去甲肾上腺素等效性评分可作为休克严重程度的标志

文献纲要

去甲肾上腺素，去甲肾上腺素等效性，血管升压药，血流动力学管理，血管加压素，血管紧张素II，亚甲基蓝

       休克在重症监护病房（ICU）患者中很常见，并与死亡率相关。在生理状态下，血压主要通过交感神经系统、血管加压素系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统三种机制的相互作用维持在正常范围内。然而，在血管舒张性休克患者中，这些稳态机制被打破。当快速液体复苏治疗仍不能维持目标血压时，血管升压药是休克治疗的基石，以维持足够的平均动脉压（MAP）。

        对于临床医生和研究人员，使用血管升压药的剂量对休克严重程度进行分级是很常见的。自2004年以来，去甲肾上腺素被推荐为第一线血管升压药；最新的指南建议当目标MAP未达到时，在去甲肾上腺素的基础上开始使用血管加压素。另一方面，休克的治疗仍存在许多不确定性，包括如何以及何时开始使用其他血管升压药。尽管新的血管升压药（如血管紧张素II，亚甲基蓝）已经在重症监护实践中很流行；但迄今为止，来自高质量随机试验的证据很少，指南中也没有明确的建议来指导临床决定何时以及如何启动这些新的血管升压药物。此外，在其他一些情况下，这些新的血管升压药和其他血管升压药是否与去甲肾上腺素一起使用，如儿茶酚胺耐药血管舒张性休克。由于不同的血管升压药具有不同的药理学特征和血流动力学缺陷，通常需要一个反映每种血管升压药效力的计算公式，以标准化的方式描述血管升压药的支持程度。这在设计和进行临床试验时尤其如此。

       去甲肾上腺素等效性（NEE）是一种量化血管升压药暴露剂量的量表，它将每种血管升压药的剂量转换为去甲肾上腺素的剂量。NEE已被用于临床试验，以设定纳入标准、确定试验方案、报告基线特征和评估结果。例如，血管紧张素II治疗高输出量休克试验3（ATHOS-3）的纳入标准需要一个去甲肾上腺素等量计算器，剂量为>0.2µg/kg/min。然而，NEE的主要问题是没有标准化的方法来测量血管升压药的效力。因此，对于NEE有几种不同的计算公式。不一致的NEE计算方法将使临床研究之间的结果难以比较或解释。此外，每当新的血管升压药进入重症监护病房时，都需要更新最新的NEE公式。

       这篇综述旨在描述NEE的演变、其在临床研究和实践中的效用、它的缺陷以及未来的前景和机会，并提出一份更新版本的评分建议。

       1995年，当对先天性心脏病手术后的新生儿进行肌力评分（IS）时，定量血流动力学支持的历史就开始了。IS计算为多巴胺剂量（µg/kg/min）+多巴酚丁胺剂量（µg/kg/min)+100×肾上腺素剂量（µg/kg/min）。2002年，第一次尝试将包括去甲肾上腺素在内的不同血管升压药的剂量整合为一个尺度，特别是在成人感染性休克中，将NEE定义为去甲肾上腺素剂量（µg/min）+肾上腺素剂量（ug/min）+1/4多巴胺剂量（µg/kg/min）。2008年，VASST研究（血管加压素和脓毒性休克试验）将之前的NEE剂量修改为去甲肾上腺素剂量（µg/min）+1/2×多巴胺剂量（µg/kg/min）+肾上腺素剂量（µg/min）+1/10×苯肾上腺素剂量（µg/min）。在脓毒性休克的VASST研究之后，由于血管加压素的使用不断增加，开始使用不同的NEE公式，彼此之间略有不同。由于试验设计严格限制了血管加压素的使用，一项评估血管加压素（一种环状非肽加压素类似物）效果的临床试验使用了一个没有血管加压素的独特NEE方程。然而，由于这项试验未能在服用抗利尿激素的患者中显示出与安慰剂相比具有任何临床相关性的优越性，因此抗利尿激素在市场上并未被推荐使用。由于每个计算的转换率都是基于不明确的证据，最近的一次范围审查提出了另一种确定计算公式的方法。作者从21项临床试验中提取了转换率，比较了不同血管升压药达到目标血压的等效性。根据符合条件的21项研究数据，范围审查建议了以下公式：去甲肾上腺素剂量（µg/kg/min）+肾上腺素剂量（µg/kg/min）+1/10×苯肾上腺素剂量（µg/kg/min）+1/100×多巴胺剂量（µg/kg/min）+1/8×间羟胺剂量（µg/kg/min）+2.5×血管加压素剂量（U/min）+10×血管紧张素II剂量（µg/kg/min）。

