脓毒性休克:一种微循环疾病

循环衰竭或休克被定义为一种危及生命的全身性血流分布不良，导致氧输送或摄取不足，引起组织功能障碍。脓毒性休克是一种分布性休克，是最常见的循环衰竭类型之一。脓毒性休克血流动力学改变的特点是血管张力显著降低，血液淤积于容量血管中引起相对或中心性低血容量，与渗漏相关的液体丢失，不同程度的心肌功能障碍，局部血流分布异常和微血管改变。传统的复苏策略是基于缩血管药物、液体，有时还有正性肌力药物，以维持灌注压和心输出量。但在达到复苏目标后，组织灌注异常通常也会持续存在，加重器官功能障碍。尽管实验研究强调了微血管灌注改变在脓毒性休克中的潜在意义，但临床实践中以往一直缺乏可行的微血管灌注评估方法。可视化成像技术的进步使得脓毒性休克患者的微血管变化可以直接观察。在这篇综述中，我们也将介绍脓毒症内皮功能障碍在微血管灌注变化中的作用，内皮功能障碍的后果和治疗干预的潜在途径。

脓毒症中的内皮功能障碍

从大动脉到静脉，内皮细胞无处不在，尽管结构因器官而异。这单细胞层有多种作用:调节血管张力、炎症、凝血以及控制渗透性。在微血管水平，内皮层是通过激活局部扩张或收缩来控制局部灌注的关键因素。此外，内皮细胞也参与了从外周到近端血管的信息传递，从而使灌注与代谢需求精确匹配。

在脓毒症中，内皮细胞失调与血管舒张、收缩物质的敏感性受损相关。脓毒症相关的内皮功能障碍导致局部灌注分布的改变。脓毒症还与内皮结构的缺失有关，引起血管通透性增加。脓毒症时内皮细胞的激活导致促凝血和促炎状态，以及粘附分子的分泌。这有利于微血栓的形成和循环细胞对内皮的粘附。

糖萼是内皮细胞表面的糖胺聚糖、蛋白多糖和糖蛋白层，在脓毒症中被降解，使得该层变得更薄。糖萼的降解导致血管功能障碍，促使循环细胞粘附、微血栓形成和通透性增加。糖萼降解的严重程度与不良的临床结局有关。

脓毒症微血管灌注的特征

多项实验研究证明了微血管灌注的变化。其特征是灌注血管的密度(功能性毛细血管密度)降低，相邻几微米区域间灌注的异质性。从啮齿动物到大型动物，所有被研究的器官中都有类似变化。

De Backer等人首次证明脓毒症患者舌下微循环发生了改变。世界各地多个研究重复了这种发现。研究表明，灌注血管密度降低，异质性增加，在灌注血管附近存在非灌注毛细血管。这与实验条件下观察到的非常相似。这些实验大多研究舌下区域。最近，一些研究人员探索了结膜区域，证明了与舌下区域相似的变化。当然，在现阶段，对人体内部器官，如肾脏、肝脏、心脏和大脑进行直接评估仍然是不可行的。

微血管改变的后果

灌注毛细血管密度降低的直接后果是毛细血管间距增加，导致氧气扩散距离增加。大鼠心肌细胞内毒素给药后，氧的扩散距离增加了50%。腹膜炎实验模型中，微血管血流异质性与肠系膜氧摄取率密切相关，表明在脓毒性休克的发展和复苏过程中微血管血流分布对氧摄取具有关键作用。此外，在微血管灌注不良的区域，氧化还原电位增加，提示组织缺氧。人类局部组织缺氧的演化更加复杂。只有间接证据表明微血管的改变导致局部组织缺氧。首先是微血管灌注的改善与乳酸盐水平的降低和组织-动脉CO2分压梯度的降低有关。其次，微血管灌注的改善与器官功能的改善有关。早期复苏过程中微血管灌注的变化与第二天器官功能评分的反向变化相关。在接受液体治疗的患者中，微血管灌注改善的患者器官功能得到改善，而其他患者则没有。

许多试验表明，微血管改变的严重程度与脓毒性休克患者的预后相关。多个试验评估了存活者和非存活者入院时微血管灌注的差异，其实它们微血管灌注随时间的演变也有所不同：存活者微血管改变随时间推移而改善，非存活者中没有随时间推移而改善。

全身灌注和微血管灌注之间有什么联系？

很明显，如果没有基本的系统流量和器官灌注压力，微血管灌注就不能维持。在生理学中，微血管血流取决于每个器官的灌注，而灌注又取决于心输出量、灌注压（不仅取决于上游动脉压，还取决于静脉压和间质压)和局部血流分布。此外，在器官水平，微血管灌注依赖于基于生物反馈系统的局部调节，让灌注与代谢需求精细匹配。在脓毒症中，这些调节组织灌注的复杂机制受多因素影响。

几项试验表明，即使全身血液动力学在复苏目标范围内，也可以检测到微循环变化。微血管灌注与氧输送或平均动脉压无关。同样，舌下微循环中红细胞流动的速度与心输出量或平均动脉压无关。微血管血流改变的严重程度在高动力和正常动力脓毒性休克中相似。在调控灌注压和或心输出量的治疗干预过程中，微血管灌注的变化与动脉压或心输出量的变化无关。

保留/受损的大循环和微循环可以构成不同的组合。在某些情况下，大循环和微循环都受损 (整体循环衰竭)或保留(正常情况或患者充分复苏)。大循环受损，微循环正常；大循环正常，微循环受损。这种情况在休克实验中得到了很好的证明。在实验中，微循环最初试图补偿全身灌注的减少。最后，即使体循环明显得到纠正，微循环也未得到纠正:这是最常见的情况，微循环和大循环间的分离。

