介绍
循环休克的持续高死亡率凸显了寻找敏感的早期生物标志物来评估组织灌注和细胞氧合的必要性，这可以提供重要的预后信息并帮助指导复苏工作。尽管血乳酸和静脉血氧饱和度 (SvO 2 ) 常用于这一观点，但它们的实用性仍然受到若干限制的阻碍。二氧化碳分压的静脉-动脉差 (Pv-aCO2GAP）越来越被认为是评估组织灌注的可靠工具和循环休克期间不良结果的标志，因此它应该成为综合临床评估的一部分。在本章中，我们介绍了 Pv-aCO 2GAP的生理和病理生理决定因素，并回顾了其在循环休克临床评估中的意义。CO 2生产和运输的生理方面
在有氧条件下，CO2作为底物氧化的副产物（丙酮酸和柠檬酸循环中间体）在线粒体水平产生（图 1）。有氧代谢过程中消耗的氧气量 (VO2 ) 和产生的CO2量 (VCO2 )之间的关系称为呼吸商 (RQ = VCO2 /VO2 )，并因氧化底物的主要类型而异。葡萄糖RQ = 1；蛋白质，RQ = 0.8；脂质，RQ = 0.7）。在厌氧条件下，乳酸产生和 ATP 水解产生的质子 (H+ ) 可能会在被碳酸氢盐 (HCO3 – ) 缓冲后产生 CO2 ，导致形成所谓的“厌氧 CO 2 ”[ 1 ]。一旦形成，CO2在周围环境和毛细血管内扩散，被输送到肺部进行消除。在血液中，CO 2运输分为三个不同的部分 [ 2 ]：1.
溶解的 CO 2分数，与 CO2的分压(PCO2 )处于平衡状态，根据气体溶解度亨利定律：V gas = S gas × (P gas /P atm )，其中 V gas是溶解气体（以毫升/毫升为单位），Sgas是气体溶解度的亨利常数（CO 2在 37 °C 时为 0.52 毫升/毫升），P atm是大气压力。因此，在 PaCO 2为 40 mmHg（海平面，37 °C）的动脉血中，溶解的 CO2 = [0.52 × (40/760)] = 27 ml/l，约占总 CO 2的 5%（请注意，以 mmol/l 为单位，CO2亨利常数 = 0.03 mmol/l/mmHg；还请注意，从 mmol 到 ml CO2的转换系数为 ~ 22.3）。
2.
碳酸氢盐 (HCO3 – )。血液中的CO2很容易在红细胞 (RBC) 内扩散，在那里它与 H2O结合形成碳酸 (H2CO3 )，这是一种由碳酸酐酶催化的反应。反过来，H2CO3解离形成HCO3 –和H +。当 H +被血红蛋白缓冲（形成 HbH）时，HCO3 –离开红细胞以通过 HCO3 – -Cl –交换氯阴离子（Cl –）转运蛋白（红细胞氯化物转移）。因此，静脉血中HCO3 –浓度增加而Cl –浓度减少。CO2作为 HCO3 – 的转运（RBC 和血浆部分）约占动脉血CO2总含量的90% （由于霍尔登效应，该比例在静脉血中较低）。考虑到 0.45 的正常血细胞比容，HCO3 –形式下的 CO2含量（在全血中）为~435 ml/l。
3.
