重塑危重病:探讨危重症的新概念模型

摘要:长期以来,重症医学领域的研究和临床实践一直着重于“综合征”,尽管这些综合征在临床上是可识别的实体,但实际上,它们是异质性状态的松散组合,可能对治疗产生不同的反应。由冠状病毒2型(SARS-CoV-2)感染导致的急性呼吸衰竭的大量研究证据表明,应重新考虑当前基于综合征的危重疾病救治框架。本文基于重症医学领域最新的基础和临床研究发现,探讨危重症的新概念模型。我们不再强调综合征,而是关注严重疾病状态的潜在病生改变,这些改变可能是可以治疗的。我们假设,这样将促进对危重症病理生理学和患者预后的关键决定因素的更丰富的理解。这样将有利于设计更有效的临床试验,为重症患者的精准、有效治疗提供信息。
一例66岁的女性因发烧、咳嗽和呼吸困难入住重症监护病房。入院诊断为肺炎,进行了插管和机械通气。第二天,胸部X片显示双侧浸润,动脉血气分析显示严重低氧血症。她的临床医生考虑下一步该怎么做。
如果该患者于2019年入院,那么困扰其治疗的问题可能多于答案。患者同时患有脓毒症(感染导致的危及生命的器官功能障碍综合征)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(肺损伤和气体交换受损相关的呼吸衰竭综合征)。这两种综合征一直是许多流行病学和干预性研究的主题,但相关的循证证据很少可用于临床。除外抗生素,脓毒症并无特异性治疗方法,治疗ARDS的通气策略可能合理地适用于ICU中的任何患者。
如果她是今天入院(这取决于地理位置和一年中的时间),她很可能是危重型COVID-19。患者仍符合脓毒症和ARDS的诊断标准,并且面临相似程度的治疗不确定性。然而,在过去几年中,许多大型随机试验提供了大量证据,这COVID-19危重患者可能从糖皮质激素和白介素-6受体拮抗剂中获益,但对较轻症的治疗方案(包括瑞德西韦和全身性抗凝)不太可能产生实质性益处。让人们松了一口气的是,曾经处于干旱的重症医学临床依据已经开始萌芽。
如下,我们阐述了危重症领域的进展如何将我们带到一个拐点,以及这些进展如何从根本上改变我们对危重症的定义和分类。

重症研究转化的新时代

重症医学可分为三个发展阶段(图1)。第一阶段(“基础”,1955-1980年),机械通气和生理参数的连续监测被引入危重症的治疗,同时出现了较高的护患比、标准化的实践和危重症治疗作为一个独立的医学专业的新认识。这些技术进步为从生理学角度理解宿主对损伤的反应提供了基础,并挽救了原本可能死亡的患者的生命。危重疾病被定义为器官水平的病理生理学改变(如休克和呼吸衰竭),而重症监护以维持器官水平的内稳态为核心(如辅助呼吸和循环支持)。
重症医学的第二个发展阶段(“加速”,约20世纪80年代至2020年)伴随着跨国研究的进展而出现,这些进展提供了对宿主反应更好的病理生理学理解。在这个时代,随着定量评分系统和标准化症候定义的出现,该阶段已成雏形。包括APACHE评分以及全身炎症反应综合征(SIRS)、败血症和ARDS的定义。这些为严格的临床和转化研究奠定了基础,再加上更好的学会和跨学科合作,大大改善了危重患者的预后。
近年来,新出现的证据提示,尽管目前的疾病概念在最初的研究和实践中有用,但并不能充分反映危重疾病的全部复杂性。组学研究、数据科学和机器学习的进展提供了常见ICU综合征异质性的证据。来自儿童和成人脓毒症患者血液的基因表达数据已被用于分层聚类算法,以发现和验证对严重感染有共同转录组应答的不同患者子集。类似地,潜在类别分析(另一种确定人群亚组的统计学方法确定人群亚组)已被用于ARDS患者的临床和生物标志物数据,以揭示低炎症和高炎症亚型。这些发现与临床医师治疗危重患者的日常经验有明显的共鸣,这些患者虽然诊断相同,但在临床病程和结局方面表现出很大的差异。越来越迫切的需要重新定义目前流行的危重疾病分类方法。
重症医学正处于一个巨变的边缘——第三个发展阶段(“精准”;图1)由转化科学的进展定义。这一阶段比前一阶段更具革新性,需要对现有的分类框架进行大规模的重新配置。