如何监测脓毒性休克患者的微血管变化？

临床体征和生物标志物能监测微血管灌注吗?如上所述，全身血流动力学和微循环灌注间的联系并不紧密。皮肤灌注不足的临床症状，如毛细血管再充盈时间和花斑评分，对于监测外周组织灌注损伤非常有用，甚至可以用来指导复苏。皮肤花斑的严重程度与组织灌注的局部损伤、皮肤氧合、血红蛋白含量以及内皮功能障碍相关。但局部因素(如缩血管药物的使用、环境温度等)对外周微循环的影响可能大于中枢微循环。此外，合并心血管疾病和某些皮肤血管炎也会影响花斑评分和毛细血管再充盈时间。在脓毒性休克患者中，通过中心到脚趾的温差评估皮肤灌注未能反映更中心的区域，如舌下区域。

乳酸盐理论上可能是监测微血管变化的一个很好的备选指标。在实验性脓毒症中，微血管灌注受损的区域与缺氧区域重合。绒毛灌注损伤与门静脉乳酸水平和乳酸与丙酮酸比率增加有关。但在脓毒症患者中，高乳酸血症和微血管灌注之间的联系不太明显，这可能是由于与其他因素的相互作用，如乳酸清除和乳酸的非缺氧生成。然而，微血管灌注的变化与乳酸水平的反向变化相关。

静脉-动脉二氧化碳分压差(PvaCO2)可用于监测微血管改变和微血管灌注紊乱。在脓毒性休克患者中，Ospina-Tasco‘n等人观察到PvaCO2与灌注血管密度呈负相关，与异质性指数呈正相关。

用手持显微镜直接评估微循环是一种可供参考的技术，尽管仍局限于研究领域。正交偏振光谱(OPS)、侧流暗视野(SDF)和入射暗视野(IDF)成像是用于床边评价微循环的技术，可以获得各种指标来评估微循环，欧洲重症医学会发布的共识中对这些指标进行了深入的描述。遗憾的是，视频显微技术使用的局限性限制了它们在临床实践中的广泛应用。

脓毒性休克血流动力学复苏所使用的干预措施对微循环有何影响？

在脓毒性休克血流动力学复苏中，液体是最重要的。低血容量、前负荷依赖与微循环改变相关。液体可以改善微血管灌注，但效果不定，可能取决于补液时机：液体可在脓毒症识别后12-24小时内改善微血管灌注，而对后期的微循环灌注改善作用有限甚至有害。微血管灌注的改善并不依赖于输液量。因此，在初始阶段给予有限的液体似乎可以改善微循环，而进一步的液体给予即便增加了心输出量，似乎也是无效的。有趣的是，当液体改善了微循环时，器官功能也跟着改善。需要注意的是，不同器官的反应可能不同。在腹腔脓毒症患者中，补液可改善舌下微循环，而未能改善肠道微循环。有几个因素可能导致这些差异，如局部炎症和腹内压升高。在容量降阶梯阶段，液体管理也可能影响微循环。虽然脱水可以通过减轻间质水肿来改善微血管灌注，但过快的液体排出速度可能与微血管灌注恶化有关。所以，液体管理对微循环的影响因复苏阶段的不同而不同。

液体的类型可能也很重要。在实验环境中，胶体，尤其是白蛋白，可能比晶体更好地维护糖萼，改善微循环。但在病人身上，这些差异就不那么明显了。在脓毒症早期和晚期，微循环对晶体和白蛋白反应相似。高渗乳酸钠在实验性脓毒症中显示出很好的效果，但仍缺乏临床数据。

理论上讲，红细胞输注可能是很有前景的，但研究结果令人失望。在脓毒症患者中，Sakr等人报道了红细胞输注对舌下微循环的不同影响。微循环改变非常严重的患者，输血后微血管灌注改善；而在输血前微循环改变很小的患者，输血后微血管灌注恶化。其他团队的研究也证实了这些结果。在解释这种可变反应的因素中，血袋里游离血红蛋白含量和/或输注红细胞的质量可能起到一定作用，因为微循环的变化被证明与游离血红蛋白的变化负相关。有趣的是，基线水平的血红蛋白值并不影响对输血的反应。因此，输血应仅限于微血管灌注严重改变的患者，而不应仅基于血红蛋白阈值。

正性肌力药物对微循环影响不同，且与其全身效应无关。因此，如果认为有必要，则应直接测量微循环。有意思的是，乳酸降低可用来间接评估多巴酚丁胺引起的微血管灌注改变。

缩血管药物对微循环也有不同的影响，可能取决于目标血压以及药物本身的剂量和类型。虽然纠正严重低血压一直与微血管灌注的改善有关，但平均动脉压提升到65mmHg以上时有不同的效应，与微血管灌注的基础改变成反比。药物剂量和类型也可能有影响。在接受大剂量去甲肾上腺素治疗的脓毒性休克患者中，血管加压素与去甲肾上腺素的结合改善了微血管灌注，而在小剂量去甲肾上腺素治疗的患者中没有改善微血管灌注。

总结

内皮功能障碍是脓毒性休克的一个标志，也是微血管灌注受损的原因之一。脓毒性休克患者常可观察到微循环改变，其严重程度与不良结局和器官功能障碍有关。这些改变的特征是低灌注区附近存在着灌注良好的区域，这通常可以解释脓毒性休克的分布特性。

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