血红蛋白内氨基甲酸化合物的形成：红细胞内的部分 CO 2与血红蛋白内的游离氨基 (R-NH 2 ) 结合形成氨基甲酸血红蛋白 (R-NH 2 -CO 2 )。当血红蛋白携带较少的氧气时，该反应会增强，这意味着当 PO2减少时，更多的 CO2以 (R-NH2 -CO2 )形式传输，这是以下描述的霍尔丹效应的基础。(R-NH 2 -CO 2 )形式的CO 2转运约占动脉血中CO 2总含量的5% (~ 1.1 mmol/L ≈ 25 ml/l)。
综上所述，生理条件下血液中的总CO 2含量等于：
这在动脉血中约为 490 毫升/升，在混合静脉血中约为 535 毫升/升，因此静脉-动脉差约为 45 毫升/升。可以通过道格拉斯方程更精确地计算血液中的 CO 2含量，但这太复杂，无法在床边计算 [ 3 ]。
CO 2解离曲线（PCO 2 -CCO 2关系）
与氧气的情况一样，PCO 2与血液中的 CO 2含量（CCO 2）之间存在关系（图 2）。然而，与 O 2解离曲线的 S形状相反，CO 2解离曲线略呈线性，表明 CCO 2在很宽的 PCO 2范围内成比例增加。因此，在生理范围内，CCO 2和 PCO 2之间的关系可以通过下式解决：
PCO 2 -CCO 2关系提供的重要信息是在不同血红蛋白氧饱和度 (HbO 2 )值下产生的变化。事实上，当血红蛋白被 O 2饱和时，它可以携带更少的 CO 2作为 carbaminoHb，反之亦然。这种行为被称为霍尔登效应，这意味着对于相同的 PCO 2，CCO 2在较低的 HbO 2饱和度下更高。换言之，这意味着随着上述关系中的k常数减小，PCO 2 -CCO 2曲线向左移动。这种效应的结果是，在组织中，更多的 CO2Hb 在释放 O 2 时被 Hb 加载，允许 PCO 2仅适度增加（从 40 到 46 mmHg），尽管由于 CO 2的组织产生而导致CCO 2显着增加。在没有霍尔丹登应的情况下，对于 CO 2含量的类似增加，静脉 PCO 2将显着增加更多。CO 2解离曲线表明CCO 2增加更陡地在PCO2值低和更平坦的在高PCO 2值。还值得注意的是，该曲线可以被一定数量的因素所取代：在代谢性酸中毒的情况下，由于 H +缓冲导致HCO 3 − 的减少减少了内部氨基甲酸 (R-NH 2 -CO 2 ) 化合物的形成血红蛋白 [ 4 ]。因此，对于给定的 CCO 2，PCO 2必须增加，这意味着k的增加恒定的，以及关系的右倾。在代谢性碱中毒的情况下则相反。影响曲线的其他因素是血细胞比容和温度。在血细胞比容增加时，血浆空间随着 HCO 3 –的减少而减少，而在任何 PCO 2值下，CO 2含量都会减少，并向曲线右侧移动。在升高的温度下，降低的 CO 2溶解度也将关系向右移动 [ 4 ]。因此，这些考虑意味着 PvCO 2可能在恒定的总静脉 CCO 2 下根据特定条件（HbO 2 饱和度 [即霍尔登效应]、动脉 pH 值、温度和血细胞比容）。
Pv-aCO 2差距：病理生理学和临床意义
如前所述，循环静脉侧的 CCO 2由组织中 CO 2的有氧产生决定，受代谢率和呼吸商的影响，也可能通过 CO 2 的非有氧产生而增加。CO2的生成事实上增加了CCO 2上流通的静脉侧，意味着动脉和静脉之间CCO2强制性差，称为在CCO2的静脉-动脉差，或静脉-动脉CCO 2GAP：VA- CCO 2GAP =（静脉 – 动脉）CCO 2 [ 1 ]。组织 VCO 2在正常条件下不会积聚，会被流过组织的血液冲走，并被肺清除。因此，根据菲克原理，组织血流量的任何减少（停滞状态）都会导致组织 CO 2的积累，这意味着 va-CCO 2GAP的增加：
因此，Pv-aCO 2GAP代表了在给定的CO 2产生条件下心输出量和组织灌注是否充足的很好的替代指标。正常的 Pv-aCO 2GAP介于 2 和 6 mmHg [ 5 ] 之间，许多评估临床条件下Pv-aCO 2间隙的研究使用了 6 mmHg 的临界值，高于该值，被认为异常升高。虽然静脉 PCO 2最好在混合静脉血采样中获得，但据报道，中心静脉 PCO 2值与混合静脉 PCO 2值之间具有良好的一致性[ 6 ]。因此，中心静脉和混合静脉 PCO 2可用于计算 va-CO 2差距，只要变量在给定患者的治疗期间不互换。