       表1总结了目前文献报道的不同的NEE方程。

表1去甲肾上腺素等效表达式汇总表

       NEE允许我们将不同的血管升压药的剂量合并成一个单一的量表，这一特点是当患者同时接受多种血管升压药时是有利的。尽管去甲肾上腺素是重症监护中的一线血管升压药，但当单独使用去甲肾上腺素不能达到目标血压或达到目标MAP所需的去甲肾上腺素剂量过高时，建议增加二线血管升压药。从病理生理学的角度来看，血管舒张性低血压涉及多种不同的机制，如垂体后叶加压素分泌不足和血管紧张素受体下调，这是使用非儿茶酚胺血管加压素和去甲肾上腺素的合理性所在。NEE也有助于定量比较去甲肾上腺素不易获得时的休克严重程度，例如在去甲肾上腺素短缺或中低收入国家。

       此外，NEE可以作为临床试验的合格标准。特别是随机对照试验临床研究，应该准确客观地确定哪些患者有入选资格，但准确界定入选标准并不总是容易的。例如，当随机对照试验的纳入标准中列出了“接受去甲肾上腺素≥0.4µg/kg/min”时，很难确定使用去甲肾上腺素0.3µg/kg/min和血管加压素0.03 U/min的患者是否符合入选标准。NEE可以通过标准化血管升压药的效力来克服这一挑战，几项随机试验将NE作为纳入标准。NEE也可以是主要终点，尤其是在可行性、试点试验和观察性研究方面。图1总结了使用NEE评分的必要性。

       最近提出了一种新的使用NEE来评估低血压的方法，即MAP和NEE的比值。就像PaO2/FiO2比值作为氧合的衡量指标一样，MAP/ NEE可以作为衡量血管升压药的反应性和休克严重程度的指标。

       更新的重症监护中“去甲肾上腺素等效性”评分作为休克严重程度的标志。

      NEE有几个陷阱

      第一，在缺乏证据的情况下，任意确定每种血管升压药的转化率，或者比较达到目标MAP所需的剂量，或者联合使用时估计去甲肾上腺素剂量的减少。鉴于最近的证据支持多模态血管升压方法，这一缺陷尤其重要。NEE中的计算比率（例如，在某些既定配方中，多巴胺为1/100–1/150）通常根据每种血管升压药与去甲肾上腺素的等效性来确定，以达到相同的MAP目标。因此，由于血管升压药的不同血流动力学缺陷（例如，具有肌力作用的血管升压药或纯血管收缩剂）以及血管之间的复杂的相互作用，尽管NEE相似，但类似的MAP可能对应于非常不同的血流动力学参数。另一方面，NEE允许临床医生通过根据血管收缩效果调整每种药物的剂量，来比较不同的血管升压药物的血流动力学、微循环或代谢效果。

       第二，NEE有时可能无法反映血流动力学支持的总量。由于NEE只考虑血管升压作用，无法测量其他血流动力学干预措施的效果，例如机械循环支持和主要具有正性肌力作用的药物。例如，一位患有严重低心排血量综合征的患者，他接受了VA-ECMO支持，除了低剂量的去甲肾上腺素外，还接受了高剂量的正性肌力治疗。在这种情况下，与总血流动力学支持相比，该患者的NEE明显偏低。然而，将机械循环支持的强度或增强肌力药物的强度与血管升压药相结合是一项极具挑战性的工作。一般来说，MAP是指导血管升压药的单一测量方法，而机械循环支持或肌力药物在MAP之上需要其他参数（如心脏指数-CI），因此很难确定血管升压药和肌力的组合对MAP或CI的贡献程度。因此，NEE在研究中应谨慎使用和解释，包括需要机械循环支持或高剂量肌力药物的患者。虽然一项综述提出了一种基于不同血管升压药等效性证据的计算公式，但对每种血管升压药的少量研究限制了其通用性。

       第三，当一个新的血管升压药出现时，我们需要更新NEE方程。在大多数情况下，任何新的血管升压药都不足以准确构建一个经过验证和更新的NEE方程。这对NEE方程复杂推导的传统方法提出了质疑，并促使我们思考如何简化这一过程。

       基于各种血管升压药等效性的最佳证据，我们提出了一个更新的NEE方程。两项比较肾上腺素和去甲肾上腺素的随机对照试验发现，两种血管升压药之间达到相同的MAP目标所需的剂量是相似的。因此，我们将1赋值为与肾上腺素的转换比率。

