文章翻译自Clinical Infectious Diseases上的一篇文章，内容是关于中国ICU呼吸机相关性肺炎流行病学现状的研究。
背景：
呼吸机相关性肺炎（Ventilator-associated pneumonia，VAP）是ICU最常见的医院获得性感染。然而中国VAP的流行病学临床数据非常局限。
方法：
本研究为多中心、纵向、观察性研究，自2013年3月至2015年12月期间，回顾性收集每个VAP患者的数据。尤其纳入了有创机械通气超过48小时的患者。研究测量了具体病原菌的分布情况，并计算了VAP发生率。使用单因素和多因素回归的方法分析与VAP死亡率有关的危险因素。
结果：
研究纳入了接受机械通气超过48小时的患者共计2492名。129名患者（5%）符合VAP的诊断标准，其中38名患者（29.5%）是早发VAP。VAP的发生率为每1000天通气日数有4.5例次患者发生VAP，28天死亡率为45%。在个体携带的病原体方面，在117名新入院患者中发现了115种细菌和2种真菌，87种细菌（75.7%）为多重耐药微生物。鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯氏菌、绿脓杆菌是导致VAP发生的最常见的病原菌。早发VAP和迟发VAP患者或存活和死亡患者中，病原微生物的分布没有统计学差异。多元线性回归结果显示高龄和序惯性脏器衰竭（SOFA）评分与28天患者死亡率有关。
关键词：
机械通气；肺炎；多重耐药；病原菌；死亡率
呼吸机相关性肺炎（Ventilator-associated pneumonia，VAP）是ICU最常见的医院获得性感染（hospital-acquired infections，HAIs）。世界范围内VAP发生率为15.6%，美国、欧洲、拉丁美洲和亚太地区分别为13.5%， 19.4%， 13.8%和16.0%。发达国家的VAP发生率表明VAP可能是需要机械通气支持的重症患者不可避免的并发症。VAP可以增加患者、医院和医疗卫生系统的经济负担，延长ICU住院日数、住院总日数，增加患者死亡率。一些基于证据的已发表的和更新的实践指南为临床医生提供了预防VAP的方法。Branch-Elliman及其团队指出：在任何一家医院，使用预防性益生菌和声门下气管插管是预防VAP发生的经济有效的方法。不断完善的预防策略已经逐渐降低了这种与设备相关的感染。
目前的文献中，与中国医院获得性感染有关的流行病资料非常有限。因此，我们开展了重症监护重症感染监测的研究，以明确中国有代表性医院ICU科室HAIs的流行病学现状。收集的数据将有助于明确HAIs的病因，评价目前VAP、导管相关血流感染、导管相关尿管感染的临床预防策略和治疗方法，也将会推动通过开展跨科室实施集束化治疗来降低死亡率。本文仅报道与VAP部分有关的数据
研究设计
本研究为全国范围内的多中心、回顾性、观察性研究，从2013年3月开始，在14家医院14个综合性ICU科室开展研究，到2015年12月截止。在所有参与医院中，11家医院为大学附属医院，中国东北部、北部、东部、南部中心、西南部和西北部分别有2，2，4，3，1家医院。在每个季度的指定月份纳入患者。在3月、6月、9月、12月住院的患者全部纳入。入组患者经过知情同意。研究设计通过了中大医院伦理委员会审批（审批号2015ZDSYLL044.0）。其它参与的ICU科室也分别通过了所在医院的伦理审批。临床试验注册号NCT01943331。
患者信息收集
机械通气支持超过48小时的患者纳入本研究。研究记录了患者的人口学资料，如年龄、性别、并发症、机械通气日数。研究终点包括死亡、研究排除、出院或转院。
通过使用一些成熟的评分系统，来描述每个入组患者的危险因素，包括与VAP发生和多重耐药微生物（multidrug-resistant organisms，MDROs）繁殖有关的因素。评分系统包括：临床肺部感染评分（the Clinical Pulmonary Infection Score，CPIS）、急性生理和慢性健康评估Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II，APACHE II）评分、序贯性器官衰竭评分（Sequential Organ Failure Assessment ，SOFA）。记录符合VAP诊断标准的患者的诊断、预防策略和治疗方法。根据美国胸科协会与医院获得性肺炎和VAP有关的指南评估MDROs的危险因素。研究还记录了VAP患者的病因和结局信息。所有患者的身份信息被隐藏，并导入到一个受保护的电子数据库（http://crisis-net.njzdyy.com:88）。
