重症产科: 妊娠高血压病-子痫前期-子痫

引言

妊娠高血压病在临床上是复杂且具有挑战性的妊娠并发症，在发达国家和不发达国家都是重大疾病负担。它们是全世界孕产妇和围产期死亡率和发病率的主要原因。

定义

子痫前期被定义为一种全身综合征，其典型特征是妊娠期开始出现的高血压和蛋白尿。24小时尿中排出300mg蛋白质被定义为明显的蛋白尿。该综合征的特征是胎盘灌注不良和可能影响多脏器的系统性疾病。

子痫是一种复杂的脑生物节律紊乱现象，其发病机制多样，包括异常的滋养层浸润导致的血管痉挛、内皮功能障碍和血小板聚集。

子痫前期流行病学

全球妊娠高血压病的发病率大约在5%-10%。在非洲和亚洲，高血压疾病占孕产妇死亡的9%，而在拉丁美洲和加勒比，这一数字超过了25%。

先兆子痫的发病机制

先兆子痫是一种多系统疾病，对母亲和胎儿都有重要影响。子痫前期是一种对母亲和胎儿都有深远影响的多系统疾病。胎儿滋养细胞与母体蜕膜(包括母体免疫系统细胞)之间的异常相互作用，导致胎盘浸润不足和母体血管重塑。因此，先兆子痫的起源最早怀孕阶段。子痫前期一般表现在妊娠晚期和分娩后缓解，归因于胎盘的关键作用。因此，先兆子痫的起病于怀孕的最初阶段，通常发病于妊娠晚期且分娩后缓解，胎盘是其发生的关键因素。

一般来说，子痫前期被发生与两个方面有关:1.首先是胎盘的因素，与着床缺陷或胎盘体积较大有关，如多胎妊娠或葡萄胎；2.第二个部分是母体对胎盘信号的异常反应，是由其基因型和表型决定的，并受到妊娠期生理和代谢变化的影响，也会因内皮功能障碍导致多系统受损。

先兆子痫发病机制多样，大体可以从以下几个方面去理解：

1. 子宫胎盘病理学：产妇子宫螺旋小动脉未能成功转换成宽窦。正常妊娠时，滋养层侵犯子宫肌层和蜕膜，将肌小动脉转化为低阻力窦，将血管供应从高压-低压-高压系统转化为低压-高压系统，以滋养发育中的胎盘和胎儿。此外，这些血管内的肌层和内皮细胞的丢失使它们对血管运动刺激不敏感。在子痫前期，这种滋养层对子宫血管的侵犯是不完全的，导致血液供应受限，导致胎儿胎盘缺氧。胎盘氧合的改变导致氧化应激和自由基的释放。灌注和血流动力学的异常可能导致这些未还未改变的螺旋小动脉急性粥样硬化和动脉粥样硬化斑块形成。胎盘因子的释放以弥补受损的血液流变。这些因素引起系统性改变，从而导致妊娠综合征。胎盘因子包括血管生成因子、细胞因子、脂质过氧化产物、自身抗体和胎盘细胞碎片（图1）。

2. 血管生成因子：缺血性胎盘被认为通过改变血管生成因子和抗血管生成生长因子循环水平之间的平衡，从而导致内皮细胞功能障碍。这些是血管内皮生长因子（VEGF）、胎盘生长因子（PIGF）和可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）。已知SFlt-1与VEGF和PIGF结合并抑制其活性。同样，内皮素是另一种与子痫前期发病有关的抗血管生成蛋白。在先兆子痫发作前，sFlt-1和内皮素均在母体循环中升高。

3. 脂质过氧化物：脂蛋白氧化（氧化应激）在正常妊娠中存在，但在子痫前期显著增强。合胞体的脂质过氧化是稳定氧化代谢产物如丙二醛和4-羟基壬醛释放的主要原因，这些物质可引起广泛的内皮损伤。

4. 感染和细胞因子：胎盘在感染细胞因子直接传播中的作用尚未被证实。但是，胎盘发育不良导致缺氧，可以放大母体循环中的炎症刺激的释放。胎盘床和子宫静脉中的白细胞被激活，释放细胞因子和活性氧。弹性蛋白酶阳性细胞是中性粒细胞活化的标志，它们在绒膜和胎盘中的数量增加。

5.胎盘碎片和微粒：由于缺氧导致细胞死亡，先兆子痫患者胎盘表面和合体滋养层的大量细胞碎片在母体循环中脱落。这种清除的不充分加剧了母亲对怀孕的不适反应。胎盘来源的物质如循环细胞角蛋白和可溶性胎儿DNA直接损伤血管内皮细胞。它们也与吞噬细胞相互作用，并有助于对内刺激的反应。

