讲者丨杜小幸（浙江大学医院附属邵逸夫医院）

来源丨SIFIC 2024“全国感控与耐药感染”联合大会

碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）是目前对临床抗感染治疗威胁最大的耐药细菌，感染部位多，治疗药物有限，患者预后较差、病死率高。为什么CRO混合感染后预后差？什么原因导致患者出现CRO混合感染？ CRO高危患者有效的抗感染治疗的最佳时机如何？选择什么样的治疗方案？在SIFIC 2024“全国感控与耐药感染”联合大会上，浙江大学医院附属邵逸夫医院的杜小幸教授以“CRO混合感染思考”为主题，分享其精彩观点和宝贵经验。现整理精要如下，供广大医务工作者学习。

临床常见混合感染模式

（一）不同部位混合感染情况

1.腹腔感染：多种微生物感染患者占比67%。一项中国的研究显示26.1%的复杂性腹腔感染患者存在混合感染，最常见ECO（大肠杆菌）合并KP（肺炎克雷伯菌）与EFA（粪肠球菌）；86%～94%的复杂性腹腔感染患者存在需氧菌和厌氧菌混合感染。

2.血流感染：多种微生物感染患者占比11.2%～34%。一项594例AB-BSI（鲍曼不动杆菌血流感染）患者混合感染病原菌分析：21%的鲍曼不动杆菌血流感染患者存在混合感染，其中20.81%合并肺炎克雷伯菌感染，12.08%合并屎肠球菌感染。多种微生物血流感染患者，感染性休克风险升高12.8%，住院时间延长22天。

3.肺部感染：多种微生物感染患者占比20.5%。ICU肺部感染中多种微生物感染患者占比16%～62.9%。一项183例MDRAB（多重耐药鲍曼不动杆菌）肺炎患者混合感染病原菌分析：54.6%的AB肺炎患者存在混合感染，其中40%合并MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）感染，20%合并克雷伯菌属感染。多种微生物肺部感染患者，死亡风险升高30%，临床混合感染增加患者死亡及感染性休克风险，延长住院时间。

（二）不同CRO混合感染模式

1.CRAB（耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌）定植患者分别合并MRSA与CRE（耐碳青霉烯肠杆菌）定植

鲍曼不动杆菌可以处于定植状态长达一个月、两个月，甚至更长时间不发生感染。临床医生曾经认为，肠杆菌科的细菌毒力强于非发酵菌，如果同时检出鲍曼不动杆菌与肺炎克雷伯菌，原则上先用药处理肺炎克雷伯菌，鲍曼不动杆菌暂时不用药处理。但是现在临床医生的观点有所改变，发现有临床病例鲍曼不动杆菌是感染致病菌，肺炎克雷伯菌处于定植状态，鲍曼不动杆菌也可以呈现非常强的毒力。一项698例CRAB定植患者合并定植情况分析：CRAB定植患者中合并MRSA定植患者占比21.2%，CRAB定植患者中合并CRE定植患者占比1.4%。ICU患者CRAB定植率高，继发BSI（血流感染）风险较非定植者高7倍，死亡风险高近2倍。ICU患者CRAB定植率18.5%，ICU患者CRAB定植继发BSI比例44%，CRAB定植继发BSI 28天死亡率68.5%。

2.CRE合并CRAB或MDRAB感染

一项4236例CRE感染患者合并感染情况分析：CRE感染患者中合并CRAB或MDRAB感染患者占比5.3%，CRE感染患者中合并MRSA及VRE（耐万古霉素肠球菌）感染患者占比5.3%。与单独感染CRE的患者相比，合并感染MDRAB或CRAB的CRE患者的死亡风险高15%，合并感染 MRSA的CRE患者的死亡风险翻倍，合并感染VRE的CRE患者的死亡风险高约3倍。

3.CRKP和CRAB合并感染

一项在中国安徽省某三级教学医院收集103例合并感染CRAB和CRKP患者的临床资料分析：纤维支气管镜检查、重复输血和替加环素暴露是CRKP和CRAB合并感染的独立危险因素。中性粒细胞 >11.9*10^9 和 C 反应蛋白>149 mg/L与 30天死亡率相关。CRKP混合感染患者，入住ICU比例升高18%。