心输出量与 Pv-aCO 2间隙的反比关系
心输出量和 Pv-aCO 2GAP（图 3）之间的反比关系已在实验 [ 7 ] 和临床 [ 8 ] 设置中反复证明。值得注意的是，这种关系不是线性的，而是曲线的（图 3）。在非常低的心输出量时，（Pv-aCO 2间隙）确实增加得更快。在V-ACO2GAP此大量增加是主要是由于CCO2之间变平关系和PCO 2在CCO2的高值在组织的高碳酸血症的条件[ 5]，如果发生组织代谢性酸中毒，由于酸性条件下PCO 2 -CCO 2关系右移（k系数增加，见上文），这种情况会进一步放大。此外，由于低肺灌注和 CO 2消除，CO 2 的静脉蓄积会增加，进一步扩大差距 [ 9 ]。相比之下，在非常低的流量状态下Pv-aCO 2的增加与 VO 2 –氧气输送 (DO 2 ) 依赖性的条件将通过有氧 VCO 2的强制性减少而减弱。VCO 2 的这种降低导致心输出量/Pv-aCO 2间隙关系左移，如图3所示 [ 5 ]。
Pv-aCO 2间隙和组织缺氧
除了跟踪心输出量和组织灌注的变化外，Pv-aCO 2间隙还可以通过增加 VCO 2来增加[ 8 ]。在有氧条件下，即没有任何休克的临床迹象或血乳酸增加，这种增加反映了代谢需求增加或 RQ（糖化饮食）增加，或两者兼而有之。在生理上，代谢率的增加通常伴随着心输出量的增加，但这种适应可能不会发生在心血管储备不足的危重患者身上，这可能导致 Pv-aCO 2差距增加。干预措施应首先针对减少代谢需求。Pv-aCO 2增加的持续性间隙不一定会促使治疗增加心输出量，因为在没有组织缺氧的情况下有意增加心输出量会带来风险 [ 10 ]。然而，值得注意的是，高危患者在手术后立即增加的 Pv-aCO 2间隙，与其血液动力学状况、SvO 2和乳酸无关，与显着更多的并发症相关 [ 11 ]。这表明高 Pv-aCO 2间隙可以追踪复苏不足，并可能代表此类患者血流动力学优化的目标，但这个问题存在争议，仍有待证实 [ 9 ]。在厌氧条件下，Pv-aCO 2间隙是否可以作为组织缺氧的标志物，通过检测来自H +缓冲的厌氧VCO 2增加的问题引起了很多关注。从这个意义上说，Pv-aCO 2间隙的优势在于它能够快速跟踪 CO 2形成的变化，从而提供对正在进行的厌氧生物的灵敏、快速和连续的检测。这与通常的组织缺氧标志物（如 SvO 2或乳酸）形成对比。事实上，SvO 2在氧气提取减少和高动力循环（败血症）的条件下可能不可靠 [ 12]]。乳酸的缺点是缺乏作为缺氧标志物的特异性（A 型与 B 型高乳酸血症），其清除动力学相对缓慢，取决于肝脏灌注和功能 [ 13 ]，这限制了其快速跟踪组织氧合变化的效用[ 9 ]。停滞性缺氧中的 Pv-aCO 2间隙
本质上，组织缺氧通常归因于停滞、缺氧、贫血和细胞病变机制。作为心输出量减少的敏感标志物，增加的 Pv-aCO 2间隙是停滞性缺氧的可靠指标。重要的是，在极低流量条件下注意到的主要差距（见上文）与 VCO 2 的整体减少（VO 2 -DO 2依赖性）有关，这意味着厌氧 VCO 2 的任何增加都无法抵消低氧 VCO 2 [ 7 ]。因此，增加的 Pv-aCO 2间隙完全取决于组织 CO 2的停滞积累，而不取决于增加的厌氧 VCO2在低流量条件下 [ 1 , 14 ]。缺氧或贫血性缺氧中的 Pv-aCO 2间隙
为了解决 Pv-aCO 2间隙在检测缺氧性缺氧中的作用，Vallet 等人。通过减少血流量或降低 PO 2 [ 15 ] ，在孤立的狗后肢模型中将DO 2降低到临界阈值以下。两种情况都类似地减少了 VO 2和 O 2提取，但 Pv-aCO 2间隙仅在缺血而非缺氧条件下增加，这意味着停滞而非缺氧缺氧是负责机制 [ 15 ]。Nevière 等人获得了类似的结果。在猪的肠粘膜中，随着 DO 2的全身减少通过减少心输出量或动脉 PO 2 [ 16 ]达到相似的水平。关于贫血性缺氧，在绵羊出血模型中获得了类似的结论，其中在VO 2 /DO 2依赖性条件下未检测到由于血红蛋白浓度降低而导致的Pv-aCO 2间隙增加[ 17 ]，除非存在伴随的心输出量减少 [ 18 ]。因此，在没有任何 Pv-aCO 2间隙增加的情况下，会发生显着的缺氧或贫血性缺氧。细胞病理性缺氧中的 Pv-aCO 2间隙