6.自身抗体：最近的研究表明，患有先兆子痫的妇女有称为ATI-AAs的自身抗体。这些抗体激活血管紧张素II受体。已知这些在婴儿出生2年后的母体循环中存在，并潜在地先兆子痫可能是妊娠引起的自身免疫性疾病。

7.遗传学：先兆子痫是一种遗传性疾病，受环境因素的影响。研究发现，患有先兆子痫妇女的母亲、女儿、姐妹和孙女患先兆子痫的频率增加。对家族成员中先兆子痫和子痫的倾向性进行了研究，并有可能是遗传的。多因素遗传也被认为是可能的。组织相容性抗原HLA-DR4与蛋白尿性高血压之间的关联也是可能的。某些HLA类型在先兆子痫孕妇的母亲和胎儿中更为常见。

8.免疫因素：免疫概念得到了一项观察的支持，即先兆子痫在经产妇女中更为频繁地出现。Dekker和Sibai已经综述了免疫适应不良在子痫前期病理生理学中可能的作用。从孕中期早期开始，与血压正常的妇女相比，患有先兆子痫的妇女的T辅助细胞比例明显降低。在50%的先兆子痫患者和15%的正常血压对照组中发现了抗内皮细胞抗体。

人们推测有许多可能原因导致子痫前期。但是，美国Feinberg等于2005年关于子痫前期的病理生理提出了新颖的统一理论，较为有说服力。妊娠理论认为，由于胎盘的抗原性，母体免疫系统无法清除免疫复合物。因此，它们沉积在不同的内皮层中，引起促炎细胞因子和氧化应激。这导致了临床先兆子痫，即妊娠炎症反应。这一理论的支持来自这样一个事实，即这种疾病在初产妇中更为常见，在同一父系的后续妊娠中获得适应性保护，新伴侣会存在同样的基线风险。高发病率见于卵子捐献妊娠，常见于妊娠，胎盘摘除后治愈。机体的自然机制不能抑制炎症反应，而瀑布样炎症反应是疾病过程中的一个临床转折点。这种母体氧化应激反过来又刺激胎盘进一步凋亡和发生坏死，这是一个自我放大的过程。这导致不同程度的临床先兆子痫。免疫复合物激活了在炎症部位积聚的中性粒细胞。它们释放蛋白酶和毒性氧自由基，进一步损害所谓的“氧化应激”，可出现在先兆子痫中。人类主要的免疫复合物清除机制是通过1型红细胞补体受体（CR1）。每个红细胞表达大约有500个CR1受体。先兆子痫患者红细胞CRI的表达降低与疾病的严重程度相关，贫血也是如此。如果低CR1与低免疫复合物产生相匹配，则不会出现不良后果。因此，所有贫血患者都不会得先兆子痫。这可能与基因、生活方式、营养等其它因素有关。

补体激活的程度反映了疾病的严重程度。与无HELLP综合征的先兆子痫患者相比，妊娠合并HELLP综合征的患者血浆C3a和C5a水平升高。

先兆子痫的病理生理及多系统诊断

先兆子痫常见的病理生理学表现有：

1.对血管活性物质反应过度的血管收缩；

2.由于毛细血管渗漏、细胞外液重新分布和从血管内转移到第三间隙而导致血浆量减少；

3.内皮功能障碍引起的血小板聚集导致血管内血栓形成。这三个因素导致脑、肝、肾和子宫-胎盘复合体再灌注减少，形成临床综合征。

肾功能不全

先兆子痫的典型肾脏损害是“肾小球内皮增生症”。这是血栓性微血管病的一种变体，其特征是内皮细胞肿胀、内皮细胞窗孔闭塞和毛细血管管腔阻塞。过量的sFlt-1和肾小囊脏层上皮细胞产生的VEGF减少导致蛋白尿。血管内皮生长因子缺乏导致肾小球内皮细胞破裂，导致蛋白尿、少尿和肌酐升高，这意味着病情严重。尿酸升高是钠再吸收的一个标志，钠再吸收是由于肾血流量和血管紧张素II减少而发生的。尿酸也可由胎盘滋养层产生，是这些细胞凋亡和衰老的标志。因此，尿酸在肾脏和胎盘水平上都是疾病严重程度的标志。

肝功能不全

血管内纤维蛋白沉积阻塞肝窦，导致肝功能不全，是HELLP综合征的形成机制。临床上，上腹部或上腹部疼痛是肝损伤的表现。生化检查中肝酶升高和凝血功能障碍会提示并导致肝包膜下血肿和肝破裂等极端并发症。

