秒懂免疫血栓之NETs

一个伟大的士兵，一场伟大的战斗，一个悲壮的方式。今天带你认识中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)，也叫胞外陷阱。

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【侦察天线】 固有免疫细胞拥有能够识别‘外来入侵者’特征和‘内部组织损伤’特征的各种受体，统称为‘模式识别受体（PRR）’。

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• 固有免疫细胞表达的能识别‘外来入侵者’特征和‘内部组织损伤’特征的各种受体，统称为‘ 模式识别受体（PRR）’

• 病原体所特有的分子，统称为‘ 病原相关分子模式（PAMPs）’
• 细胞死亡或损伤所释放出一些分子，统称为‘ 损伤相关分子模式(DAMPs) 

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• FCγ受体可以识别抗体的Fc端。我们都知道，B淋巴细胞会根据不同的入侵者制造不同的抗体，抗体虽然不能杀敌，但其依靠如同手臂的抗原结合区（Fab区）抓住入侵者，形成抗体抗原复合物，再通过如同尾巴的Fc恒定区与中性粒细胞表面的Fc受体结合，将调理后的病原体递交给中性粒细胞供其吞噬。

  

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步兵杀手——中性粒细胞

受体的活化，使得NADPH氧化酶被激活，制造出高水平的活性氧（ROS），例如H2O2、OCl-、OH-等强氧化剂衍生物，开启’ 氧化杀菌 ‘。

 ROS的生成，诱导中性粒细胞颗粒蛋白释放，如髓过氧化物酶MPO、弹性蛋白酶NE、酸性磷酸酶、溶菌酶、防御素等多种抗菌蛋白酶，开启’ 蛋白酶杀菌 ‘。

通过‘ 吞噬 ’及‘ 氧化杀菌+蛋白酶杀菌 ’将吞噬-溶酶体内的病原体消灭——‘先吞后杀’战术

如果面对的是大规模或者持续的战斗或者大个头的病原体，中性粒细胞火力不足或者难以吞噬时，以上杀敌手段就不够了。此时中性粒细胞就拿出其终极武器，也是堪称悲壮的自杀式袭击与敌人鱼死网破了，这就是NETs。

前面说了，在ROS作用下会诱导中性粒细胞脱颗粒，其中两个重要的蛋白酶就脱颖而出——中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、髓过氧化物酶（MPO）。下面仅针对NE进行简单展示。

• 一靠NE诱导DNA脱聚   

NE诱导细胞核内的肽基精氨酸脱氨酶4（PAD4）活化，活化PAD4使缠绕在DNA上的组蛋白被瓜氨酸化，组蛋白一旦瓜氨酸化染色质就会解聚，同时促进更多MPO和NE从细胞质嗜天青颗粒中释放。当核膜崩解时，脱聚染色质可以与以上颗粒蛋白混合。

• 二靠NE诱导打孔蛋白GSDMD形成孔道   

NE将GSDMD裂解为活性形式（GSDMD- NT），在质膜和颗粒膜上生成孔洞，促进NE和其他颗粒内容物的释放。

随之质膜的破裂，中性粒细胞完成最后的壮举，喷出装饰有抗菌成分（组蛋白、NE、MPO…）的染色质网络，这就是NETs。

但仅靠浓缩了抗菌蛋白的染色质网络还不够，因为染色质可困不住病原体。

织网，织一个纤维蛋白网，织一个让病原体插翅难逃的纤维蛋白网，困住它们，再杀死它们！

So easy ! 只需让NETs拥有激活和促进凝血的能力即可实现！

1. NETs带负电，直接激活FXII，启动内源凝血，促进凝血
2. NETs结合TF，加强外源凝血
3. NETs上的NE和MPO，降解抗凝蛋白（TM、TFPI）
4. NETs结合VWF，募集血小板，促进凝血
5. NETs上的组蛋白激活血小板，促进凝血

以NETs为支架形成的纤维蛋白，如同织出的一张大网，将病原体捕获并牢牢困住，再通过NETs强大的抗菌特性，将被困的病原体用不同的手段杀死。——‘先困后杀’战术

1. 组蛋白：具有强大抗菌特性，影响膜通透性和DNA结合/扰乱转录（说明：组蛋白占NET相关蛋白的70%左右）。
2. NE：可以降解细菌蛋白
3. MPO：产生可以杀死病原体的次氯酸

如此完美的策略，完美实现了，面对强大的对手，捕获它，消灭它——以小搏大！以少搏多！

但悲壮的是，中性粒细胞生命也走到了尽头，它牺牲自己，喷出最后的火力。

要说明的是，除了这种自杀式NETs，还有另一种NETs形式(非ROS依赖），有机会以后再讲。

【小结】NETs的本质是以DNA为基本结构附着大量抗菌蛋白（组蛋白、弹性蛋白酶NE和髓过氧化物酶MPO。

中性粒细胞胞外陷阱

(neutrophil extracellular traps,NETs)

Neutrophil 中性粒细胞

Extracellular 细胞外

Traps 陷阱

免疫系统好步兵

嗅到危险就活化

杀戮机器无人敌

一吞二ROS三靠酶

先吞后溶杀敌狠

终极武器堪悲壮

核崩膜烂喷NETs

支架就是DNA

抗菌蛋白被浓集

激活凝血成大网

牢牢困住病原体

抗菌蛋白再发挥

先困后杀共赴死

至死只为守誓言

当好免疫好士兵