侵袭性肺曲霉病(IPA)诊断标准的比较

重症患者曲霉感染一一肺部最常见

肺是重症患者曲霉最常见的感染部位，发病率9.4%-69%。

侵袭性曲霉病诊断是个难题

确诊

正常无菌部位针吸标本或活检标本、组织病理学、细胞病理学或直接镜检显示真菌菌丝，伴随组织损害证据

或从临床及影像学显示的病灶部位(正常无菌部位)，通过无菌操作取得标本培养出霉菌

或福尔马林固定石蜡包埋的组织中发现霉菌时，真菌DNA可经PCR扩增（结合测序）

临床诊断

宿主因素：

近期发生中性粒细胞缺乏并持续>10天；患有血液恶性肿瘤；接受异基因造血干细胞移植；接受实体器官移植；既往60天应用糖皮质激素>3周；90天内应用过T细胞免疫抑制剂；使用过B细胞免疫抑制剂；遗传性严重免疫缺陷；对一线类固醇治疗无效，且累及肠、肺或肝的急性移植物抗宿主病(3或4级)；侵袭性真菌感染病史

临床特征：

[下呼吸道感染]肺部影像学特征

[气管支气管炎]支气管镜检表现为溃疡、结节、伪膜、斑块或结痂

[鼻窦感染]急性局部疼痛（包括放射至眼部疼痛)；或鼻粘膜溃疡伴黑痂；自鼻窦延伸穿越骨屏障，包括进入眼眶

[中枢神经系统感染]影像学检查提示局灶性病变；或MRI/CT显示脑膜强化

微生物学证据：

细胞学、直接镜检或培养：在痰、支气管肺泡灌洗液、支气管刷取物、抽吸物中发现霉菌成分或培养出霉菌

GM试验：血浆、血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液检测阳性

PCR检测：血浆、血清或全血连续2次或以上阳性；或支气管肺泡灌洗液重复2次或以上阳性；或血浆、血清或全血至少1次阳性，且支气管肺泡灌洗液至少1次阳性

侵袭性肺曲霉病临床表现多样不典型

症状/体征：发热、咳嗽，胸痛，呼吸急促/咯血

影像学：渗出、实变，结节、晕轮，新月征

纤支镜：黄色假膜，弥漫性结节、孤立结节

真菌学检查：GM试验，G试验，DNA(PCR)

侵袭性肺曲霉病诊断：影像学

主要方法：胸部CT检查

-IDSA指南：当怀疑为侵袭性肺曲霉感染时，无论X光片结果如何，建议行胸部CT检查[强推荐/高证据]

典型影像学特征：

-结节实变影

-晕征：早期特征、易变化

-空气新月征：晚期特征

-结节或实变病灶中出现空腔

·多种多样：具体表征取决于基础疾病种类、病程阶段、机体免疫状态

·无特异性：需结合其他检查手段

影像学特点

结节：无特异性，IPA是实体肿瘤患者肺结节最常见的原因

晕轮：中性粒细胞减少/血液系统恶性肿瘤IAP发生率70%

反晕轮：更常见于肺毛霉（毛霉 vs 曲霉：54% vs 6%)

空气新月征：IPA诊断后2周的典型表现，提示中性粒细胞恢复与免疫功能、粒缺等有关

重症侵袭性肺曲霉病一一特征性影像表现少见

·纳入88例侵袭性曲霉病患者

·胸片结果显示：一般显示非特异性浸润（肺泡综合征28例；间质性综合征23例；结节18例；空洞结节3例)。典型病变如空洞结节偶见

·66例(75%)患者在症状出现后平均6天进行高分辨率CT检查：主要表现为节段性实变或楔形实变(53%)，结节(44%)或结节性病变伴空化(21%)，毛玻璃影(30%)和胸腔积液(36%)；结节性病变伴晕征或新月征，并不常见（分别占6%和18%）

曲霉病诊断方法：镜检

直接镜检：直接对标本进行湿片镜检（加或不加氢氧化钾）；染色（尤其是荧光增白剂）可增强真菌外观、提高灵敏度

组织病理学镜检：通常需对样本进行固定和染色，并可对真菌进行特定染色；染色方法：GMS、PAS、荧光增白剂；活检标本显示真菌菌丝并伴随组织损害→IA

劣势：灵敏度低，

曲霉病诊断方法：抗原抗体检测—GM试验

·检测内容：半乳甘露聚糖(GM)，广泛存在于曲霉、青霉细胞壁中的一种多糖→非曲霉特异性

·检测标本：血浆、血清、支气管肺泡灌洗液、脑脊液

·诊断阈值：[中国指南]尚无明确阈值；[EORTC/MSG共识]单血清/血浆≥1.0，或支气管肺泡灌洗液≥1.0，或单血清/血浆≥0.7且支气管肺泡灌洗液≥0.8；或脑脊液≥1.0

·早期表达：可在临床症状和影像学特征出现数天前表达阳性→利于早期诊断

·敏感性、特异性高：ODI临界值为0.5时，敏感性78%，特异性85%

-2次连续取样检测或复检同一样本准确性更高

-人群差异：长期中性粒缺患者、Allo-HSCT患者敏感性高，SOT患者、非粒缺患者中低

-SOT患者不建议采用GM试验筛查IA

·抗霉菌预防性治疗会对GM试验结果产生负面影响

-接受抗霉菌药物预防治疗的患者，不建议采用血清GM试验筛查IA，可以采用肺泡灌洗液

·假阳性：β-内酰胺类抗菌药物、肠内营养、医疗材料污染等

GM试验是诊断IA的重要方法，对高危患者（尤其是中性粒缺患者）连续动态监测具有早期诊断价值。但仅1次阴性或阳性并非排除/确诊依据，还需结合临床特征及其他检查结果综合分析。