血液学异常

微血管病性溶血和血小板减少是主要的血液学变化。溶血是微血管内皮损伤和活化的结果。初始血小板活化后，消耗量增加导致血小板减少，出血风险增加，器官灌注进一步减少。

对大脑的影响

子痫和其它神经系统异常与先兆子痫有关，其发病机制尚不清楚。有两种理论假设：1.高血压和血管痉挛导致血管失调，导致脑灌注减少、细胞毒性水肿、缺血和梗死。2.血压的突然升高超出了脑血管的自我调节机制的极限。从而形成血管收缩区域和强制性血管舒张区域。血管源性水肿、过度灌注和红细胞与血浆的外渗相继出现。后者又称为可逆性脑后部白质病变综合征（posterior reversibleleucoencephalopathy syndrome，PRES）。短暂性失明和颅内出血也与先兆子痫有关。

心肺影响

毛细血管通透性增加和血浆胶体渗透压降低易导致女性肺水肿。可自发也可继发于液体过负荷。此外，左心室功能不全导致心脏充盈不足通常与先兆子痫有关。

先兆子痫的预测

预测高危人群或先兆子痫的试验中，没有一项上升到可用于一般人群筛查的水平。子宫动脉多普勒（UAD）可以帮助预测高危人群的先兆子痫。妊娠20-24周子宫动脉多普勒超声检测到滋养细胞浸润异常，可预测约40%的先兆子痫，但其预测重度早发先兆子痫的成功率接近80%。最近，一些预测性的生化指标包括胎盘生长因子、可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）、血浆蛋白13和妊娠相关血浆蛋白-A（PAPP-A）已经过评估，但还没有一个在临床中常规应用。

风险因素：在首次产检进行评估

在缺乏有效的筛查方式的情况下，临床危险因素可以帮助我们提高警惕性。这些因素包括慢性高血压/肾病（15-40%）、妊娠期糖尿病（10-35%）、结缔组织疾病（狼疮、类风湿性关节炎）（10-%）、血栓（后天或先天性）（10-40%）、肥胖/胰岛素抵抗（10-15%）、40岁以上（10-20%）、精子暴露量受限（10-35%）、先兆子痫/心血管疾病家族史（10-15%）、足月小样儿（1.5倍），最近一次妊娠的不良结局：宫内生长受限（IUGR）、胎盘早剥和胎死宫内（IUFD）（2-3倍）。

先兆子痫的早期诊断

对以下症状和体征的详细问诊有助于早期诊断并减轻先兆子痫的不良后果。临床线索如下：体重增加（超过600g/周）、水肿加重（尤其是突然发作）、持续性头痛（需要注意）、视力模糊（需要立即注意，因为这可能是脑水肿的征兆）、不适、恶心（妊娠早期呕吐时间延长或加重）、上腹部不适（可能被误认为消化不良），而右上腹象限不适（可能是由于Glisson包膜下出血和肝出血引起）。血压的测量，包括收缩压、舒张压、脉搏、平均动脉压和24小时动态血压，已经作为先兆子痫的预测因素在妊娠早期进行了研究。妊娠中期低风险女性平均动脉压是预测先兆子痫的最佳指标，但作者承认，低阳性率使这项措施不太可能独立产生临床效果。

根据异常血压读数判断是否存在重度先兆子痫。持续性血压高于160/110mmHg、蛋白尿、难治性少尿（24小时内少于500ml）、肾功能损害（最低标准是血清肌酐高于基线水平的1mg/dl）、持续性右上腹或上腹部疼痛或两者兼而有之、持续性头痛、暗点或视力模糊、呼吸急促、血氧饱和度降低或肺水肿、血小板减少（血小板<100×10⁹/L)、溶血（根据外周血涂片分析或胆红素升高）、病因不明的肝功能损害、估计胎儿体重低于胎龄的5%是需要注意的重要参数。

分层

妊娠期高血压的正确诊断和分层是正确管理母婴关系的关键。国际妊娠高血压研究学会（ISSHP）提出的分类法在临床上很容易使用（表5）。这也是不言而喻和实用的。

非典型先兆子痫

20周前高血压和蛋白尿（如妊娠滋养细胞疾病）、先兆子痫伴高血压但无蛋白尿或先兆子痫伴蛋白尿但无高血压，当与上述全身性损害相关时，被指定为非典型先兆子痫。在分娩48小时后首次出现的先兆子痫也可以包括在这个定义中。这是异常病例诊断和管理的关键。

