脓毒症相关性血小板减少发病机制的研究现状

脓毒症是指宿主对感染产生的免疫失控反应,进而发生器官功能障碍,是目前急危重症患者死亡的主要原因,亦是全球医疗健康体系最主要的问题之一。血小板减少是重症监护病房(ICU)危重患者常见的并发症。

 

      脓毒症是指宿主对感染产生的免疫失控反应,进而发生器官功能障碍,是目前急危重症患者死亡的主要原因,亦是全球医疗健康体系最主要的问题之一。血小板减少是重症监护病房(ICU)危重患者常见的并发症。约 50% 的综合 ICU 患者在住院期间至少有一次血小板计数<150×109/L,5%~20%的 ICU 患者至少有一次血小板计数<50×109/L;50% 以上脓毒症患者会发生不同程度的血小板减少,在脓毒性休克患者中血小板减少的发生率更高。血小板减少不仅是脓毒症患者的常见并发症,还与患者的预后相关。脓毒症伴血小板减少患者的病死率要高于非血小板减少患者,且血小板减少持续 2周以上者的病死率高达 66%。

本课题组前期临床调查结果显示,脓毒症是 ICU危重患者发生血小板减少的高风险独立致病因素,而血小板减少则是 ICU患者死亡的危险因素。然而,目
前脓毒症相关性血小板减少的发病机制尚未明确。本文仅就脓毒症相关性血小板减少发生机制的研究现状作一综述。

1 脓毒症相关性血小板减少的病因

脓毒症患者出现血小板减少的常见原因多是感染 、噬 血 、弥 散 性 血 管 内 凝 血(disseminated intravascular coagulation,DIC)、骨髓抑制、免疫功能损伤及脾脏功能亢进等。然而,这些因素多因没有具体的量化指标和检测方法而难以评测。有研究者采用 ISTH(the International Society for Thrombosis and Hemostasis)评分法作为 DIC的诊断方法以及骨髓穿刺(bone marrow aspiration,BMA)法诊断噬血来评估两者在引起脓毒症患者出现血小板减少中的作用,该研究认为脓毒症患者发生血小板减少通常是由多因素引起,DIC 和噬血是其中两个较常见的能够明确引起脓毒症相关性血小板减少的因素。

2 脓毒症相关性血小板减少的病理生理机制


目前脓毒症相关性血小板减少的病理生理机制尚不明确。血小板在机体受到感染、创伤、组织损伤时活化并产生血小板调节因子、血小板微粒等参与机体的炎症反应和凝血反应,进而发挥抗感染/清除病原体、止血、血管/组织修复和重建等功能。当机体对感染的免疫反应失控时,产生并释放大量炎症因子,导致内皮细胞损伤加重以及包含粒细胞的白细胞激活等改变,加大与血小板的黏附作用,并随着血液系统的循环激活更多的血小板,进而增加血小板耗损量,致使血小板减少。此外,脓毒症时常可致器官功能障碍。骨髓是常见的受累器官之一,其造血功能障碍常可致血小板新生减少,临床表现为外周血血小板计数降低。临床研究显示,血小板新生的减少与脓毒症患者发生严重血小板减少相关,且 绝 对 未 成 熟 血 小 板 计 数(absolute immature platelet counts,AIPC)与脓毒症伴严重血小板减少患者的预后相关。血小板新生减少以及耗损量大是目前公认的原因,其病理生理机制通常由多因素组成,大体可分为以下3种。

2.1 骨髓抑制导致血小板新生减少 

血小板来源于骨髓中成熟的巨核细胞,一些脓毒症患者出现血小板新生减少往往是骨髓造血系统受到了抑制。机体在感染情况下,一方面,病毒或细菌产生的毒素病原体可抑制骨髓巨核细胞成熟分裂为血小板;另一方面,机体免疫反应失调产生的一些免疫调节因子也可抑制骨髓的造血功能,抑制血小板新生。此外,在脓毒症患者治疗过程中,一些药物亦可对骨髓巨核细胞产生抑制作用。

2.2 免疫介导的血小板破坏和 DIC 引起的血小板破 坏 、消 耗 血 小 板 膜 表 面 受 体 糖 蛋 白 Ⅰ bα(glycoprotein Ⅰ bα,GP Ⅰ bα)、糖 蛋 白 Ⅱ b Ⅲ a
(glycoprotein ⅡbⅢa,GPⅡbⅢa)、FcγRⅡA、Toll 样受体(Toll-like receptor,TLR)等蛋白可通过直接或间接方式与细菌表面富含丝氨酸的重复序列蛋白接触识别细菌,激活血小板,进而引发血小板损伤。且 脓 毒 症 患 者 体 内 巨 噬 细 胞 – 集 落 刺 激 因 子(macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)的表达量增高多伴随噬血现象,并与患者发生血小板减少有关,提示抗血小板自身抗体及 M-CSF的增加能够加重血小板破坏。

机体受到感染时,血小板被激活,其细胞膜表面表 达 CD40、CD154、TLRs、髓 样 细 胞 诱 发 受 体 1(triggering receptor expressed on myeloid cells – 1,
TREM-1)配体等多种蛋白,同时释放大量包含 P选择素、E选择素等免疫调节蛋白的颗粒、外泌体及白细胞介素-1β(interleukin1β,IL-1β)等细胞调节因
子。激活的血小板可与内皮细胞发生黏附作用,与白细胞聚集增加,参与形成中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)等。机体在严重感染情况下,血小板活化加剧,TREM-1配体表达量增加,血小板与白细胞间聚集率及 P选择素表达、释放增加,血小板-内皮细胞-白细胞黏附作用加重,导致出现 DIC,这一现象随血液系统循环而加剧,形成多个微血栓进而导致器官损伤,而血小板则在此过程中不断地被消耗破坏。