重塑危重病:探讨危重症的新概念模型

危重症综合症

ICU治疗的疾病大多为临床综合征。像败血症、急性呼吸窘迫综合征、急性肾损伤、谵妄甚至慢性危重症等疾病的特征不是任何特定的活检特征、基因突变、微生物培养或血清学测试,而是由一系列体征和症状共同描绘出临床可识别实体的图像。因此,危重症综合征本质上是异质的。例如,败血症可由多种感染引起,由多种不同的病原体引起,并导致不同形式的器官损伤。ARDS可由肺部诱因(如肺炎或误吸)或非肺部诱因(如创伤或胰腺炎)引起,谵妄可表现为躁动和嗜睡。还有时间上的异质性;在特定时间符合某一综合征诊断标准的患者可能会经历不同的、通常是完全不同的阶段。除此之外,个体对损伤的反应也存在巨大的异质性。
尽管存在局限性,但综合征使我们能够客观和可重复地组合患者队列,因此在研究和质量改进中很有用。综合征也可以是“预后评价性”的,这意味着它们可以用来估计某种结果的可能性。例如,目前脓毒性休克的临床诊断标准与死亡风险相关性超过40%。然而,这些标准并不能确定哪些患者可能对任何特定治疗产生应答。具有后一种功能的分类模式通常具有“预测性”。例如,血小板减少引起的凝血病可能通过输注血小板而改善,而异常纤维蛋白原血症引起的凝血病则无法改善。基于综合征的危重疾病分类存在这一固有局限性,因为目前的标准是基于临床发现,而不是基于产生这些结果的潜在病理生理过程。因此,一个重要的问题是,我们目前基于综合征的分类模式是否适合我们的目的,以及是否需要新的方法。

危重症的转化分类

疾病分类自古以来就被提出和修订,但在大多数情况下,基本组成部分变化很小。Linnaeus在18世纪提出的早期分类法与国际疾病分类(ICD)系统等现代模式惊人地相似,ICD系统根据体征和症状指定单个疾病,并描述它们之间的关系,通常作为嵌套的层次结构。
然而,在概念方面取得了重要进展(表1)。肿瘤学中的TNM分期系统有助于将癌症定义为一系列相关疾病,而不是单一疾病,这些疾病的最佳治疗取决于其进展程度。将这一概念应用到ICU中,提出了PIRO模型(易感性Predisposition、损伤Insult、反应Response、器官功能障碍Organ dysfunction),强调了对治疗的反应不仅受是否满足某些综合征标准的影响;患者的结局也受到基线生理、诱发损伤的性质和各器官系统的反应方式的强烈影响。
PIRO模型是承认危重病异质性的重要早期步骤。但过去10年积累的转化和临床证据加深了对危重病及其生物学决定因素复杂性的理解,迫使我们重新审视危重病分类学。为了更好地利用这些发现,新的框架必须考虑复杂性和异质性,并且必须在诊断和治疗之间建立更密切的对应关系。换句话说,危重疾病分类不仅应该像综合征一样具有预后意义,而且还应该具有预测性,使研究人员和从业人员能够专注于改善结局的措施。
该模型的基础是损伤与其产生的病理生理状态之间更直接的对应。这是通过将损伤及其生理后果和潜在治疗置于因果途径中来实现的。因果关系是这里的一个关键特征,也是相对于目前的综合征分类的一个重要变化。例如,虽然我们知道液体通常对感染性休克有帮助,机械通气期间的低驱动压对ARDS有帮助,但这些疾病的异质性限制了我们可以做出的因果推断,从而妨碍了这些原则在任何个体患者治疗中的临床操作性。
为了提高重症监护诊断的准确性,我们引入了可治疗特征的概念——一种以生物标志物为特征的特定生理紊乱,预示着对特定治疗的可预测反应。虽然生物标志物通常被理解为指专门的实验室检查,通常来自血液或组织,但我们在这里对该术语的使用有更广泛的解释。在可治疗性状的背景下,我们使用术语“生物标志物”指的是任何与所关注的生物学异常相对应的可观察性状,并支持预测患者对治疗的反应。因此,生物标志物可能包括来自RNA测序的转录组特征、由病原体基因组学确定的毒力因子、在高级影像学检查中观察到的特征,甚至通过心率变异性的毫秒级变化确定的自主神经系统失衡。它们还可能包括简单且常规测量的临床变量,如氧饱和度、血红蛋白水平和葡萄糖浓度,这些变量目前可作为可用的生物标志物,分别用于预测氧浓度滴定、输血和胰岛素治疗的效果。所使用的特殊模态是次要的;重要的是,这个特征是可以测量的,它与组织器官的损害或生理过程造成的损伤相对应,它可以与治疗反应相联系。
重塑危重病:探讨危重症的新概念模型