先兆子痫的临床分层

早发型和晚发型先兆子痫的分类在临床上是有用的。先兆子痫在34周前出现称为早发型先兆子痫（EOPET）。EOPET的发病率更高，在随后的妊娠中死胎的风险增加了四倍，并且在随后的妊娠中复发的风险也比晚发型先兆子痫出现得晚。由于预后和处理的不同，建议按妊娠时间（妊娠）将先兆子痫分为两组。这一区别被认为是重要的，因为有人认为这是具有不同倾向性因素的两个独立类型。EOPET可能与导致胎盘异常的潜在遗传或环境因素有关。晚发型先兆子痫（LOPET）可能是肥胖、糖尿病、心血管异常（表6）或多胎妊娠的结果。

管理

轻度先兆子痫可以保守治疗，直到妊娠37周的胎儿成熟，如果控制得当，也可以一直待到自然分娩。一天的住院治疗可用于血压监测、胎儿评估、评估24小时蛋白尿和评估任何其他全身性疾病。此外，在对患者的血压进行24小时监测后，还可以为患者提供饮食建议和正确的分级。任何严重的症状，如严重水肿、腹水、高血压、严重蛋白尿、头痛、疼痛、胎儿发育严重受限、抽搐等，都需要住院治疗。

出现异常血压时的初步评估应包括无压力测试（如果胎龄超过32周）、羊水指数、连续血压（4小时）测定和24小时尿液采集（如果试纸测定蛋白尿为阴性）。初步的实验室评估包括血小板的全血计数（<100×10⁹/L：6-12小时后重病复发）（如果血小板减少，凝血曲线必不可少）、肝酶（如AST、ALT）、血清肌酐水平（0.9 mg/dl >1.2表示肾功能损害）和LDH水平（600IU为界值）应进行测定。

世卫组织和FOGSI的指导方针现在已经制定出来，应该遵循这些方针来管理这些病人。简而言之，世卫组织指导方针所规定的管理原则是：

推荐用于预防或治疗先兆子痫和子痫的干预措施

•重度妊娠高血压症患者在妊娠期间应接受抗高血压药物治疗。

•给药的选择和途径应主要基于临床医生对该特定药物的经验、成本和当地适用性。

世卫组织的建议

•建议使用硫酸镁预防先兆子痫患者子痫的发作

•建议使用硫酸镁进行治疗子痫妇女

•推荐使用全静脉或肌肉内硫酸镁来预防和治疗子痫

•在不可能实施全硫酸镁方案的情况下，建议重度先兆子痫和子痫妇女使用负荷剂量的硫酸镁，然后立即转运到更高级别的医疗机构

•当胎儿不能存活时，建议妊娠期重度先兆子痫的妇女引产（通常在25周之前）

•重度先兆子痫并胎儿存活（25-34周）的妇女中，如果没有不受控制的妊娠高血压、器官功能障碍加重或胎儿窘迫，就可以监测，并建议采取保守治疗

•重度先兆子痫孕妇，存活胎儿的胎龄在34-36之间，如果没有不受控制的妊娠高血压、器官功能障碍加重或胎儿窘迫，就可以监测，并建议采取保守治疗

• 患有严重先兆子痫的足月孕妇建议尽早终止妊娠

•患有轻度先兆子痫或轻度妊娠高血压足月孕妇，建议终止妊娠

•产前接受抗高血压药物治疗的妇女中，建议产后继续治疗

•建议使用降压药治疗用于严重的产后高血压。

简单的推荐治疗方案（见表7）。

分娩管理

阴道分娩比剖腹产对母亲的血流动力学影响小。要完成阴道分娩，必须提供最佳的麻醉和镇痛。此外，必须谨慎使用静脉输液。由于重度先兆子痫中少尿是常见的，所以在产后排尿之前，应限制液体输注。患有先兆子痫的妇女体内容量不足。因此，如果阻滞建立得太快，他们在局部麻醉后容易低血压。因为这个原因，硬膜外麻醉或一些新的联合技术通过允许缓慢实施区域阻滞来提供最佳的镇痛。

液体输注过多会以肺水肿的形式对母亲造成严重威胁，必须严密警惕。硬膜外麻醉是首选的麻醉方法，腰麻并非是完全禁忌症。全身麻醉是一个挑战，需要考虑它与抗惊厥药的相互作用。