组织 O 2提取和细胞 O 2利用率的获得性内在异常，主要与线粒体损伤有关，定义了细胞病理性缺氧的概念，由此产生的细胞生物能量衰竭可能代表脓毒症 [ 19 ]器官功能障碍的重要机制。线粒体缺陷已在从各种脓毒症动物模型中获得的几种组织中得到证实，并且关于人类活检样本或循环血细胞中线粒体代谢改变的数据也有限[ 20 ]。然而，在床边检测细胞病变性缺氧仍然不可行，尽管新技术如测量线粒体 O 2目前正在开发使用原卟啉 IX-三重态寿命技术 (PpIX-TSLT) 的张力 [ 21 ]。此外，脓毒症中O 2提取受损不一定意味着细胞病性缺氧，因为它可能与微循环受损有关。理论上，在细胞病理性缺氧条件下增加的厌氧CO 2生成可导致增加的厌氧VCO 2导致增加的Pv-aCO 2间隙。已经在高剂量二甲双胍中毒的猪模型中评估了这一假设，这会导致与氰化物中毒相当的线粒体缺陷 [ 22 ]。正如预期的那样，尽管保留了全身 DO 2，但经过处理的猪表现出 VO 2降低和明显的乳酸酸中毒。然而，虽然 VCO 2 的下降小于 VO 2，表明存在一些厌氧 VCO 2，但 Pv-aCO 2没有显着增加注意到了差距。在一份关于二甲双胍中毒的人类病例报告中，Waldauf 等人。还报告了 Pv-aCO 2间隙没有升高，尽管严重乳酸酸中毒和有氧 VO 2减少，如通过增加的 SvO 2检测到的[ 23 ]。因此，尽管数据非常有限，但与线粒体呼吸受损相关的细胞性缺氧似乎不会扩大 Pv-aCO 2差距。脓毒症中的 Pv-aCO 2间隙
持续性乳酸酸中毒的持续组织缺氧是败血症的标志，并且与不良预后相关。尽管高动力循环是脓毒症的特征，但由于持续性低血容量或伴随的心肌功能障碍，许多脓毒症患者的心输出量可能不足以满足代谢需求。据报道，脓毒症中心输出量较低的患者Pv-aCO 2间隙增加，这与 Pv-aCO 2间隙检测停滞性缺氧的能力一致，也在脓毒症的背景下 [ 24 ]。在这种情况下，心输出量的增加与 Pv-aCO 2间隙的平行减少相关[ 25 ]。重要的是，正如 Vallee 等人报道的那样。[26 ]，即使在 SvO 2正常的患者中，Pv-aCO 2间隙也能够检测到持续低的心输出量。感染性休克早期复苏期间如此高的 Pv-aCO 2差距与更多的器官功能障碍和更差的结果相关 [ 27 ]。
尽管心输出量升高且 SvO 2正常甚至升高，但许多脓毒症患者仍表现出持续性乳酸酸中毒。这意味着与宏观血流动力学无关的机制在这种情况下维持组织缺氧，即所谓的血流动力学一致性的丧失，对结果有显着的负面影响 [ 28 ]。微循环灌注受损确实是实验 [ 29 ] 和人类败血症 [ 30 ] 中的典型扰动，这可能会损害组织氧合。这种微循环紊乱导致组织 CO 2积累，这可以通过例如舌下二氧化碳测定法进行跟踪，如 Creteur 等人所示。[ 31]。因此，在一项包括 75 名感染性休克患者的前瞻性观察研究中，Ospina-Tascon 等人。发现 Pv-aCO 2间隙与微循环改变之间存在显着相关性。这些与全身血流动力学状态无关，即使在校正 Haldane 效应后仍然存在 [ 32 ]，表明 Pv-aCO 2间隙可能是评估败血症中受损微循环的有用工具 [ 33 ]。此外，Creteur 等人。据报道，微循环受损患者使用多巴酚丁胺增加心输出量导致区域 PCO 2间隙（舌下和胃粘膜）减少，这与灌注良好的毛细血管显着增加有关。31 ]。
总之，脓毒症中升高的（> 6 mmHg）Pv-aCO 2间隙可检测到停滞的缺氧，无论是与低心输出量还是微循环血流紊乱有关，即使存在正常或升高的 SvO 2也是如此 . 因此，高 Pv-aCO 2间隙可能会促使尝试通过增加心输出量来改善组织血流量 [ 34 ]。
