神经重症病人颅内感染的诊治进展

神经重症病人包含重型颅脑损伤、重症脑出血、大面积脑梗死、大型肿瘤术后等神经内外科危重症病人。这些病人脑组织受损严重，脑功能较差，意识障碍，全身多脏器功能不全，长期卧床，抵抗力降低，极易发生或合并颅内感染，加重原发病损伤，降低病人预后，增加神经危重症病人的致残率和死亡率，中枢神经系统感染归因病死率可高达15%～30%，病人及社会经济负担。

神经外科开颅术后颅内感染主要包括脑膜炎、脑室炎、硬膜下脓肿和脑脓肿等。开颅术后感染率约为0.3%～8.9%。有文献报道，神经外科手术术后感染率高达30%～80%；污染手术，包括开放性颅骨骨折、头皮裂伤等，术后感染率为10%～25%；清洁-污染手术，术后感染率为6.8%～15.0%；清洁手术感染率为2.6%～5.0%。2篇国内单中心大宗回顾性病例研究显示神经外科开颅术后颅内感染（post-operative central nervous system infection，PCNSI）率分别为7.4%和8.6%。

颅内感染常见致病菌为革兰阳性葡萄球菌（金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、MASA）、鲍曼不动杆菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等。国内外文献少见有单独报道神经重症病人颅内感染的流行病学情况。重症监护病房的神经重症病人病情危重、抵抗力低，耐药菌感染风险高。由临床经验可推测，神经重症病人颅内感染发生率较常规择期开颅手术可能会高一些。

国内一项重症监护病房开颅术后病人颅内感染的调查显示160例病人中有12例发生颅内感染，感染率为7.5%。国外一篇单中心大宗病例报道显示神经外科重症监护室（neurosurgery intensive care unit，NICU）中，院内感染发生率为3.65%，其中分流感染和获得性脑膜炎感染率约0.85%。一项德国海德堡大学附属医院NICU院内感染的统计报道显示，NICU中医院感染脑膜炎（0.4%）和脑室炎（0.8%）约占1.2%。

1.高危因素

正常情况下，脑组织受头皮、颅骨、硬脑膜、血脑屏障等多重保护，血脑屏障可限制大分子物质通过，故正常情况下中枢神经系统感染率低。但脑脊液缺少补体及抗体IgM，吞噬细胞较少，颅脑外伤或手术等导致屏障破坏后一旦细菌侵入，加之脑脊液是良好培养基适于细菌生长繁殖，使得颅内感染控制较难。颅内感染常见高危因素包括：高龄、手术时间长、多次手术、脑脊液漏、开放性伤口、糖皮质激素、糖尿病或应激性高血糖、大量失血、脑室引流管或腰穿引流管放置时间大于72h、机械通气、全胃肠外营养等。

神经重症病人病情危重，长期卧床，抵抗力、免疫力低下，长期应用抗生素致菌群失调，肺部或肠道耐药菌感染，致使病人在手术、伤口换药、腰椎穿刺等操作中感染风险增加。

2.诊断

颅内感染诊断标准分为病原学诊断标准及临床诊断标准，详见《中国神经外科重症病人感染诊治专家共识（2017）》所列标准。

2.1脑脊液病原学及相关生物标志物的检测对于确诊细菌性颅内感染亦具有重要意义：腰椎穿刺脑脊液检查对于颅内感染诊断和治疗有重要意义，包括一般性状、脑脊液常规、生化、脑脊液细菌培养及药敏实验等。脑脊液细胞数、糖、蛋白并不是可靠的感染诊断指标，脑脊液细胞数、糖、蛋白正常不能除外感染存在，脑脊液革兰染色阴性亦不能除外感染存在，尤其是在已使用抗生素治疗者（弱，中级推荐）。

脑脊液、脓液、分泌物或组织标本、分流导管细菌培养阳性是确定诊断的金标准（强，高级推荐）。应尽量在应用抗生素前留取脑脊液送培养及药敏实验。脑脊液分流或外引流的病人，若初次培养阴性，应至少10天内再次送检标本。脑脊液培养阴性者可进行分子生物学检查查找病原。文献报道提高脑脊液涂片及培养阳性率的方法有差速离心后镜检、集菌预处理、振荡培养法等。