CRO感染的危险因素

1.CRE感染的危险因素

CRE感染的危险因素包括：既往多次或长期住院；入住ICU；接受过侵入性检查或治疗；近期接受过手术治疗；血液肿瘤等免疫力低下患者；严重的基础疾病；应用过多种抗菌药物（喹诺酮类、第三代或第四代头孢菌素以及碳青霉烯类）；CRE的定植等。肠道CRE定植是危重症及血液肿瘤等患者继发感染的重要高危因素。

2.CRAB感染危险因素

CRAB定植危险因素包括：存在留置装置；过去6个月内使用过抗菌药物（碳青霉烯类、β-内酰胺/β内酰胺酶抑制剂）；过去6个月内使用过质子泵抑制剂；过去6个月内住院。

CRAB感染危险因素包括：长时间住院、入住ICU；接受机械通气、侵入性操作；既往抗菌药物（碳青霉烯、阿米卡星）暴露；严重基础疾病，严重肺炎，血红蛋白

CRAB定植继发BSI危险因素包括：较高的查尔森合并症指数（CCI）；多部位定植；需要机械通气。

与混合感染相关的指南共识

1.对于易发生混合感染的高危患者，指南共识推荐初始经验性治疗应做到全面覆盖

（1）肺部感染：吸入性肺炎多为厌氧菌、G-菌及金黄色葡萄球菌感染，初始经验性抗感染治疗应覆盖以上病原体；卒中相关性肺炎病原体以G-菌为主，多种细菌及厌氧菌混合感染多见，初始经验性抗感染治疗方案的选择应兼顾厌氧菌的混合感染等因素。

（2）腹腔感染：消化道术后吻合口瘘并发腹腔感染初始经验性抗感染治疗需覆盖G-杆菌和G+球菌，同时需行抗厌氧菌治疗；急性胰腺炎经验性治疗药物选择应考虑覆盖需氧及厌氧的G-杆菌和G+球菌。

（3）脓毒症：对于脓毒症或脓毒症休克患者，推荐经验性使用可能覆盖所有病原体的抗菌药物。

（4）粒缺伴发热：对于粒缺伴发热并伴有复杂表现（如低血压、中心静脉导管相关感染、皮肤或软组织感染、肺炎）的患者，初始经验性抗生素治疗覆盖可疑致病菌，如耐药性G-菌、G+菌和厌氧菌。

2.指南共识建议初始经验性治疗方案需考虑耐药菌感染风险及介导耐药的酶型分布

（1）肺部感染：对于有基础疾病（如充血性心力衰竭、心脑血管疾病、慢性呼吸系统疾病、肾功能衰竭、糖尿病等）或老年（65岁）CAP患者，需评估产ESBL肠杆菌科细菌感染风险；根据HAP/VAP患者的疾病严重程度、MDR菌感染风险高低等因素，选择初始经验性治疗抗菌药物。

（2）腹腔感染：根据是否为治疗失败或死亡高风险人群耐药菌感染风险等因素，选择经验性抗感染治疗药物。

（3）脓毒症：根据脓毒症/脓毒症休克患者MDR菌感染风险高低等因素选择经验性抗感染治疗方案。

（4）粒缺伴发热：粒缺伴发热患者在危险分层和耐药危险因素评估后，尽快使用抗菌药物初始经验性治疗。

（5）高危患者：对高危患者（免疫抑制患者或骨髓移植患者等）分离CRO菌株碳青霉烯酶进行快速检测，尽早启动有针对性的抗感染治疗方案。

3.抗感染治疗48～72h需结合患者感染症状和体征等评估疗效如治疗不佳或无效，需及时调整治疗药物。

（1）中国CAP诊治共识：初始治疗后72h进行疗效评估，若患者症状无改善需更换抗感染药物。疗效判断需结合临床表现、生命体征、实验室检查、微生物指标及胸部影像学等指标进行综合分析。

（2）中国HAP/VAP诊治指南：经验性治疗48～72h应进行疗效评估，如治疗无效，需调整治疗药物。疗效判断需结合患者的临床症状和体征、影像学改变、感染标志物等实验室检查综合判断。