无论是阴道分娩还是剖腹产，都应积极应用催产素来预防产后出血。团注等量稀释的缩宫素5U（>2-3min）或前列腺素注射液是安全的。前列腺素制剂米索前列醇可舌下或经阴道应用。由于血液浓缩的原因，这些患者也不能很好地耐受普通的失血。应尽一切努力减少失血。液体治疗应大胆而谨慎（liberal but judicious）。推荐建议为80ml/kg/h，因为过量输液会导致这些妇女发生肺水肿。

产后管理与产后护理

包括密切警惕子痫、PPH、HELLP、肺水肿和血栓栓塞并发症。产后72h是母亲发生血流动力学变化的重要时期，需要密切观察和早期发现子痫。NER数据显示，产后子痫指数很高（13%），必须记住要采取一切办法避免这种情况的发生。

产后6周应密切监测每个先兆子痫患者，并就抗高血压药物的使用提出合理建议，并应定期报告。指导和鼓励他们避孕至少2-3年。

远期后遗症

远期后遗症，如心血管和代谢疾病被观察到。患有先兆子痫的妇女患慢性高血压的风险增加了3倍，患缺血性心脏病、中风和静脉血栓栓塞的风险增加了大约2倍。

胎儿影响

先兆子痫相关的死产和新生儿死亡风险增加。早产发生率高，33周前医源性早产发生率在80倍以上，33～36周约40倍。与先兆子痫相关的新生儿死亡率增加了2倍。

妊娠后复发

既往妊娠发生先兆子痫是一个重要的危险因素，在随后的妊娠中复发的几率为7~15%。而妊娠前没有先兆子痫的妇女是1%。

预防

遗憾的是，很少能采取措施来预防先兆子痫，具体如下。（1）非药物方式：每天卧床休息、生活方式改变、吸烟和定期产前锻炼。（2）营养：较高膳食纤维总摄入量，蛋白质和能量，大蒜，饮食盐分限制，减重，鱼油补充。（3）药物：维生素D，镁，叶酸和其他B族维生素、补锌、一氧化氮、黄体酮、小剂量阿司匹林、小剂量阿司匹林/肝素、补钙、抗高血压药物、利尿剂、抗氧化剂补充剂和维生素C和E补充剂。

以上所有都是被推荐的，但没有一个被证明是有用的。

低剂量阿司匹林将先兆子痫风险降低10~19%，和围产儿发病率和死亡率降低10-16%。这种风险的降低见于“中高危妇女”。预防PE及其并发症的抗血小板药物和补钙可降低发生先兆子痫的风险，特别是在饮食中钙缺乏的人群中（1级证据）。高质量研究表明，从妊娠中期开始每天补充至少1g的钙，可使低钙饮食摄入的妇女的PE适度降低，其严重症状明显减少。如果预防是不可能的，那么至少应该以早发现和更好的管理为目标。现在不幸的是，当我们所谓的“治疗”先兆子痫时，我们只是治疗症状而不是病因，必须清楚地记住这一点。

我们需要做什么？

基层可以做的事情包括，从普通医务人员转诊至该领域的专家，特别是在多胎妊娠、任何患有先兆子痫的既往妊娠、潜在的医疗条件、先前存在的高血压或预约舒张压为90毫米汞柱的情况下，既往肾病或预约蛋白尿（至少一次尿蛋白1⁺或尿蛋白定量>=0.3g/24h）、既往糖尿病、抗磷脂抗体存在、首次妊娠、40岁或40岁以上、BMI为35kg/m²或以上、先兆子痫家族史、80mmHg=<预约舒张压<90mmHg。对于舒张压>=110毫米汞柱和新出现的尿蛋白试纸>=1⁺的蛋白尿、收缩压>=170毫米汞柱和新出现的尿蛋白试纸>=1⁺的蛋白尿、舒张压>=90毫米汞柱和新出现的尿蛋白试纸>=1⁺的蛋白尿和明显症状的妇女，应立即入院。

结论

子痫前期对产妇死亡率和发病率的影响有着重要作用。至少我们能做到让患者意识到这一点，期待我们的产科医生同行保持警惕，并继续研究以发现病因和新的治疗方式。我们似乎经历了一个完整的轮回，100年前我们称之为妊娠中毒症，因为人们认为血液中有毒素，而现在又确实发现血液中有亚细胞可溶性因子，这可能是造成该疾病的原因。我们可能还有未解之谜，但如果我们需记住一些简单的信息：

•考虑临床孕前危险因素

•给予良好的营养

•坚持正确的血压测量并监测蛋白尿

•考虑补充阿司匹林、铁和钙

•正确使用降压药和硫酸镁

•在可行的情况下寻求彩色多普勒的帮助

•在适当的时机和合适的设施下转运患者，由此我们会真正取得更良好的预后。