2.2有助于辅助诊断的生物化学标志物之研究进展：除了脑脊液病原学检测外，脑脊液生物化学标志物检测对于诊断颅内感染也有重要意义。

（1）脑脊液乳酸：脑脊液乳酸升高对于诊断颅内感染有一定价值。脑脊液中乳酸浓度大于3.5～4.2mmol/L常见于细菌性脑膜炎，有荟萃分析报道显示脑脊液乳酸升高比脑脊液白细胞计数、糖、蛋白在区别细菌性炎症和无菌性炎症方面更有优势，也是临床上鉴别细菌性感染和病毒性感染的常用生化指标之一。脑脊液乳酸升高结合血清PCT的模型分析可以非常高概率地确诊细菌性脑膜炎。

2017美国感染性疾病学会临床实践指南也指出，脑脊液乳酸升高和（或）脑脊液降钙素原（proealcitonin，PCT）升高有助于诊断医疗相关的细菌性脑膜炎和脑室炎（弱，中级推荐）。美国临床神经医学（HCN）手册细菌性脑室炎章节则推荐，对于脑脊液乳酸浓度≥4.0mmol/L的神经外科术后病人均应给予经验性抗菌治疗

（2）降钙素原（PCT）：血浆PCT检测在评估病人中枢神经系统感染和区别细菌性及病毒性脑膜炎感染方面有益，而脑脊液PCT检测对于诊断颅内感染和判断治疗效果方面的价值尚存在争议。

（3）脑脊液蛋白：肝素结合蛋白（heparin-binding protein，HBP）是多形核中性粒细胞分泌的丝氨酸蛋白酶一种，具有显著的杀菌活性、趋化特性以及炎症调节作用。脑脊液中HBP是较理想的辅助诊断细菌性颅内感染的指标。一项前瞻性研究显示，脑脊液HBP＞20mg/ml诊断细菌性脑膜炎的灵敏度达100%，特异度达99.2%。

HBP对于鉴别细菌性颅内感染与非细菌性颅内感染具有重要意义，升高幅度与感染的严重程度和疾病预后相关。无创方法检测血清HBP也可以作为急性细菌性脑膜炎的理想潜在标志物，即使对于治疗过的病人也有鉴别诊断意义。对于危重的脑膜炎病人，推荐进一步研究并密切监测HBP血浆水平，有望替代目前临床常用的反复腰椎穿刺监测细菌性脑膜炎的病情变化。

（4）处于实验研究的其他标志物还包括脑脊液酶学、免疫学标志物以及脑脊液细胞因子等，对于颅内感染病原菌鉴别有辅助价值，但因特异性不高、检测繁琐、性价比不高等原因距离临床实际应用尚远。

3.治疗

中枢神经系统有特殊的解剖及病理生理特点：存在血脑屏障和缺乏淋巴系统。颅内感染时，宜选用容易通过血脑屏障以及在脑脊液中易达到有效杀菌浓度的抗生素。最新的中国专家共识推荐的治疗原则有如下几点：（1）怀疑中枢神经系统感染时，及早开始经验性抗菌药物治疗，后可根据药敏结果及时调整治疗方案；（2）首先选择容易透过血脑屏障的抗菌药物治疗，药物治疗推荐采用静脉途径；（3）说明书允许的最大药物剂量及可能的长疗程治疗；（4）经验性抗菌药物治疗＞72小时疗效不佳者考虑调整治疗方案。神经重症病人颅内感染的治疗有以下几个方面。

3.1病原学治疗：神经重症病人若怀疑颅内感染，应立即进行经验性治疗，及早进行抗菌药物治疗与病人的良好预后有正相关性。经验性治疗药物选择方案详见中国专家共识内容。抗菌药物选择可先覆盖革兰阳性细菌和革兰阴性细菌。

革兰阳性菌：常见为凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和肠球菌等。细菌耐药风险低时选择萘夫西林或苯唑西林。耐药风险高时（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌），首先选择万古霉素，次选利奈唑胺。万古霉素，可局部用药以增加药物有效浓度。