表1精准诊疗:其他领域的经验教训

霍奇金淋巴瘤在19世纪中期首次被诊断时,被认为是无痛性淋巴结肿大。20世纪之交前后,组织学检查发现受累淋巴结内存在特征性Reed-Sternberg细胞。在那个世纪末,新技术揭示了一些病例的特征是转录因子BCL6的一种特殊易位。霍奇金淋巴瘤的诊断在其演变的每个阶段都有进一步的演变,从一般到特异,从生理表现到生物学基础。它朝着更精确的方向前进,使诊断从由临床体征和症状驱动的运动转变为锚定在疾病的潜在机制。
相比之下,重症监护中的诊断在很大程度上仍是一项临床工作。根据生命体征的紊乱以及基本的实验室检查来识别和诊断综合征。这些异常描绘了一幅器官系统功能障碍的画面,只有推论将它们与潜在的生物学联系起来。这种方法本身就是不精确的。例如,肺栓塞、病毒血症和胃肠道出血均以心动过速为终点,但心动过速本身并不能帮助我们了解潜在病因。这些情况有非常不同的治疗方法,没有一种是治疗心动过速本身。当代危重病模型必须解决这一局限性,并提高诊断的准确性。这将使临床医师能够明确在当前框架下包含不同疾病状态的临床综合征。更重要的是,它将允许临床医师针对特定的生理紊乱进行靶向治疗。
骨髓增生异常综合征(mds)的现代管理是精准治疗的一个有用的例子。长期以来,该综合征被认为是一组以低血细胞计数和骨髓增生异常为特征的相关疾病,细胞遗传学的进展使血液科医师能够更好地分析该综合征,确定由5号染色体长臂缺失(del(5q))引起的更精确亚型。所有类型的MDS均可通过输血进行支持性治疗,但只有del(5q)对来那度胺有反应。这种疾病的分子特征已被广泛吹捧为精准医学的基础,并提供了一个例证,说明将异质性综合征解构为生物学上不同的亚型如何改善治疗。

近年来,亚型的发现也成为重症医学研究的热点。脓毒症的不同亚型是根据临床资料和基因表达谱确定的。临床研究已经确定了ARDS的亚型,甚至在那些被认为只是有发生ARDS风险的患者中也发现了ARDS亚型。重要的是,其中一些亚型对治疗有意义。脓毒症中的某些基因表达模式与糖皮质激素的良好应答相关,而其他基因表达模式与糖皮质激素的损害相关。不同ARDS亚型对液体的反应可能不同。这些亚型开始暗示我们可以在更深层次上将诊断和治疗联系起来。

有证据表明,不同的损伤可能导致共同的损伤分子模式。炎症和宿主对损伤的反应(inflammatory and the Host Response to Injury, NCT00257231)项目的有影响力的工作重复了危重症综合征之间病理生理学相似性的临床观察结果,表明创伤和烧伤中的分子标签包括类似感染相关和炎症相关通路的激活。这项工作最近得到了扩展,揭示了细菌性脓毒症与COVID-19病毒性脓毒症以及ARDS与胰腺炎之间的分子相似性。这些观察结果提示,一些信号可能适用于由非常不同的损伤诱发的不同形式的危重疾病。
这些发现提示危重疾病的生物学决定因素具有以前未被描述的丰富性。与损伤和疾病状态之间的一对一对应相比,一对多关系甚至多对多关系可能更合适。由于传统的分级分类模型不能很容易地表示这样的系统,我们提供了如图2所示的圆形模型,以描述不同疾病状态(不管它们来自何种疾病状态)之间共享的疾病机制的精确生物学过程。通过认识到某些状态可能通过不同的因果途径达到,并且虽然损伤本身很重要,但由此产生的生理状态可能更好地表征了患者的当前状态,从而更好地适应了危重病的复杂性。