一旦患者怀疑为VAP，课题组会立即获取患者的微生物样本并进行培养。收集样本的有效方法有气管吸痰、支气管肺泡灌洗液或电刷采样。通过Gram染色和显微镜检查的方法来保证气管吸痰组的样本质量。有效的气管吸痰的标准如下：每低倍镜视野下<10个鳞状上皮细胞，每低倍镜视野下>25个多形上皮细胞或鳞状上皮细胞与多形上皮细胞的比值<1:2.5。排除不足的样本，必要时重新进行采样评估。
质量控制
每家分中心有1名或以上经过专门培训重症医生，他们负责患者的入组筛查并进行患者病例资料的回顾。培训侧重研究的方法和实施步骤，特别是VAP的定义、诊断和结局、相同目的VAP患者病例资料的使用。中大医院3位ICU医生负责对每月收集的数据质量进行核查。通过查找潜在的错误数据，消除异常值，查找缺失数据来保证数据的准确性。必要时对有问题的数据进行验证、更正或数据补充。
定义
VAP是指使用气管内套管超过48–72小时后或拔除套管48小时内出现的肺炎。肺炎的诊断基于胸片出现新发的或进展的炎性浸润和至少出现2个或以上的表明感染的临床症状：新出现的发烧；口温>38.3°C 或<36.0°C；脓痰；白细胞计数>12 × 109/L或<4 × 109/L或未成熟的中性粒细胞>10%。早发的VAP定义为使用机械通气的前4天内发生的VAP；迟发的VAP为使用机械通气5天或5天以上出现的VAP。
通过常规的生化方法来明确病原体分离物。严格按照临床和实验室研究标准开展体外药敏试验。使用药物的最小抑制浓度评价药物的耐受性。MDROs指的是根据实验室检测，至少耐受3类抗生素的细菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌、广谱β-内酰胺酶（ESBL）产生革兰阴性杆菌。
统计方法
描述性统计包括各分类变量的占比，连续变量数据的分布采用均数（标准差）或中位数（四分位数）。使用χ2检验、Fisher’s精确检验或McNemar检验方法来分析分类变量；使用student’s t检验或Mann-Whitney U检验比较两组连续变量的关系。将28天死亡率作为因变量，应用单因素或多因素回归分析计算相关的回归系数。单因素分析P <0.05的因素有年龄、APACHE II评分、SOFA评分和慢性心衰。将这些因素放入多元回归模型。因为APACHE II and SOFA评分的相关性较弱(R2 = 0.118)，因此将两个因素均纳入了多元回归模型中。通过Kaplan-Meier生存曲线估计不同VAP患者群体的累积生存概率，并进行log-rank检验。所有的统计分析在SPSS19.0软件上完成，双尾检验P值<0.05具有统计学差异。
结果
6394例患者共机械通气6881次，机械通气总日数为35462天。2492例患者机械通气超过48小时，通气总日数为28538天。机械通气的平均时长为11.4天（图1）。
呼吸机相关肺炎患者的一般资料
住院患者中有129例(5.0%)患者符合VAP诊断标准。VAP发生率为每1000天通气日数有4.5例次患者发生VAP。在129例患者中，早发VAP和迟发VAP患者分别有51例和78例。VAP患者的平均年龄为62岁，72.9%为男性。平均APACHE II评分、SOFA评分和 CPIS评分分别为21，10.2和5.5。VAP患者的28天死亡率为45%。85 例(65.9%)患者在确诊VAP前的2周内使用抗生素治疗超过5天。迟发VAP组患者使用抗生素的比例明显高于早发VAP组(分别为79.1% 和34.2%，P
呼吸机相关肺炎的预防
VAP的预防策略见表1，包括采用VAP集束化治疗，包括抬高床头大于30度角；保持日间清醒；预防应激性溃疡；预防深静脉血栓。然而仅63 例(48.8%)的患者采取了VAP 集束化预防措施。早发VAP患者的集束化预防措施实施的依从性高于迟发VAP患者，但差异并无统计学意义，见表1。此外，仅55%的患者应用洗必泰进行口腔护理。不足一半的患者采用了连续的气囊滞留物引流和气管套囊压力的监测（表1）。
呼吸机相关肺炎的病原体
图2显示了VAP患者分离出的病原体。在129例VAP患者中，117例患者(90.7%)体内发现了1种或1种以上的病原体，87 (67.4%)的患者体内发现了MDROs。74 (57.4%)的患者感染了耐碳青霉烯类的微生物，6例患者采用了细菌联合检测的方法。108例(83.7%)和8例(6.2%)患者体内分别发现了革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌。仅2例VAP患者 (1.6%) 为真菌感染（表2）。