最后，许多心输出量增加的脓毒症患者表现出正常的 Pv-aCO 2间隙，这是由于组织血流量增加导致 CO 2冲刷增加所致。这些患者中的许多人仍然表现出持续的缺氧症状，包括乳酸酸中毒和器官功能障碍。这种模式是否反映了细胞病理性缺氧或未被 Pv-aCO 2间隙升高跟踪的区域微循环改变仍有待确定。
使用 Pv-aCO 2差距作为预后工具
在脓毒症中，有证据表明 Pv-aCO 2差距 > 6 mmHg，即使在血乳酸正常化后，也可预测不良结果 [ 35 , 36 , 37 ]，最近对 12 项观察性研究的系统评价强调了这一点[ 38 ]。最近对来自内科、外科和心血管 ICU 的 2155 名患者进行的 21 项研究的荟萃分析中，这是否适用于更广泛的循环休克危重患者受到质疑 [ 37 ]。总体而言，高 Pv-aCO 2间隙与较高的乳酸水平、较低的心输出量和中心静脉氧饱和度 (ScvO 2)，并且与死亡率显着相关。然而，后者仅限于内科和外科患者，没有发现与心脏手术患者的关联。由于荟萃分析仅包括两项心脏手术研究，因此应谨慎解释这一阴性结果。最近三项未纳入荟萃分析的回顾性研究 [ 39 , 40 , 41 ] 确实报告了术后高 Pv-aCO 2差距对心脏手术后主要并发症和死亡率的负面影响，尽管诊断性能有限[ 41 ]。考虑到该人群的低死亡率 (3.4%)，需要进一步研究以完善 Pv-aCO 2差距作为心脏手术患者预后生物标志物的价值[ 42 ]。
Pv-aCO 2差距解释中的陷阱
正如已经提到的，有几个因素可能会通过影响两个变量之间的比例系数k来影响PCO 2 -CCO 2关系的位置（见图 2），必须考虑到正确解释 Pv-aCO 2间隙。这些包括血红蛋白的氧饱和度（霍尔丹效应）、pH、温度和血红蛋白浓度的代谢变化。此外，必须考虑 PCO 2测量中可能的误差来源，包括样品被流体或气泡污染，以及气体分析仪的精度不足。比较 Pv-aCO 2 的连续测定值时差距，因此建议仅将至少 ± 2 mmHg 的变化视为实际变化 [ 43 ]。Pv-aCO 2差距解释中的另外两个混杂因素需要进行一些讨论。首先是高氧。已经观察到，在循环性休克患者中，以 100% 吸入氧分数 (FiO 2 )通气5 分钟会增加静脉 PCO 2，从而增加 Pv-aCO 2间隙，与血流动力学状态的变化无关 [ 44 ] . 虽然这一观察结果可能是由于静脉 PO 2升高导致血红蛋白的CO 2亲和力降低（霍尔丹效应）[ 44 ]，但它也可能反映了微循环血流的一些损害，这是由于高氧的血管收缩作用 [ 45]]。第二个混杂因素是伴有呼吸性碱中毒的急性过度换气。例如，如 Mallat 等人所示。在 18 名稳定的感染性休克患者 [ 46 ] 中，短暂过度换气（30 分钟）产生的动脉 PCO 2从 44 mmHg急剧下降到 34 mmHg 导致 PCO 2间隙显着增加（绝对 2.2 mmHg，相对 + 48.5%）。可能的机制包括，首先，由于在细胞碱中毒条件下刺激有氧糖酵解，CO 2 的有氧产生增加，其次，由于 CO 2急剧下降，微循环血流量减少。因此，急性高氧和低碳酸血症可能是解释 Pv-aCO 2增加的重要混杂因素间隙，这是临床医生必须考虑的。
结论
Pv-aCO 2间隙是组织灌注受损的可靠指标，无论是心输出量整体减少还是微循环异常的结果，但它不会跟踪组织缺氧，除非与停滞机制有关。Pva-CO 2间隙易于获取且易于获得，因此应包括在循环休克患者的综合评估中。已经提出了几种结合 Pva-CO 2梯度的诊断算法，例如图 1 和图2 中所示的算法。4和5。Pva-CO 2间隙是否应该成为复苏集束方案的一部分，以及旨在使增加的 Pva-CO 2正常化的疗法是否有待确定间隙可改善循环性休克的不良预后。
Ltaief, Z., Schneider, A.G. & Liaudet, L. Pathophysiology and clinical implications of the veno-arterial PCO2 gap. Crit Care 25, 318 (2021). https://doi.org/10.1186/s13054-021-03671-w
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