万古霉素用于严重MRSA感染的治疗药物监测要点

万古霉素用于严重MRSA感染

给药和治疗药物监测的25条推荐

第一部分  针对成人和儿童患者

1、对于疑似或确诊的严重MRSA 感染患者，推荐个体化给药AUC/MIC_BMD 靶值应维持在400～600（假设万古霉素MIC_BMD 为1 mg/L）以达到临床疗效并提高患者安全性（A-Ⅱ）。

2、应用AUC/MIC 靶值监测时，假定在大多数机构万古霉素MIC_BMD 为1 mg/L 或更低，临床医师应谨慎应用AUC 作为疑似或确诊严重MRSA 感染的监测靶标。鉴于早期恰当治疗的重要性，万古霉素目标暴露量应在治疗的早期达到，优选最初的24～48 h（A-Ⅱ）。在这些情况下，使用贝叶斯反馈的AUC 监测是明智的，因其不需要稳态万古霉素血清浓度就可实现早期评估是否达到AUC 靶值。

3、基于严重MRSA 感染患者的有效性和肾毒性数据，不再推荐仅以谷浓度15～20 mg/L 作为监测靶值（A-Ⅱ）。治疗非MRSA 或其他感染的患者时，尚无足够的证据推荐仅通过谷浓度或AUC 指导的万古霉素监测。

4、对于接受万古霉素治疗的严重MRSA感染患者，推荐进行万古霉素监测，以达到目标AUC值（ 假设MIC_BMD为1 mg/L，除非是已知微量肉汤稀释法测定值大于或小于1 mg/L）。除MRSA 感染患者外，也推荐对所有具有肾毒性高风险患者（例如合并应用其他肾毒性药物治疗的危重患者）、肾功能不稳定患者（即恶化或显著改善）以及长疗程的患者进行万古霉素监测（超过3～5 d）。建议监测的频率应基于临床判断，对于血流动力学不稳定的患者（例如，患有终末期肾病的患者），应进行频繁或每日监测，血流动力学稳定的患者可每周监测1 次（B-Ⅱ）。

5、根据当前国家的万古霉素敏感性监测数据，在大多数经验用药情况下，万古霉素的MIC 应当假定为1 mg/L。当MIC_BMD＞1 mg/L 时，使用常规剂量达到AUC/MIC≥400 靶值的可能性较低。高剂量可能会导致不必要的毒性，应根据临床判断调整治疗方案。另外，当MIC_BMD＜1 mg/L 时，不建议因达到AUC/MIC 目标值而降低剂量。需要重点关注自动化药敏测定方法的局限性，包括缺乏该方法测定MIC 的精确性和变异性数据（B-Ⅱ）。

6、持续输注的药动学表明，当无法达到AUC 靶值时，持续输注可能是常规间歇输注的合理替代方案（B-Ⅱ）。

7、考虑到万古霉素和其他ICU 常用药物的不相容性，万古霉素持续输注时需要使用独立或多个输液管路（A-Ⅲ）。

第二部分  针对成人患者

8、鉴于万古霉素的治疗反应和降低AKI 发生率需要的AUC 范围较窄，万古霉素给药最准确和最佳方法是通过AUC指导的给药剂量和监测（A-Ⅱ）。推荐以下两种方式之一来实现：（1）收集2 个血药浓度时间点（最好在输液后1～2 h 采集达到接近稳态的分布后峰浓度，在给药间隔结束时采集谷浓度），最好但非必须在相同的给药间隔内（如有可能），利用一阶药动学方程估算AUC（A-Ⅱ）。（2）AUC 监测的首选方法是使用贝叶斯软件，该软件嵌入了基于丰富采样的万古霉素浓度数据的PK 模型作为贝叶斯先验，基于患者的1 或2 个浓度来优化万古霉素给药，至少具有1 个谷浓度。最好获取2 个PK 样本（即输液后1～2 h 和给药间隔结束时）以贝叶斯方法估算AUC（A-Ⅱ）。仅谷浓度就足以使用贝叶斯方法估计AUC，但需要更多数据才能确定不同患者群体使用谷浓度数据的可行性。