共分离出123种病原体，大部分（121/123）病原体为细菌。113 (93.4%)的致病菌为革兰氏阴性菌，90 (76%)的病原体为MDROs（图2）。鲍曼不动杆菌是最常见的细菌，占所有病原体的55.3%，其次是肺炎克雷伯氏菌（13.0%）和绿脓杆菌（10.6%）。在存活和死亡的VAP患者中，病原体的分布没有统计学差异（表2）。早发VAP患者和迟发VAP患者也得到了类似的结果（图3）。然而，近70%的迟发VAP患者感染了非发酵型细菌（non-fermentative bacteria），其比重明显高于早发VAP患者（图3）。个体致病菌中MDRO的比例见图3。
在早发和迟发VAP患者中，ESBL产生的对碳杂青霉烯敏感的革兰氏阴性杆菌的比例分别为6.7% 和 13.4%，而耐碳杂青霉烯的革兰氏阴性杆菌占所有GNRS的比例分别为70.0% 和 67.1%（图3）。在早发和迟发VAP患者中，鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌的比例类似。相比之下，迟发VAP患者检出的肺炎克雷伯氏菌和金黄色葡萄球菌的比例比早发VAP患者更高（图3）。
影响VAP患者结局的因素
表1比较了确诊VAP 28天的幸存者(55.0%)与死亡患者(45.0%)的比例。死亡组的APACHE II评分和SOFA评分更高，手术和创伤患者所占的比例更低，慢性心衰患者的占比更高。但CPIS评分在两组之间没有差异。VAP的危险因素在幸存组和死亡组之间没有明显差异。早发VAP和迟发VAP患者表现出相似的死亡率（表1），MDROs的感染比例也类似，生存分析也表明两组在28天死亡率方面没有差异（图4）。此外，VAP集束化预防策略和早期正确的抗菌治疗不影响VAP患者28天死亡率（附图S1和S2）。在感染鲍曼不动杆菌的VAP患者中，仅17.6%的患者接受了抗菌治疗。然而，早期进行及时抗菌治疗的患者和未接受抗菌治疗的患者，在死亡率上并无差异（死亡率分别为41.7%和46.4%；P =0.764）。未感染鲍曼不动杆菌的VAP患者中，接受早期、正确的抗菌治疗的患者的死亡率明显低于未接受治疗的患者（死亡率分别为36.4%和73.3%；P=0.017）。Kaplan-Meier生存分析也表明对未感染非鲍曼不动杆菌的VAP患者采用早期正确的抗菌治疗可以提高28天生存率（P =0.053；附图S3）。此外，我们还比较了感染耐青霉烯鲍曼不动杆菌和青霉烯敏感的鲍曼不动杆菌VAP患者的死亡率。Kaplan-Meier生存分析显示两组28天死亡率没有差异(P =0.672)。
单因素分析可见年龄大、APACHE II 和 SOFA评分高、慢性心衰与VAP患者28天死亡率显著相关（表3）。多因素回归分析得出高龄（OR=1.026，95%CI：1.001–1.052, P = 0.045）和较高的SOFA评分(OR = 1.144, 95% CI 1.001–1.306, P = 0.048)与28天死亡率升高有关。然而，在COX回归模型中，仅较高的SOFA评分与28天死亡率升高有关(OR = 1.103, 95% CI 1.007–1.207, P =0.046; 表3)。
讨论
这个回顾性、多中心的研究发现5%的新入院患者在接受机械通气超过48小时后出现了VAP。课题组入组医院的VAP发生率为每1000天通气日数有4.5例次患者发生VAP，28天死亡率为45%。VAP患者最常见的致病菌为革兰氏阴性菌，大部分细菌为MDROs和耐青霉烯病原微生物。早发VAP和迟发VAP的病原体分布没有差异。在存活和死亡的VAP患者中也得到了相似的结果。
在过去十几年中，随着VAP预防措施的应用，VAP的总体发生率已经下降了。然而，VAP仍是医院获得性感染中位列首位的疾病，且与死亡率显著相关。Kollef及其团队在分析中指出VAP的发生率很高，而其它研究结果显示VAP的发生率相对较低。在我们的研究中，VAP的发生率低于Rosenthal等人的研究结果，却高于美国的发生率。不同地区VAP发生率的差异可能与VAP 的定义和不同ICU使用的监测方法有关。Skrupky及其团队曾指出国家医疗卫生安全网（National Healthcare Safety Network）和美国胸内科医师学会（American College of Chest Physicians）在监测标准一致性上的差异较大，从而导致出现了不同的VAP发生率。不同国家VAP发生率的差异与国家的社会经济状态有关。例如发展中国家的VAP发生率会高于发达国家。了解VAP病原体的流行病学特点有助于规范抗菌方案的选择。美国感染疾病协会和美国胸科协会近期的指南建议：采用针对与VAP有关的局部的病原体的分布情况和它们对抗生素的敏感性开展规范的治疗方案。