重塑危重病:探讨危重症的新概念模型

为了说明这种模型的潜在效用,考虑toll样受体(TLR)信号通路在危重病中的作用。TLR通路参与炎症反应,已知可被各种触发因素激活,包括外源性(如细菌内毒素)和内源性(如血红素和透明质酸)。事实上,在创伤和脓毒症的情况下,通过基因表达谱已经确定了TLR通路的上调。然而,考虑到这些临床综合征的异质性,以及对TLR激活的免疫应答的遗传决定因素的差异,TLR介导的炎症程度可能因患者而异。这种生物学异质性可能在一定程度上解释了抑制TLR介导的炎症对于根据严重脓毒症诊断标准定义的队列似乎不是一种有效的治疗方法。然而,我们可以假设,这种方法将有助于TLR信号失调更明显的脓毒症患者子集。此外,我们还可以假设,一些表现为TLR通路上调的适应性不良创伤患者也将从这种方法中获益,即使他们的疾病状态是由不同的损伤引起的。要回答这个问题,我们需要开展一项临床试验,根据可治疗的特征(在本研究中是TLR上调)而不是根据临床综合征(如脓毒症或创伤)前瞻性纳入患者。
TLR信号也可能在宿主对严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)的应答中发挥重要作用。对COVID-19先证者进行的快速全外显子组测序发现了与极端危重症表型相关的TLR7基因缺失。虽然TLR信号通路也参与其中,但紊乱的性质不同;失活变异导致干扰素介导的对病毒应答受损,以及随后的危重型COVID-19。我们可以合理地假设TLR激动剂(如咪喹莫特)对这些病例有效,而不是TLR拮抗剂。这将是一种不同的可治疗特征,可能是其他疾病,包括某些皮肤癌所共有的特征。
我们在此描述的重症监护概念模型尚未在前瞻性临床试验中得到验证;要做到这一点,就需要研究根据可治疗的特征而不是根据综合征标准招募患者。然而,关于该方法可行性和疗效的早期证据越来越多。例如,在肿瘤学领域,I-SPY平台利用乳腺肿瘤的分子谱分析来识别最可能对某些治疗产生应答的特定亚型,如酪氨酸激酶抑制剂来那替尼(neratinib)。这种方法通常被称为预测性富集(predictive enrichment),用于评估来自肿瘤基因表达数据的许多乳腺癌亚型,通常与适应性随机化相结合,适应性随机化是一种根据中期结果调整随机化比率的治疗分配策略。I-SPY联盟最近扩大了规模,推出了I-SPY COVID,这是一个2期临床试验平台,旨在利用自适应随机化快速评估COVID-19新疗法的可行性,并将被认为可能可行的疗法纳入更大规模的确定性试验。
在危重症治疗中,随机试验开始探索使用预测性富集,以减少严格根据综合征标准招募患者时观察到的治疗效果异质性。一个例子是EUPHRATES研究,该研究评估了多黏菌素B血液灌流在感染性休克患者中的应用。该疗法旨在清除循环系统中的细菌内毒素,因此研究者并没有纳入所有符合感染性休克综合征标准的患者,而是仅将基线循环系统内毒素水平高的患者随机分组。EUPHRATES的经验表明,使用生物标志物快速确定预期对治疗最有反应的特定患者亚组是可行的。它还说明了在识别可治疗特征方面的挑战。在观察到治疗组和安慰剂组的死亡率无差异的情况下,本研究强调了定义适当亚组、开发预测性生物标志物和设计切实可行的治疗应答指标的重要性。
最近的COVID-19临床试验也在许多方面证明了使用可治疗的特征概念来消除危重疾病综合征的歧义并增加可采取行动的证据的产出的潜在可行性。糖皮质激素在ARDS治疗中的作用尚不确定,但许多COVID-19引起的ARDS患者似乎对这一治疗有良好应答。在本文中,SARS-CoV-2病毒聚合酶链反应(PCR)检测结果阳性可能被视为对糖皮质激素治疗产生良好应答的可能性高于平均水平的一种ARDS亚型的生物标志物。进一步增加的细微差别是动态患者因素的预测重要性,如初始损伤的时间和由此导致的疾病的严重程度。用于治疗COVID-19的糖皮质激素似乎对病情最严重的患者和在疾病较晚阶段给予的患者最有效。随着RECOVERY3和REMAP-CAP4研究的成功,COVID-19研究也增加了我们对适应性随机化的熟悉程度。
在提出这一现代化的危重症概念模型时,我们急于增加一些潜在的局限性和细微差别。首先,尽管该模型对治疗有直接意义,但其预后基本不变。例如,年龄可能不是一个可治疗的特征,但在大多数情况下,它是预后的指标。也就是说,危重症治疗并不缺乏能够很好地实现这一功能的一般和疾病特异性预后模型。
其次,虽然我们强调了一些在危重症治疗中显示出前景的关键分子发现,但本文提出的危重症概念绝不要求可治疗的性状是分子或基因组性状。尽管分子技术在转化重症医学研究中越来越受到重视,但并不能保证各个点的提高会带来切实的收获。任何区别与疗效有因果关系的特定病理生理过程的特征都可以发挥这一功能。
第三,对危重症新概念模型的讨论提出了一些关于危重症综合征命运的问题,几十年来,危重症综合征带领该领域走过了一段显著进步的时期。这些是现代ICU的基本概念,在我们的预后、记录、疾病监测、流行病学、管理、质量改进和研究系统中根深蒂固。目前尚不清楚该领域是否已经准备好全面摆脱综合症,或者它们是否将以某种形式保留下来。
最后,这里提出的模型只是许多可能的前进方式中的一种。虽然我们认为上述原则解决了危重症护理面临的许多挑战,但我们的总体目标是揭示这些挑战,并建议如何在解决这些挑战方面取得进展。