9、对于大多数肾功能正常的患者，假定MICBMD 为1 mg/L 时，推荐每8～12 h 间歇输注15～20 mg/kg（基于实际体重）（A-Ⅱ）。在肾功能正常的患者中，当MIC 为2 mg/L 时，上述剂量可能无法达到AUC/MIC 的治疗靶值。

10、持续输注：为达到危重患者20～25 mg/L 的目标稳态浓度，根据当前的数据，建议负荷剂量15～20 mg/kg，随后每日持续输注30～40 mg/kg（最高60 mg/kg）维持剂量（B-Ⅱ）。AUC24 可通过稳态血药浓度（即在整个给药间隔内，理想的治疗范围20～25 mg/L）乘以24 来简单计算（B-Ⅱ）。在危重患者中通过简化采样时间以及改变输注速率来调整药物剂量，可以更容易实现药物暴露量的改变（B-Ⅱ）。

11、当持续输注设定的目标稳态浓度为15～25 mg/L 时，与谷浓度设定为10～20 mg/L 间歇输注的肾毒性发生风险相似或更低（B-Ⅱ）。需要进一步研究来比较AUC 暴露量和易引起肾毒性的因素（例如接受持续输注和间歇输注万古霉素的患者合并其他肾毒性药物，利尿剂和/或升压药治疗）。

12、为了在疑似或确诊严重MRSA 感染的危重患者中快速达到靶浓度，可考虑间歇输注20～35 mg/kg 负荷剂量（B-Ⅱ）。负荷剂量应基于实际体重，不得超过3 000 mg。肥胖患者应更早进行治疗药物监测（B-Ⅱ）。

13、成人肥胖患者：对患有严重感染的成人肥胖患者，可按照实际体重给予万古霉素负荷剂量20～25 mg/kg，最大剂量为3000 mg。大多数肥胖患者的经验性维持剂量通常不超过4500 mg/d，具体取决于患者的肾功能（B-Ⅱ）。推荐尽早和频繁监测AUC 暴露量以调整剂量，尤其是当经验剂量超过4000 mg/d 时（A-Ⅱ）。

14、间歇性血液透析：由于没有AUC＜400 mg•h/L 的有效性数据，因此基于透析前血清浓度进行监测并进行外推以估算AUC 是最实际的。维持透析前浓度15～20 mg/L 可能会使AUC 在过去24 h 内达到400～600 mg•h/L（C-Ⅲ）。透析前血清浓度监测至少每周进行一次，并应指导后续的给药剂量调整，而不是严格的基于体重推荐剂量，尽管这为血清浓度监测之前提供了有意义的初始推荐剂量（B-Ⅱ）。

15、混合透析疗法（例如，缓慢低效透析）：值得注意的是混合透析疗法可有效清除万古霉素，应基于实际体重给予20～25 mg/kg 负荷剂量（B-Ⅲ）。不应等待透析治疗结束而延迟初始给药。与标准血液透析相同，在混合透析结束后或在透析最后的60～90 min 内给予15 mg/kg 维持剂量（B-Ⅲ）。根据监测浓度进一步指导维持剂量。

16、CRRT ：对于接受CRRT 的患者，按KDIGO 推荐的常规流出液速率为20～25 mL/kg/h时，应按实际体重给予20～25 mg/kg 负荷剂量（B-Ⅱ）。对于流出液速率为20～25 mL/kg/h的CRRT 患者，初始维持剂量应为7.5～10mg/kg，1 次/12 h（B-Ⅱ）。在用药后首个24 h 内进行血药浓度监测，以调整维持剂量和给药间隔，确保达到AUC/MIC 靶值。在体液超负荷的患者中，随着血容量正常和药物表观分布容积降低，剂量可能会减少。在接受CRRT的患者中，使用万古霉素持续输注正在增加，可以代替间歇输注，特别是在使用高CRRT 超滤液/ 透析液流速的情况下（B-Ⅱ）。