3 脓毒症相关性血小板减少的分子机制研究

脓毒症相关性血小板减少的分子机制目前尚不明确。血小板活化是血小板消耗破损的前提,故目前关于血小板减少的机制研究多集中于血小板活化机制的研究。血小板虽为无核细胞,但其膜表面表达的多种受体及细胞内产生的上百种可分泌的因子,使其在参与机体的止血、凝血及炎症反应中发挥重要作用。目前认为,血小板膜表面受体和胞内因子的异常表达可引起相关信号传导异常,导致血小板活化异常,进而造成血小板消耗、破坏增多。

3.1 TLRs 在脓毒症相关性血小板减少中的作用 

TLRs 作为一类病原体识别受体家族能够识别革 兰 阴 性 菌 的 胞 壁 成 分-内 毒 素(lipopolysaccharide,LPS),在脓毒症时自身免疫系统的调节中扮演着重要角色,亦是目前关注较多的血小板膜表面受体。在哺乳动物中已发现 TLRs家族成员共有 12个,其中 TLR1和 TLR6自 2004年被首次发现表达于人血小板以来,人们先后在小鼠和人的血小板上发现了 TLR4、TLR2和 TLR9等更多具有功能性的 TLRs,这些发现为研究脓毒症相关性血小板减少的机制奠定了基础。

血小板虽可表达功能性的 TLRs,但其在脓毒症中的作用尚存争议。以往研究表明,血小板的活化可引起血小板膜表面 TLR4等受体表达量的增加,LPS刺激可通过 TLR4/MyD88信号通路来激活血小板,影响血小板炎症因子的释放及血小板与白细胞等的聚集黏附作用。然而最新研究显示,脓毒症时血小板的活化与血小板膜表面 TLRs表达量的改变无关,且 LPS体外刺激时并不能引起血小板膜上 TLRs 表达量的改变。同时,LPS刺激并不能通过血小板内 TLR4/MyD88通路激活血小板,而可能是通过影响血小板的代谢水平来实现的。LPS刺激可通过诱导血小板与中性粒细胞间的黏附作用,激活中性粒细胞,促进 NETs的形成,同时增加血小板的消耗量。此外,LPS可通过上调血小板内凋亡相关蛋白的表达来诱导血小板凋 亡 ,也 可 通 过 诱 导 血 小 板 磷 酯 酰 丝 氨 酸(phosphatidyl serine,PS)外翻、线粒体内膜电位(△ψm)去极化及增强半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的活性而引发血小板凋亡,促进血小板
减少。提示 LPS刺激可通过多途径增加血小板的消耗量、引发血小板减少,但 TLRs是否在此过程中起作用尚需进一步研究。

3.2 血小板膜表面其他受体在脓毒症相关性血小板减少中的作用 

除TLRs之外,目前已报道的血小板膜表面受体还有很多,蛋白酶活化受体(protease activated receptor,PAR)、GPⅠbα、GPⅡbⅢa、糖蛋白Ⅵ(glycoproteinⅥ,GPⅥ)、FcγRⅡA、C1qR等均为血小板膜表面受体,并且均可参与血小板的活化,其中PAR1、PAR3和PAR4是血小板膜上识别血小板激动剂凝血酶的识别受体。GPⅥ和GPⅠbα-GPⅨ-GPⅤ除识别链球菌等细菌外,还可识别胶原和血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)。GPⅡbⅢa可直接识别细菌,或间接通过与细菌纤维蛋白原接触识别细菌病原体;C1qR虽然在血小板膜表面表达量很少,但可在血小板活化时急剧增加,可直接识别部分细菌和补体蛋白。目前认为,FcγRⅡA在链球菌、葡萄球菌等几种细菌引起的血小板活化中扮演着重要角色,FcγRⅡA不能直接识别细菌,但可通过免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)间接识别,并且与GPⅡbⅢa、GPⅠbα受体间具有协同作用。血小板膜表面的细菌识别受体均不能仅通过识别细菌来激活血小板,细菌引发的血小板激活还需要细菌与血小板之间进一步的共刺激反应,但研究显示 FcγRⅡA 可通过识别几种链球菌而直接引起血小板的聚集反应。

由此看来,血小板膜表面受体与血小板的活化密切相关,可视为激活血小板的 靶 点 。 此 外 ,还 有 些 关 于 血 小 板 激 活 因 子(platelet activating factor,PAF)的研究,然而目前关于 PAF的研究多集中在动物模型中,且尚未取得明显进展。

4 结语

血小板计数的降低不仅是脓毒症相关性血小板减少患者的一种临床表现,还与患者的预后有关。血小板作为机体止血的重要成员,一旦减少将大大增加机体的出血风险。同时,血小板作为机体炎症反应的参与成员,在脓毒症炎症反应时通常可导致弥散性血管内血小板的激活,激活的血小板又可随血液循环黏附于血管内损伤的内皮细胞,形成血小板聚集体,进而导致微血管衰竭,加重器官功能障碍。因此,明确脓毒症相关性血小板减少的发病机制,适时地纠正血小板减少状态,对患者预后的改善具有重要意义。

本文荟萃自公众号: 危重症文献学习,只做学术交流学习使用,不做为临床指导,本文观点不代表数字重症立场。

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