铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）为非发酵革兰阴性杆菌，通常作为正常菌株定植于人体皮肤、呼吸道、肠道等部位，是临床常见的条件致病菌。当宿主的防御机制或免疫机制缺损时，条件致病菌则可导致感染发生。目前，PA感染的发生率高达10%~35%，是院内感染的主要致病菌[1,2]。
在大部分人的印象里，碳青霉烯类药物常用于三代头孢或加酶抑制剂治疗失败后的感染，对革兰阴性杆菌的耐药率要远低于头孢他啶及哌拉西林，但CHINET中国细菌耐药监测网监测结果显示[3]，PA对亚胺培南及美罗培南的耐药率分别高达23.3%及18.5%，对头孢他啶及哌拉西林的耐药率却分别仅为15.1%及16.4%。这是为什么呢？
图1 15054株PA对抗菌药物的耐药率（CHINET 2023）
从PA对碳青霉烯类的耐药机制说起
据报道，PA对碳青霉烯类耐药的主要机制包括产碳青霉烯酶、外排泵过表达及膜孔蛋白丢失等[4]。
其中，碳青霉烯酶不但可以水解碳青霉烯类抗菌药物，对青霉素类、头孢菌素及氨曲南等均有水解活性，因此无法解释两者在耐药率上的差异[5]。
外排泵是细菌与环境相互作用的一种方式，可以保护他们免受有毒化合物、抗菌分子、活性氧和其他有毒物质的侵害。当外排泵附近的抗菌药物浓度增加时，外排泵则会发生构象改变，将相应的抗菌药物排出体外。其中MexAB-OprM外排泵被报道可输出多种抗菌药物，包括喹诺酮类、大环内酯类、四环素类及大多数的β-内酰胺类抗菌药物[6]。因此，外排泵的存在也很难解释这一点。
膜孔蛋白缺失：仅影响PA对碳青霉烯类的敏感性
与肠杆菌相比，PA对抗菌药物具有更高的耐药性，这可能是由于其外膜渗透性较低所致。革兰氏阴性细菌的外膜扩散通道可分为两类：非特异性的孔隙通道和底物特异性通道，假单胞菌不表达非特异性的孔隙通道，而是表达底物特异性通道以吸收不同的物质[7]。特异性的孔隙通道如今常被称为膜孔蛋白。
OprD是PA摄入碳青霉烯类抗菌药物的常见通道，耐碳青霉烯类抗菌药物的PA常被鉴定为缺乏膜孔蛋白OprD，因此目前广泛认为膜孔蛋白OprD的丢失是对碳青霉烯类抗菌药物耐药的主要机制[8]。某些碱性氨基酸可通过与OprD通道结合，抑制该通道对抗菌药物的吸收，在培养基中加入这些碱性氨基酸，PA对碳青霉烯类抗菌药物的敏感性下降，但对头孢菌素、哌拉西林、喹诺酮类和庆大霉素的敏感性没有受到影响[9]。由此可以推断，相比其他抗菌药物，PA对碳青霉烯类的敏感性与OprD通道更为相关。因此，当PA膜孔蛋白OprD丢失时，则可能出现碳青霉烯类耐药，但对头孢他啶或哌拉西林依然敏感的情况。
根据特殊药敏结果推测耐药机制
哌拉西林为青霉素类抗菌药物，可被β-内酰胺酶水解[9]，因此若药敏报告提示PA对碳青霉烯类耐药，但对哌拉西林依然敏感，可能的耐药机制为该PA仅存在膜孔蛋白OprD丢失，而不产β-内酰胺酶。
头孢他啶为三代头孢，对青霉素酶及广谱β-内酰胺酶稳定，因此若药敏报告提示PA对碳青霉烯类耐药，但对头孢他啶依然敏感，可能的耐药机制为膜孔蛋白OprD丢失，可能产青霉素酶和/或广谱β-内酰胺酶。
若药敏报告提示PA对碳青霉烯类耐药，但对头孢他啶及哌拉西林均敏感，可能的耐药机制为非产酶仅存在膜孔蛋白OprD丢失。
本文荟萃自，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字重症立场。
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