（3）中国神外CNS诊治共识：经验性治疗48～72h后对治疗的反应性进行评估，疗效不佳者需考虑调整治疗方案，包括更换药物、联合用药。疗效判断指标包括：体温；临床感染体征；脑脊液糖含量、白细胞数量及细菌培养结果；血液白细胞和中性粒细胞计数。

CRO混合感染联合治疗方案的选择

1.CRE碳青霉烯酶分型及相关专家共识

我国CRE产酶以KPC及NDM为主，94%CR-ECO（耐碳青霉烯大肠杆菌）及84.2%CR-ECL（耐碳青霉烯阴沟肠杆菌）产NDM酶。一项中国的研究：2016年至2018年从全国24个省市的36家医院收集935株非重复CRE菌株（成人：437株，儿童：498株），97.4%的CRE菌株产碳青霉烯酶，包括KPC-2占51.6%、NDM 占35.7%和 OXA-48酶占7.3%。CRE产酶以KPC及NDM为主，49.0%儿童及20.6%成人分离出的CRE产NDM酶。

2022 肠杆菌目细菌碳青霉烯酶的实验室检测和临床报告规范专家共识指出：对高危患者（免疫抑制患者或骨髓移植患者等）分离的CRO菌株碳青霉烯酶进行快速检测。

2.CRE治疗新药和老药

新药：头孢他啶/阿维巴坦，亚胺培南/雷利巴坦，美罗培南/法硼巴坦，头孢地林，普拉佐米星，依拉环素。

老药：多黏菌素B、E，替加环素，磷霉素，氨基糖苷类，碳青霉烯类，复方磺胺甲恶唑，多西环素。

3.CRO混合感染治疗时机相关研究结果

96h内启动适当联合治疗有助于提高CRE-BSI患者生存率，基于替加环素的联合治疗院内死亡率和细菌清除失败率较低。

72h内接受替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦治疗CRKP混合感染患者死亡率低于其他联合方案。

4.CRO混合感染联合治疗方案的选择

（1）联合治疗方案的临床研究结果

替加环素联合治疗是CRO肺炎患者临床失败和死亡率的保护因子，添加到包含碳青霉烯类的联合方案中具有显著的临床益处。与未附加替加环素者相比，接受附加替加环素治疗的CRO肺炎患者28天死亡风险更低，第7/14/28天的临床失败率也均更低，且附加替加环素治疗是28天临床失败和死亡率的保护因子；接受碳青霉烯类治疗的CRO肺炎患者中附加替加环素治疗者死亡率显著低于未附加替加环素者，具有显著的临床益处。与头孢哌酮/舒巴坦单药治疗相比，替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦治疗MDR-AB肺部感染可有效减轻患者炎症反应，从而获得更好的预后。

（2）联合治疗方案相关指南

国内外权威指南推荐以替加环素为基础的方案治疗CRO及MRSA感染。欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）耐多药革兰阴性菌感染治疗指南，

CRAB 抗生素治疗方案建议：对于HAP/VAP 患者，如CRAB对舒巴坦敏感，建议使用氨苄西林-舒巴坦。对于舒巴坦耐药的 CRAB 患者，如果有体外活性，可以使用多黏菌素或大剂量替加环素。不建议使用头孢地尔治疗CRAB 感染。

CRAB 联合治疗建议：对于所有 CRAB 感染患者，不推荐多黏菌素-美罗培南联合或多黏菌素-利福平联合治疗。对于严重和高危 CRAB 感染患者，建议联合治疗，包括现有的两种体外活性抗生素（多黏菌素、氨基糖苷类、替加环素、舒巴坦组合）。对于美罗培南 MIC≤8mg/L的CRAB 感染患者，推荐碳青烯类联合治疗，使用大剂量延长输注碳青霉烯类药物。对于DTR- PA（难治性铜绿假单胞菌）感染：根据感染部位不同，IDSA（美国感染病协会）推荐治疗方案有所不同。国内目前可用的药物为多黏菌素、头孢他啶/阿维巴坦、氨基糖苷类抗生素。