  重症监护的下一阶段

我们的患者到达ICU后被发现鼻咽拭子SARS-CoV-2病毒PCR阳性、低氧血症加重、尿量减少和意识错乱。超声心动图显示轻度左心室功能障碍,患者的D-二聚体水平(凝血的一种标志物)显著升高。根据目前的标准,我们可能会诊断出几种综合征——ARDS、脓毒症、急性肾损伤、谵妄和弥散性血管内凝血——每种综合征都可以采用不同类型的支持性治疗。这些治疗方案可能相互冲突,而且我们的诊断缺乏精确性,因此很难预测患者对其中任何一种治疗方案的反应。
根据上述原则开发的新概念模型将支持一种更有效的方法,即不强调综合征标签,而强调更精确的生物描述符基因组测序可能揭示我们的患者有等位基因变异体,该变异体使其发生重度肺部炎症的风险远高于具有相同表现的年龄和性别匹配的患者。转录组分析可以揭示她的器官功能障碍主要是由TNF/ IL -1介导的炎症引起,而微血管血栓形成几乎没有影响。心率变异性分析可能揭示预示谵妄的自主神经功能变化。此外,这些病理生理特征可能并不局限于COVID-19,也可能见于由完全不同的损伤引起的危重疾病状态。这些特征将被理解为可治疗的特征,引起一个特定的治疗过程。已知药物可靶向遗传多态性,患者可能更有可能从抑制某些炎症通路中获益,在预防和治疗激越方面,交感神经抑制剂可能优于抗精神病药。

 

我们如何到达目的地?