革兰阴性菌：常见为鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、碳青霉烯耐药肠杆菌属等。革兰阴性菌的抗感染治疗首选三代头孢菌素；若为广泛耐药革兰阴性菌感染则首选药物为美罗培南，有易穿透血脑屏障、对中枢及肾毒性低等优点。有文献报道美罗培南静脉1gq6h和2gq8h的给药方案比静脉1gq8h给药方案脑脊液渗透程度更高，较高剂量和较短给药间隔更有助于清除病原体。

对于耐药鲍曼不动杆菌感染，多黏菌素静脉给药联合鞘内注射或脑室内给药被认为是较有效的抗感染治疗方法。中枢神经系统念珠菌感染有多种治疗方案，目前推荐两性霉素B［0.5～0.7mg/（kg·d）］或两性霉素B脂质体单用或联合氟胞嘧啶治疗。氟康唑每日400～800mg（6～12mg/kg）单用或联合氟胞嘧啶作为次选方案，适用于两性霉素B不能耐受或病情相对较轻的病人。

3.2给药途径：局部用药是在合理静脉用药基础上，通过鞘内注射、脑室内给药等方式增加脑脊液药物浓度，直接作用于感染炎症区域，药物停留时间为15～60min。在下述情况下可考虑给予脑室内抗菌药物治疗：（1）在非毒性剂量下不能通过全身性应用抗生素达到足够高的脑脊液药物浓度；（2）全身性应用抗生素48～72h并充分采取其他抗感染治疗措施后脑脊液培养结果仍持续阳性者。对于腰穿鞘内注射抗菌药物仍持谨慎态度。因为腰穿注射药物时可引起颅内压力升高、渗透压梯度、药物浓度弥散不均匀、化学性炎症导致椎管粘连等严重并发症。

鞘内注射后可保持头低位，加大药物扩散及提高局部药物浓度。可以用于鞘内注射的抗菌和抗真菌药物有庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、链霉素、多黏菌素（黏菌素、多黏菌素B）、糖肽类（万古霉素、替考拉宁）、替加环素、两性霉素B、卡泊芬净等。

3.3治疗时程长：专家共识推荐中枢神经系统抗感染治疗应长程治疗，典型感染的治疗时程为4-8周，符合临床治愈标准后应继续抗感染治疗1～2周。一般将连续3次CSF化验正常且细菌培养阴性作为临床治愈标准。建议给予最大药物剂量及长疗程，脑脊液中药物浓度长期超过最低杀菌浓度是治疗成功的关键。硬膜下积脓者抗感染治疗总疗程一般为3～6周，形成脑脓肿者抗感染治疗总疗程一般为6～8周。

3.4外科治疗：应用脑室外引流或腰大池引流通畅脑脊液引流，促进脑脊液炎症廓清。有明确感染灶如硬膜下积脓、脑脓肿、皮肤软组织感染等，应彻底清创。人工材料（人工硬膜、颅骨修补材料、Ommaya囊等）应尽早去除。脑室内积脓者可脑室镜下冲洗。脑脓肿包裹形成后可行脓肿穿刺抽吸术，脑脓肿穿刺抽吸术可以孤立病灶、减小脓肿体积并获知致病菌种类，对于病原体已知晓、直径＜2.5mm且位置深在的脑脓肿推荐单独应用抗生素治疗，对于并发脑膜炎、脑室炎或低颅压的脑脓肿病人不宜进行脑脓肿穿刺抽吸术。硬膜下积脓者可行手术引流脓液。

3.5对症及支持治疗：可根据病人临床症状、影像学表现等予以脱水降颅压、抗癫痫、镇痛镇静、营养支持等对症及支持治疗措施，以减少并发症，增强病人全身抵抗力，缩短病程。

3.6神经重症病人颅内感染的预防：颅内感染归因病死率较高，文献报道约15～30%，尤其耐药细菌感染明显增加治疗难度、延长病程及降低预后。神经重症病人处于重症监护室环境下，做好院感质控，对减少院内感染（包括颅内感染）的发生有重要意义。谨慎合理应用抗生素，严格遵循“经验用药-细菌药物敏感实验”的原则，减少耐药细菌的出现，是积极预防颅内感染的总体举措。临床诊疗中，手术、操作等应严格遵循无菌原则，将颅内感染发生风险降至最低。