第三部分  针对儿童患者

17、根据成人数据的AUC 靶值400 mg•h/L（假设万古霉素MIC≤1 mg/L，则可能达到600 mg•h/L），对于肾功能正常的疑似严重MRSA 感染的儿童患者，应用万古霉素的初始剂量为60～80 mg/kg/d，1 次/6～8 h，适用于3 个月及以上的儿童（A-Ⅱ）。

18、肾功能正常的儿童，经验性用药的最大剂量通常为3600 mg/d（C-Ⅲ）。大多数儿童通常不超过3000 mg/d，并应根据测定的浓度调整剂量以达到AUC/MIC 靶值。当剂量超过2000～3000 mg/d 时，建议尽早监测血药浓度（A-Ⅲ）。此外，对于肾清除较差或亢进的患者，因为在治疗的前5 d 内可能会出现肾功能改变，应密切监测血药浓度和肾功能。

19、根据新生儿、青少年患者万古霉素清除率的变化规律，建议对所有年龄段儿童患者进行AUC 指导下的万古霉素治疗药物监测，最好采用贝叶斯估算法。根据现有数据，建议AUC 指导儿童患者剂量调整的方法与成人一致，包括应用1 个谷浓度进行贝叶斯估算或2 个浓度应用一阶PK 方程计算（B-Ⅱ）。基于贝叶斯法的AUC 指导给药的策略可能是儿童万古霉素个体化治疗的最佳方法，因其可以涵盖不同的年龄、体重和肾功能。因为儿童万古霉素清除率和肌酐清除率的相关性并不总是很好，应监测万古霉素血清浓度和肾功能。此外，在MRSA 感染治疗中，为了维持目标AUC 暴露量并降低潜在的AKI 风险，需要积极进行药物浓度监测。

20、对于严重MRSA 感染的儿童患者，与成人一样可在应用万古霉素治疗后24～48 h 内开始治疗药物监测（B-Ⅲ）。治疗监测的任何延迟都应基于感染的严重程度和临床判断。对于肾功能不全、肥胖或同时接受肾毒性药物治疗的患者，应调整给药剂量。给予初始剂量后，剂量调整对于急性肾功能不全的患者很重要，但对于肾功能恢复的患者，可能需要后续调整（尤其是在治疗的前5 d 之内）。特别是对于患有慢性肾功能不全的患者以及正在同时接受肾毒性药物治疗的患者，可能需要持续或后续降低剂量（B-Ⅲ）。

21、万古霉素暴露量的最佳阈值可维持在AUC 800 mg•h/L 和谷浓度15 mg/L，以减少AKI 发生（B-Ⅱ）。万古霉素剂量超过80 mg/kg/d的安全性尚未进行前瞻性评估。建议避免万古霉素剂量≥100 mg/kg/d，因其可能会超过暴露量阈值（B-Ⅲ）。

22、对于非肥胖儿童人群，尚无足够的数据推荐负荷剂量。可考虑成人研究的负荷剂量，但需要进一步研究以阐明从新生儿到青少年的各年龄段儿童患者合适的剂量（C-Ⅲ）。

23、肥胖儿童：数据表明，以mg/kg 为基础计算剂量时，肥胖儿童的万古霉素暴露量在统计学上可能会比正常体重儿童高，但目前尚不清楚这些差异是否有足够的临床意义提示肥胖儿童的万古霉素经验性用药剂量不同。与非肥胖儿童相似，＜12 岁的肥胖儿童与12 岁以上的肥胖儿童相比，可能需要更高的剂量（mg/kg）（B-Ⅱ）。

24、肥胖儿童：治疗药物监测可能对肥胖儿童的治疗应答和AKI 风险特别重要。对非肥胖儿童进行治疗药物监测的具体建议也可能适用于肥胖儿童（B-Ⅱ）。推荐肥胖儿童以总体重计算负荷剂量20 mg/kg（A-Ⅲ）。

25、新生儿：在新生儿和3 个月以下的婴儿中，推荐达到AUC 400 mg•h/L（假设MIC 为1 mg/L）的给药剂量为10～20 mg/kg，1 次/8～48 h，给药剂量和间隔取决于矫正胎龄、体重和血肌酐（A-Ⅱ）