疫性疾病相关，包括系统性红斑狼疮，并且应被视为与风湿性疾病相关的 HLH。主要表现为发热、肝脾肿大、肝炎、淋巴结肿大、弥散性血管内凝血等。血细胞减少是较晚发现的，因为患有全身性幼年特发性关节炎的患者在疾病活动期间通常表现出血细胞计数升高，包括中性粒细胞增多和血小板增多。在风湿性疾病的背景下，骨髓或其他组织中的噬血细胞作用是一个重要的发现。 MAS 可能是全身性幼年特发性关节炎的首发表现，因此很难在症状基础上与 HLH 区分开来。在诊断为全身性幼年特发性关节炎的患者中，感染、潜在疾病过程的发作或药物变化可能会引发 MAS。17,18 MAS 也与 HLH 具有密切的免疫学和遗传相似性。大多数 MAS 患者的 NK 功能降低，穿孔素表达降低，sCD25 和 sCD163 升高。在很大一部分 MAS 患者中已发现 PRF1 或 UNC13D 多态性或杂合突变。 MAS 和 HLH 患者之间的基因微阵列比较显示出独特的早期红细胞特征，可能反映了在这两种情况下观察到的消耗性贫血。 在风湿性疾病背景下诊断出的 MAS 患者中，通常需要增加免疫抑制和高剂量静脉注射免疫球蛋白的治疗有效的。最近，针对炎症细胞因子 IL-1 和 IL-6 的生物制剂已被证明对某些患者有帮助。 尽管使用类固醇、环孢素或其他疾病特异性治疗，但如果患者临床症状恶化且实验室发现炎症恶化，有时有必要进行治疗升级治疗，包括依托泊苷、其他 HLH 挽救疗法或 HCT。

HLH 与恶性肿瘤

据报道，HLH 主要与 T 或 NK 细胞谱系的淋巴瘤或白血病有关，但也发现与间变性大细胞淋巴瘤、早期 B 谱系淋巴母细胞白血病、骨髓性白血病、纵隔生殖细胞肿瘤以及罕见的其他实体瘤有关。这些患者中的许多人同时患有细菌、病毒或真菌感染，这些感染可能在因恶性肿瘤化疗或恶性细胞产生细胞因子而导致免疫系统功能失调的情况下触发 HLH。就诊时的胸部和腹部 CT 以及骨髓穿刺和活检有助于评估可能的潜在恶性肿瘤。 O’Brien 等人报道了一系列关于 HLH 和白血病儿童的文献，并对其进行了回顾。 11 名 T 细胞白血病/HLH 患者中只有 1 名存活，而 9 名 B 细胞白血病/HLH 患者中有 5 名存活。后者中除两人外均同时感染。大多数已发表的儿科患者 HLH 和 T 细胞或 B 细胞淋巴细胞白血病病例发生在急性淋巴细胞白血病诊断后。另报告了 6 例恶性肿瘤患者，包括 2 例急性淋巴细胞白血病、2 例急性髓细胞白血病、1 例复发性髓母细胞瘤和 1 例尤文肉瘤。其中 2 例患者接受了同种异体干细胞移植。干细胞移植后其他 HLH 病例已报告采用基于氟达拉滨的降低强度调理方案。 外周 T 细胞淋巴瘤和伴或不伴 EBV 感染的 HLH 也有报道。T 细胞受体重排基因和大的非典型细胞与良性组织细胞的显着噬血作用一起被发现。据报道，一例肝脾 T 细胞淋巴瘤对依托泊苷和地塞米松治疗反应良好。 同时多个团体均报告了侵袭性 NK 细胞白血病/淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤的表现。 还报告了两名死于纵隔生殖细胞肿瘤和 HLH 的患者。根据我们自己的经验以及根据本节中描述的病例报告和病例系列，对于由恶性肿瘤引起的 HLH 患者，我们建议首先启动旨在控制炎症的免疫化疗，然后在炎症标志物正常化后过渡到疾病特异性治疗。