       以前大多数的NEE公式使用1/100或1/150作为多巴胺的转换率。两项随机对照试验表明，与去甲肾上腺素相比，多巴胺的剂量分别需要大约80倍和140倍才能达到相同的MAP目标。这些结果随后是比较多巴胺与去甲肾上腺素的最大的随机试验（SOAP II试验），该试验表明多巴胺的效力是去甲肾上腺素的1/100倍。因此，我们将多巴胺的转换率分配为1/100。

       一项针对脓毒性休克患者的小型非随机研究发现，3.2ug/kg/min的苯肾上腺素相当于0.2ug/kg/min的去甲肾上腺素，以获得MAP≥65mmHg。一项针对脊髓麻醉患者的随机试验发现，39.1ug/min的苯肾上腺素相当于2.4ug/min的去甲肾上腺素。根据这些研究，我们确定苯肾上腺素的转化率为0.06。

       有两项大型随机对照试验比较了血管加压素和去甲肾上腺素在感染性休克中的作用。在一项试验中，0.03 U/min的血管加压素相当于7.5ug/min的去甲肾上腺素，而另一项试验发现0.06 U/min的血管升压素使去甲肾上腺素的输注速率为0.15ug/kg/min。因此，2.5的转化率对于血管加压素来说是合理的。

       由于ATHOS-3是唯一一项评估重症监护环境中血管紧张素II等效性的多中心随机对照试验，我们采用该试验的结果来计算血管紧张素II的转换因子。该试验结果表明，在药物开始前3小时维持75 mmHg或高于目标MAP基线10 mmHg，之后维持65 mmHg的目标MAP，与安慰剂相比，输注20 ng/kg/min的血管紧张素II可以使去甲肾上腺素平均减少0.05ug/kg/min。我们对血管紧张素II剂量为ng/kg/min的校正因子为0.0025。

       类似地，最近一项比较特利加压素和去甲肾上腺素治疗脓毒性休克的多中心随机试验的数据表明，我们对ug/kg/min的特利加压素剂量的校正因子为10。

       一项随机试验比较了间羟胺和去甲肾上腺素在脓毒性休克中的作用。根据这项试验的结果，即2.5ug/kg/min的间羟胺相当于0.3ug/kg/min的去甲肾上腺素，我们确定了间羟胺剂量的校正系数为8，单位为ug/kg/min。

       最近的一项随机试验发发现，5g羟钴胺素可使去甲肾上腺素减少0.08ug/kg/min，所以我们将0.02作为羟钴胺素剂量的校正因子，单位为g。

       一项比较口服米多君与静脉注射去甲肾上腺素的随机试验发现，30 mg/d的米多君在脓毒性休克的6天内可使去甲肾上腺素的剂量减少73mg，所以米多君剂量（ug/kg/min）的校正系数为0.4。

       另一方面，目前还没有随机试验比较亚甲基蓝与其他血管收缩剂的效力。一项评估亚甲基蓝在脓毒性休克中的疗效的单中心随机试验报告，亚甲基蓝输注的剂量范围为0.25-2mg/kg/h。因此我们武断地将0.2的校正系数应用于以mg/kg/h为单位的亚甲基蓝剂量。

        因此，我们更新了包含近年来常用的血管收缩剂的NEE方程。图1和表1描述了我们最后的修改后的NEE计算公式。如果我们将我们的公式与Goradia等人的公式进行比较，即使在调整了所使用的单位后，血管紧张素II的校正系数也是不一致的（2.5 VS 10）。造成这种差异的主要原因是校正系数估计的数据源。Goradia等人使用的是2012年在重症监护病房中发表的一项试点单中心随机试验，而我们使用的是2017年发表的后续多中心随机对照试验。由于试点试验的样本量较小，且血管紧张素组和安慰剂组之间存在基线失衡，我们只使用了较大的试验来更好地估计血管紧张素II的等效性。

       我们用于更新NEE公式的所有研究都列于表2中。

表2.确定我们更新的NEE公式中每种血管升压剂的转化率的研究

       关于NEE，有几个尚未解答的问题。目前多模式血管收缩策略的趋势将需要一项有价值的措施来标准化血管收缩治疗的总量。虽然NEE是衡量血管升压药支持强度的一种有用的方法，但需要定期更新，例如使用新型血管收缩剂。由于大多数校正系数是任意确定的，因此还需要进行验证研究，以评估NEE对更差临床结果的预测性能。