愿望和成就之间的鸿沟是巨大的。许多人都坚信,我们需要超越重症疾病的综合征特征,并基于共享生物学开发疾病模型。共识文件和协商一致会议将有助于形成和完善关键概念。但有意义的进展也需要针对技术方面的共同努力。解决这些挑战的总体方法如图3所示,必须侧重于一系列关键领域的理论和实践考虑。

重塑危重病:探讨危重症的新概念模型

基础科学 “可治疗性状”的概念通常意味着潜在机制已被理解,治疗与机制相关。因此,为了从机制上理解假定的可治疗性状,必须认真开展详细的临床前工作。
生物标志物的发展在实践层面,在某些情况下,将可治疗性状概念付诸实施将需要开发可用于ICU环境的新型生物标志物。这需要与临床化学家和实验室专家密切合作,创建可在临床实验室运行的经过验证的检测方法,同时考虑到重症监护的多焦点性质和为决策提供信息所需的快速周转时间。对血液、尿液、呼出气甚至生理信号等现成样本进行检测,比组织活检等侵入性检测更有可能被采用。同样,基于更快模式(如PCR或分子条形码平台)的检测将比更繁琐的测序技术获得更大的应用。开发可行的生物标志物检测法将涉及解决许多障碍,包括识别生理上重要的疾病状态,描述对检测结果的适当临床解读,以及满足监管要求。毫无疑问,我们将探索全新的技术,以满足在ICU中寻找可治疗特征的生物标志物的迫切需要。
结局指标 我们必须设计出能够轻松确定基于生物标志物的治疗是否有效的结局。目前的结局(如死亡率、无器官支持天数和神经功能的粗略指标)可能缺乏判定特定治疗成功所需的特异性。例如,COVID-19患者可能对糖皮质激素反应良好,但后来却死于肺栓塞或合并细菌感染。我们必须考虑中期结局的相对重要性,以及根据现行标准可能不认为以患者为中心的结局。
数据集成 大量变量产生的干扰、不同治疗和医疗服务方法产生的混杂效应,以及个体效应的现实规模不断缩小,这些都主张在大范围和持续一段时间内整合数据。来自电子健康记录、二代测序和多组学生物学的数据提供了基质,数据科学以及增强的统计学和机器学习方法提供了方法。弗雷明汉心脏研究(Framingham Heart Study)、人类基因组计划(Human Genome Project)或大型强子对撞机(Hadron collder)产生的粒子物理学见解所开创的先例,都说明了创建、管理和共享大量数据的力量。
新颖的试验设计 因果推断受到混杂因素的挑战。随机化是减少混杂因素的最可靠方法,从而确定因果关系。因此,大型随机临床试验为因果推断提供了强有力但未得到充分利用的机会,而孟德尔随机化等新兴方法使我们能够从随机生物学变异性中更稳健地推断因果关系。如RECOVERY和REMAP-CAP研究的成功所证明,采用平台试验(纳入了评估多种治疗的适应性设计)在有效权衡多种不同治疗的效果方面显示出了希望,并且可以适应研究人群的异质性。
研究者发起的国家和国际合作。大规模、多国和多机构的合作,如欧洲核子研究中心CERN、LIGO和人类基因组计划正变得越来越普遍。开放科学和共享数据存储库的创建强调了合作的意愿并提供了合作平台。国家临床研究小组在新发传染病、癌症、卒中和血栓形成等领域的合作正在增加。在危重症治疗方面,国际急性治疗试验专家论坛(International Forum for Acute care Trialists, InFACT)为危重症分期和分层的早期讨论提供了一个论坛。应对这一挑战所需的大规模合作正在成为可能。
                                                                                                                                                               结论
1933年,国际癌症控制联盟(Union for International cancer Control)的创建和TNM分期系统的发展改变了癌症患者的管理,TNM分期系统最早由Pierre Denoix在20世纪40年代提出。弗雷明汉心脏研究(Framingham Heart Study)对一种疾病随时间推移的自然史进行了全面描述,从而影响了心血管疾病的治疗。我们需要类似的方法来重塑危重病。由于危重症的快速变化和多器官表现,可能比肿瘤学和心脏病学的先例更复杂,需要付出更大的努力。这是可以实现的,但需要全球范围内的合作——在术语和分类法方法上达成一致,创建共享的数据存储库以测试和验证模型,以及将模型纳入随机试验以评估因果推断。尽管COVID-19造成了所有剧变,但它表明,对全球研究合作的这种渴望不仅是可取的,而且是可能的。

本文荟萃自网络及文献,只做学术交流学习使用,不做为临床指导,本文观点不代表数字重症立场。

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