EBV 和 HLH

EBV 是与 HLH 相关的最常见感染。 EBV 相关的 HLH 差异很大，从自发消退的炎症到需要 HCT 的持续性疾病。 EBV 感染可能会在患有任何形式的家族性疾病的患者中引发 HLH，而患有 X 连锁淋巴增殖性疾病 (XLP) 的患者风险尤其高。EBV-HLH 不仅与 B 细胞的急性感染有关，而且与 B 细胞的急性感染有关。 T 细胞和 NK 细胞中也存在这种情况。 如果诊断后立即开始含依托泊苷的治疗，则生存率会提高。 T/NK 以及 B 细胞亚群中 EBV DNA 的系列定量 PCR 可能有助于区分进行性 HLH 或其他 EBV 相关淋巴增殖性疾病引起的自限性传染性单核细胞增多症。 由于利妥昔单抗可以消除 EBV 感染的 B 细胞，因此对于进行性 EBV-HLH 患者，利妥昔单抗可能是其他疗法的有益补充。 值得注意的是，一些原发性 EBV 感染后明显可自愈 HLH 的患者后来发展为侵袭性复发性 HLH，需要免疫化疗和 HCT，包括未发现 XLP 基因突变的患者。

多种基因型，一种表型

多种不同的遗传综合征与 HLH 相关。尽管这些综合征背后的基因缺陷（表 3）各不相同，但它们都会导致 NK 和 T 细胞的细胞毒功能受损的常见表型，以及发生 HLH 的倾向（图 1）。通过体外测定评估，细胞毒功能缺陷更严重的患者往往发病更早，临床病程更严重。值得注意的是，XLP1 和 XLP2 的广泛细胞毒性功能障碍与 HLH 之间的联系不太清楚。35 北美 HLH 基因检测结果显示在表 4 和表 5 中。尽管由于基因分析序列的原因可能存在一些转诊偏差尽管并非所有研究都针对每位患者进行，但这些数据证明了北美基因突变的相对频率以及年龄或种族身份。特定遗传异常的频率可能因种族或民族身份而有很大差异。46-48 图 2 描述了评估免疫功能和 HLH 相关基因缺陷的方法。

HLH 的其他临床特征

HLH 是一种以多种形式出现的综合征：不明原因发热 (FUO)、肝炎/急性肝功能衰竭、脓毒症样、川崎病样和神经系统异常。并非所有 HLH 诊断标准最初都可能存在，因此反复跟踪病理性炎症的临床体征和实验室标志物以确定趋势非常重要。本节讨论 HLH 患者的常见临床表现。图 3 详细介绍了我们的初始评估实践。

长时间发烧

FUO 是普通儿科病房的常见诊断，将 HLH 与 FUO 的其他原因区分开来可能具有挑战性。

在一系列研究中，最终诊断为 HLH 的患者表现为发烧 102°F (38.9°C) 以上，持续时间中位数为 19 天（范围为 4-41 天）。49 在 FUO 患者中，血细胞减少，铁蛋白高度升高（3000 g） /dL) 或 sCD25 显着高于年龄调整的正常范围，通常会促使我们进行完整的 HLH 诊断评估。

肝脏疾病和凝血病

大多数患者就诊时都有不同程度的肝炎证据。 在急性肝功能衰竭的鉴别诊断中应考虑 HLH，特别是活检时发现淋巴细胞浸润时。肝脏尸检评估显示，27 名 HLH 患者中的 22 名存在慢性持续性肝炎并伴有门静脉周围淋巴细胞浸润。 HLH 新生儿可能会出现胎儿水肿和肝功能衰竭。 HLH 患者可能会自发出现静脉闭塞性疾病，并且发生率据报道，骨髓移植后静脉闭塞性疾病的发生率高达 25%。 近 95% 的患者具有弥散性血管内凝血的特征，并且处于急性出血的高风险中。此外，脱颗粒缺陷导致的 HLH 患者可能表现出血小板功能障碍。

骨髓衰竭

80% 的患者在出现 HLH 时会出现贫血和血小板减少症。 骨髓抽吸物的细胞结构从正常细胞到细胞减少或细胞增多不等。

与 HLH 诊断相关的噬血细胞增多症（图 4 中的示例）的患病率范围为 25%-100%，在报告为阳性的病例中，每 500 个细胞中有 1-10 个噬血细胞。 虽然骨髓中的噬血细胞增多症与 HLH 相关，但形态学这种现象也可能是由更常见的事件引起的，包括输血、感染、自身免疫性疾病以及其他形式的骨髓衰竭或红细胞破坏的原因。尽管有 HLH 的命名，但绝不能仅根据是否存在噬血细胞现象来做出或排除诊断。活化的巨噬细胞浸润骨髓或肝脏，结合整体临床评估，可以将 HLH 与噬血细胞的其他原因区分开来。