在本研究中，革兰氏阴性菌是VAP最常见的致病菌，且大部分细菌为MDROs。鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌和肺炎克雷伯氏菌是与VAP有关的最常见的致病菌。我们的研究结果与美国的一项研究不同，在他们的研究中，最常见的致病菌是金黄色葡萄球菌，导致了33%的VAP的发生。全球流行病学研究结果显示绿脓杆菌是位列首位的致病菌。Tsioutis及其团队指出耐药的鲍曼不动杆菌是VAP常见的病原体。而在我们的研究中，大部分患者感染的是非发酵型的细菌，在选择科学的抗菌治疗时，应考虑这些细菌。
早发VAP患者和迟发VAP患者的病原体的分布情况大致相似。一些早期的研究表明嗜血杆菌属，链球菌（包括肺炎链球菌和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌）和敏感的肠杆菌是早发VAP患者中典型的致病菌。然而近年的研究显示早发和迟发VAP患者的致病菌的类型没有差异，与我们的研究结果一致。此外，一项研究结果表明MDROs是迟发VAP中非常普遍的致病菌。而在我们的研究中，MDRO率，包括ESBL产生的GNRs和CR-GNRs在早发和迟发VAP患者中大致相同。显然，MDROs在包括中国在内的亚洲地区比较高。我们之前的研究表明大部分ICU患者感染了MDROs。Chung和团队成员指出鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯氏菌是成人早发和迟发医院获得性肺炎或亚洲国家VAP患者最常见的菌属。他们的研究结果与我们的结果一致。与VAP有关的全因死亡率介于20%-50%之间。本研究中VAP患者的死亡率是45%，与亚洲的一项研究结果一致，但高于西方国家的研究结果。我们的患者包括所有进入ICU的患者，他们的死亡率明显高于非ICU患者。我们的患者病情相对较重，其APACHE II 和 SOFA评分高，因此死亡率也相对较高。与之前的一项研究不同的是，我们没有发现MDROs感染或早期不合理的抗菌治疗会增加VAP患者的死亡率。可能的原因是我们的研究中发现的MDROs是非发酵型细菌，这些致病菌高度耐药，但毒性较低，因此允许有更多的时间选择合适的抗菌治疗方案。
接受早期合理抗菌治疗的患者和未接受早期合理抗菌治疗的患者在28天死亡率上无差异。然而，在未感染鲍曼不动杆菌的患者中，经过早期抗菌治疗的患者的死亡率明显低于未接受治疗的患者。但早期抗菌治疗对感染鲍曼不动杆菌的患者的死亡率没有影响，可能与鲍曼不动杆菌的毒性较低有关。我们仍建议应给予所有VAP患者及时合理的抗菌治疗，因为我们很难确定导致VAP的病原体。
显然，高龄和较高的SOFA评分与合并慢性心衰的VAP患者死亡率增加有关。这些结果与近年的一项研究结果一致，这篇研究表明高SOFA评分和慢性心衰患者PaO2/FiO2比增加不足是VAP死亡率的独立影响因素。其它因素，如CPIS评分和致病菌类型与死亡率不相关，这也与我们的研究结果一致。
我们的研究也存在一定局限性。首先VAP患者的样本量相对不足。尽管我们纳入了2000名以上接受机械通气超过48小时的患者，但由于VAP的发生率较低，最终仅有129名患者纳入了研究。因此小样本数据可能没有真实地反映VAP的实际情况，有必要开展更大样本的研究。其次，大部分病原体分离物采用气道吸痰的方式获取并进行非定量培养。然而，一项关于VAP诊断方法的随机对照研究指出定量培养支气管肺泡灌洗液与我们采用的气道内吸痰非定量培养技术相比，并不能改善研究结果。最后，我们研究的ICU科室多来自教学医院，因此研究数据可能不能反映中国不同医院的流行病学现况。因此，这项多中心研究得出的VAP发生率和死亡率比之前美国报道的结果更高，提示我们需要重新制定我们的预防和管理策略。革兰氏阴性的MDROs，如鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌是VAP（甚至在早发VAP）最常见的致病菌，因此需要结合局部的细菌的抗生素敏感性，给予针对这些病原体的科学治疗。局部病原体的抗生素敏感性可随时间、部位和科室发生改变。高龄和高SOFA评分是VAP死亡率的危险因素。这些因素和之前发现的影响因素，需要我们重新审视我们的方法，严格管理高风险人群。
本文荟萃自公众号：Clinical Infectious Diseases，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字重症 ICU.CN立场。
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