粒缺/非粒缺病人不同IPA表现

·回顾性队列研究

问

·重症IPA诊断困难、想早更难

·诊断标准严格缜密一一漏诊延迟

·诊断标准宽泛易行一一过度诊疗

侵袭性肺曲霉病的诊断标准

EORTC/MSG标准：欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组织制定

Asp ICU标准：针对ICU重症患者的IPA诊断标准

EORTC/MSG诊断标准的变迁

版本

·2002：第一版

·2008：第二次更新

·2020：第三次更新

·2021：对ICU患者进行修订

特点

·适用于免疫抑制患者

·不是所有患者都可分类

·更新的诊断扩大了临床诊断标准

·EORTC/MSG2021更适合ICU患者

EORTC/MSG 2002

·针对免疫抑制患者

·依据宿主因素、微生物学、临床特征

·明确分层诊断标准

√ 拟诊（possible）

√ 临床诊断（probable)

√ 确诊（proven）

EORTC/MSG两次更新

流感相关肺曲霉感染率近20%

·多中心回顾性

·流感患者(n=432)

·83名诊断IPA

·流感是肺曲霉感染的危险因素，OR=5.19，P

COVID-19患者肺曲霉感染发生率高

·19名新冠患者中，5名出现曲霉感染

·病毒感染，即便是先前免疫功能良好，也更容易继发曲霉感染

Case

Case1，COVID-19，女，34岁，中性粒细胞计数2.87，肺泡灌洗液NGS：曲霉

Case2，甲流病史，男，71岁，中性粒细胞计数8.6，肺泡灌洗液GM17.5

EORTC/MSG 2021

更新原因：ICU患者异质性大

扩大宿主因素：

·流感重要危险因素

·明确真菌学证据-细胞学、直接显微镜和/或培养：下呼吸道标本中存在曲霉，或血清GM>0.5和/或BALF GM>0.8

2002~2021

EORTC/MSG诊断变迁：宿主因素

2002~2021

EORTC/MSG诊断变迁：微生物学

2002~2021

EORTC/MSG诊断变迁：临床影像特征

Asp ICU 2012

·下呼吸道曲霉培养阳性基础上，鉴别感染与定植

·确诊（proven）+推断诊断（putative）

50%的IPA患者下呼吸道曲霉培养阴性

·多中心观察性研究

·下呼吸道曲霉培养阳性(n=524)

·组织病理学确诊(n=79)

·Asp ICU2012敏感性92%，特异性61%

·ROC:

-Asp ICU 2012: 0.76

-EORTC MSG 2008: 0.57

Asp ICU 2018

·依据：临床特征、影像学、真菌学检查

·特点：去除宿主因素

Asp ICU诊断标准变迁

最新ICU肺曲霉感染诊断标准的对比

四种诊断标准的比较

·前瞻性观察性研究

·呼吸道分泌物培养曲霉阳性的患者(n=684)

·确诊：85名接受组织学检查，40%(n=34)确诊

·Asp ICU 2012、 Asp ICU 2018、 Asp ICU 2020、 EORTC MSG ICU 2021

·结论：一致性差

EORTC/MSGERCICU具有高敏感性和特异性

三种诊断标准率均不高

·回顾性分析

·诊断：EORTC/MSG 2020、EORTC/MSG 2021、M-Asp ICU(2018)

·怀疑肺炎且至少进行一次真菌检查阳性(n=2403)

IPA诊断标准的对比

病死率差异

EORTC/MSG2021和2020病死率无差异(34.4% vs. 40.7%，P=0.335)

M-AspICU病死率低于EORTC/MSG2021(19.8% vs. 34.4%，P

异质性分析

·2020 EORTC/MSG：适用于严重免疫抑制、血液系统肿瘤，ICU患者会漏诊

·2021 EORTC/MSG ICU：添加宿主因素（流感、COPD)；GM标准降低至0.5，适合ICU

·M-Asp ICU：更广泛，无宿主因素和影像学限制；敏感性低；过度诊断、过度医疗？

分层诊断仍是基础

宿主因素、临床特征（临床和影像学特点）、真菌学检查（微生物学的直接和间接证据）

标准可相应整合

临床诊断（满足1+1+1）

EORTC/MSG的修订

宿主因素增加：

·长期入住ICU(>21天)

·广谱抗生素使用

·甲流

·肝纤维化

·COPD

GM与PCR技术联合提高准确性

·meta分析

·16项实体肿瘤IPA相关研究

·783患者

·GM+PCR曲线下面积0.94

summary

·IPA诊断仍具挑战，组织病理学是金标准

·重症病人异质性明显，病人不同表现不同

·诊断标准可以进一步整合

·纤支镜BAL的相关检查可促进早期诊断

·GM和PCR联合，提高准确性

·诊断标准的不断更新优化需要进一步观察、实践和验证

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侵袭性肺曲霉病(IPA)诊断标准的比较

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