皮肤表现

患多形性表现。一些患者可能出现提示川崎病的特征，包括红斑皮疹、结膜炎、红唇和颈部淋巴结肿大。皮疹可能与皮肤活检中淋巴细胞浸润有关，噬血细胞也可能与川崎病相关。

肺功能障碍

患者可能会出现肺功能障碍，导致紧急入住重症监护室。在对 25 名患者的影像学异常进行审查后，发现 17 名患者患有伴有肺泡或间质混浊的急性呼吸衰竭，其中 88% 的病例致命。肺功能恶化是一个不祥的征兆，表明 HLH 和/或感染控制不充分。

脑部、眼部和神经肌肉症状

超过三分之一的患者会出现神经系统症状，包括癫痫发作、脑膜痉挛、意识水平下降、颅神经麻痹、精神运动迟缓、共济失调、易激惹或肌张力低下。 50% 的患者脑脊液 (CSF) 异常。 HLH 患者出现细胞增多、蛋白质升高和/或噬血细胞增多症。 MRI 结果各不相同，包括离散病变、软脑膜增强或全身水肿，并且图像与神经系统症状相关。 视网膜出血、视神经肿胀和据报道，患有 HLH 的婴儿有脉络膜浸润。还可能发生因巨噬细胞破坏髓磷脂而继发的弥漫性周围神经病变，伴有疼痛和无力。

治疗 HLH

如果不进行治疗，活动性家族性 HLH 患者的生存期为 2 个月。60,61 第一个 HLH 国际治疗方案由组织细胞协会于 1994 年组织，报告的生存率为 55%，中位随访时间为 3.1 71 如图 5 所示，HLH-94 方案包括为期 8 周的地塞米松、依托泊苷和鞘内注射甲氨蝶呤诱导治疗。诱导治疗的主要目标是抑制 HLH 中危及生命的炎症过程。 8 周结束时，患者要么停止治疗，要么过渡到继续治疗，这只是作为移植的桥梁。

组织细胞协会于 2004 年启动了一项新试验 HLH-2004，目前正在招募患者。 HLH-94 的主要修改是将环孢素剂量移至诱导开始，并在鞘内治疗中添加氢化可的松。基于依托泊苷的治疗方案的替代方法具有相当的生存率，作为 14 年多的单中心经验发表，其中所有患者均接受皮质类固醇和抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 治疗，随后（快速）接受 HCT。72 直到这种免疫治疗方法可以在临床试验中与依托泊苷/地塞米松进行比较，在 HLH-2004 研究结果发表之前，我们目前的做法是使用基于 HLH-94 的策略治疗未参加临床研究的患者。由于在诱导治疗中添加环孢素的风险和益处尚未明确，因此对于未纳入 HLH-2004 的患者，我们不会在诱导期间使用环孢素。

初步考虑

通常，治疗 HLH 患者的主要挑战是及时诊断。寻找和治疗 HLH 的潜在诱因并制定特定的抗菌疗法也至关重要。利妥昔单抗通常有助于控制 EBV 感染。

静脉注射免疫球蛋白是大多数病毒感染的合适辅助药物。尽管内脏利什曼病（可能与 HLH 非常相似）在北美并不常见，但它很容易治疗并且应该予以考虑，特别是对于来自流行地区的患者。一般来说，如果患者病情稳定且病情不重，则可以考虑通过使用或不使用皮质类固醇的疾病特异性治疗来治疗潜在的触发因素并进行密切随访。然而，在大多数情况下，积极的治疗方法是必要的，并且可以在获得所有诊断研究的最终结果之前合理地启动。具体而言，在等待基因检测结果期间不应停止 HLH 治疗，因为我们对 HLH 相关基因缺陷的了解仍然不完整。除自身免疫性疾病和恶性肿瘤外，我们不区分疑似家族性或反应性 HLH 患者的初始治疗。

许多患者会因为延误诊断或出现疾病并发症而被送进ICU。尽管 HLH 的个体表现可能与脓毒症和多器官功能障碍的特征相似，但仍需要密切随访来确定 HLH 的诊断标准。炎症标志物的异常程度可能有助于区分这些疾病。例如，在一项研究中，HLH 患者的铁蛋白中位数显着高于休克和脓毒症等其他炎症性疾病患者。转氨酶、胆红素、凝血障碍、铁蛋白和 sCD25 水平逐渐升高，呼吸状况恶化，情况较差预后迹象。

诱导治疗

目前的护理标准包括依托泊苷和地塞米松的递减疗程，伴或不伴鞘内治疗（图 5）。理想情况下，危重患者应在熟悉癌症和骨髓移植患者护理的设施中接受治疗。即使面临未解决的感染、血细胞减少或器官功能障碍，及时开始治疗也很重要。

由于依托泊苷可通过肾脏和肝脏途径清除，因此，对于肌酐清除率 10-50 mL/分钟，我们建议剂量减少 25%；对于肌酐清除率 10 mL/分钟，剂量减少 50%；如果肌酐清除率低于 10 mL/分钟，剂量减少 75%。 10 mL/分钟，直接胆红素为 3 mg/dL。74,75 对于孤立性高胆红素血症或中性粒细胞减少症，我们不会减少依托泊苷的剂量。 HLA 分型在诱导治疗开始时发送，以避免 HCT 的下游延迟。

开始治疗后，应密切监测患者的改善迹象以及潜在的并发症和毒性。图 6 概述了一个示例策略。患者可能遵循高度不可预测且动态的临床过程，这可能需要定制治疗。对于反应良好、症状消退和炎症标志物正常化的患者，可以根据方案停止治疗。然而，地塞米松剂量和依托泊苷频率可能需要增加以应对疾病重新激活（参见“挽救治疗”）。

肝功能和血细胞计数恶化以及血清铁蛋白、sCD25 和 sCD163 测试的稳定增加可能表明 HLH 疾病活动性复发。 76 如果患者在治疗开始后 2-3 周内未表现出至少部分缓解，则需要挽救应考虑治疗。明显反应后发烧复发和炎症标志物增加也应提示仔细寻找机会性感染。

中枢神经系统疾病

患者可能会出现中枢神经系统受累，或者随着治疗剂量逐渐减少，中枢神经系统炎症可能会复发。所有患者即使没有症状，也应在安全后尽快接受仔细的神经系统检查、腰椎穿刺和脑部 MRI 检查。治疗期间任何时候精神状态的变化都应立即进行调查。已证实中枢神经系统受累的患者应每周接受鞘内注射甲氨蝶呤和氢化可的松治疗，直至脑脊液异常和症状正常化。

在诱导治疗过程中，发生可逆性后部脑病综合征的风险似乎很大。 尽管可逆性后部脑病综合征的病因尚不完全清楚，但它在高血压患者中更为常见，并且也与环孢菌素的使用有关。血压在诱导期间积极管理。由于中枢神经系统受累提示遗传病因，并且这种疾病特征与长期发病的重大风险相关，因此我们考虑对发生这种并发症的患者进行 HCT，特别是没有巨噬细胞活化综合征或潜在中枢神经系统感染证据的患者。

支持性治疗

感染

接受 HLH 治疗的患者的支持护理指南应与接受 HCT 的患者的标准做法类似，包括急性护理护理、耶氏肺孢子菌预防、真菌预防、静脉注射免疫球蛋白补充和中性粒细胞减少预防措施。任何新发发热均应评估 HLH 重新激活以及机会性感染，并开始经验性广谱抗生素治疗。

出血

我们不推荐预防性肝素，有时用于急性疾病患者。由于某些患者存在炎症、消耗性凝血病和固有血小板缺陷，他们自发出血的风险非常高。55,73,80 我们的目标是将血小板计数维持在 50 109/L。急性出血需要血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀，有时还需要活化的因子 VII。长效亮丙瑞林可能对青春期女孩和月经过多的女性有帮助。

心脏功能

由于炎症或可能的药物毒性，患者可能出现或发展为急性心功能障碍。因此，我们在诊断时评估基线心功能。此外，由于无法排除具有川崎病重叠症状的患者并发血管炎，因此可能需要对选定的患者进行系列心脏研究。

继续治疗

可以停用地塞米松和依托泊苷且没有复发、恢复正常免疫功能、并且没有发现 HLH 相关基因缺陷的患者可以在 8 周诱导后停止治疗。通常建议对中枢神经系统受累、复发/难治性疾病、持续性 NK 细胞功能障碍或已证实的家族/遗传性疾病的患者进行 HCT。根据 HLH-94，继续治疗包括地塞米松和依托泊苷脉冲（依托泊苷，150 mg/m2，每 2 周；与地塞米松 10 mg/m2 每天 3 天，每 2 周交替）。血压稳定、肝肾功能正常的患者可加用环孢素。继续治疗的患者应尽快进行 HCT，因为与长期使用依托泊苷相关的感染、疾病再激活或白血病/MDS 的持续风险。

挽救治疗

大量 HLH 患者要么无法对当前治疗产生充分反应，要么在 HCT 之前复发。

在 HLH-94 研究中接受治疗的患者中，约 50% 的 HLH 完全消退，而 30% 的患者部分消退，20% 在 HCT 前死亡。 71 值得注意的是，大多数死亡发生在治疗的最初几周内，可能反映出既存疾病或原发性难治性疾病。尽管希望一些患者能够通过更及时的 HLH 诊断得到更好的治疗，但其他患者仍然对标准治疗没有反应。据报道，使用 ATG（胸腺球蛋白、兔 ATG）进行初始治疗可获得更高的完全缓解率；但部分由于复发率较高，长期结果似乎并不优越。54 尽管目前的治疗有效，但难治性 HLH 患者需要新的治疗方法。

目前，关于潜在二线疗法的数据很少。现有病例报告描述了使用英夫利昔单抗、达克珠单抗、阿仑单抗、阿那白滞素、长春新碱和其他药物作为 HLH 的挽救疗法。83-89 由于人们越来越认识到 T 细胞在驱动 HLH 发病机制中的关键作用，我们开始使用阿仑单抗2006 年治疗难治性 HLH 患者。4 最近对我们治疗 25 名患者的经验进行分析发现，阿仑单抗对难治性 HLH 具有显着活性（Marsh、C.E.A.、K.L.M.、Weinstein、Washko、Skiles、Lee、Khan、Lawrence、Mo、Blessing 、A.H.F. 和 M.B.J.，已提交手稿）。尽管难治性 HLH 的预后似乎很差，但我们系列研究中 70% 的患者存活下来。

由于其免疫抑制特性，阿仑单抗应由有护理严重免疫功能低下患者经验的人员谨慎使用。 CMV 再激活和腺病毒血症是该疗法的常见并发症。

与难治性患者相反，那些最初对标准治疗反应良好但随后随着治疗逐渐减少或撤回而复发的患者通常对标准药物的重新强化治疗有反应。我们的做法是将治疗增加到初始水平，尽管这可能需要个体化。由于患者反应的可变性，初始或挽救治疗的一个关键方面是密切监测患者的改善和潜在毒性，例如骨髓抑制或感染。

HCT

捐献者搜寻应在诊断时开始，因为尽管精确的病因（例如遗传缺陷）尚未明确，但移植时间是 HLH 发病率和死亡率的一个因素。一般来说，对于有记录的家族性 HLH、尽管强化治疗但疾病复发或进展以及中枢神经系统受累的情况，建议进行 HCT。

2000 年之前，HCT 后的长期无病生存率为 50% 至 65%，无论使用匹配的兄弟姐妹还是密切匹配的无关供体。54,71,90 那个时代大多数移植患者死于“移植相关” ” 输注后前 100 天内的并发症。很大一部分致命并发症涉及被称为急性呼吸窘迫综合征、静脉闭塞性疾病和未明确的多系统器官衰竭的炎症性疾病。在极少数情况下，尽管使用清髓性预处理治疗，尸检时仍发现残留 HLH。与美国和欧洲报告的不良结果相反，日本 14 名因 EBV 相关 HLH 接受 HCT 的患者实现了 86% 的长期生存。 91 在过去十年中，降低强度调节 (RIC) 方案在机构系列取得令人鼓舞的结果后，对 HCT 之前的 HCT 进行了调查。92 大多数 RIC 预处理病例都包括阿仑单抗，并表现出优异的早期移植后生存率。在一项直接比较清髓性预处理与 RIC 后 HCT 结局的单中心分析中，RIC 预处理后观察到统计学上显着的改善，所有患者在移植后 6 个月时均存活。 93 目前，已发表有关使用脐带进行 RIC 移植的结果的数据血液不足以得出关于安全性或有效性的结论。捐赠者的选择还应考虑到未发现基因缺陷的患者的兄弟姐妹是否有 HLH 隐匿倾向的可能性。

关于阿仑单抗以及 HCT 前使用的其他药物的最佳应用，还有很多东西有待了解。移植前阿仑单抗的时机会影响 GVHD、混合嵌合现象以及极少数情况下的排斥反应的可能性。 93 其他因素，例如供体来源、HLA 匹配、细胞剂量以及调节时与 HLH 疾病活动相关的患者状况，都可能在决定 RIC HCT 后成功的可能性方面发挥作用。

由于原发性移植物丢失很常见，因此我们在 HCT 后的最初几个月每周监测总供体移植情况。如果总植入下降，特别是在移植后最初几个月接近 50%-60%，则可以通过减少或停止用于 GVHD 预防的免疫抑制来阻止供体嵌合状态的下降。当这种方法不能对供体嵌合性下降产生有利影响时，增加供体淋巴细胞输注剂量可能会稳定或增加供体嵌合性。大多数患者不需要移植后完全供体嵌合来抑制 HLH 疾病。

尽管在健康的 HLH HCT 长期幸存者中检测到非常低水平的供体细胞，但持续全血或子集嵌合的“安全”水平尚不清楚。

CNS HLH 患者需要密切的移植后随访。我们建议在 HCT 后 100 天内对脊髓液进行检查，即使是无症状患者也是如此。如果移植前存在异常，建议进行后续 MRI 检查。在一些具有混合或完全造血供体嵌合状态的患者中，脑脊液中的 HLH 疾病活动可以在移植后早期通过鞘内治疗得到有效治疗。随着供体免疫重建的进展，中枢神经系统疾病随后得到控制。

停止治疗

如果患者治疗成功，然后因认为不需要 HCT 而停止治疗，则应对其进行密切监测。由于原发性和继发性 HLH 之间的区别越来越模糊，因此很难对治疗结束后的患者做出一揽子建议，并且大多数后续决定必须个体化。看来许多患者在一年内复发。在没有复杂的医疗问题的情况下，建议在治疗结束后的第一年每月进行一次随访，然后每年进行一次随访。

新的治疗方法

作为基于依托泊苷的方法的替代方法，ATG/泼尼松已被使用。54尽管大量患者未能对基于依托泊苷的治疗方案充分或完全反应，但基于 ATG 的治疗方案因相对频繁和早期的复发而变得复杂； Ouachee-Chardin 等人报告的复发中位时间为 5.5 周。54 因此，这些方法的合理组合可以通过增加初始反应并维持它们直至获得 HCT 来改善结果。

目前，一项针对 HLH 的混合免疫疗法的多中心临床试验正在北美进行（http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01104025）。在这种方法中，ATG 和依托泊苷被纳入一种治疗方案中，但依托泊苷的剂量强度会降低，以尽量减少潜在的骨髓抑制。

尽管 HLH 似乎是一种免疫过度激活的疾病，但免疫抑制/抗炎治疗的理想形式仍然未知。尽管对皮质类固醇有一定的反应，并且对依托泊苷或抗 T 细胞血清疗法（ATG 或阿仑单抗）有明显的反应，但 HLH 仍然难以治疗。

未来，多种合理设计的免疫抑制剂很可能进入临床用于移植或自身免疫性疾病。其中一些药物也可能被证明可用于治疗 HLH。值得注意的是，干扰素 – 被确定为 HLH 动物模型中有吸引力的治疗靶点，抗干扰素 – 单克隆抗体可能会在涉及 HLH 患者的临床试验中进行测试。4,94 未来的研究将集中于确定哪种免疫-调节策略提供了安全性和有效性的最佳平衡。