中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南 2022

一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞异常激活、增殖和分泌大量炎性细胞因子引起的过度炎症反应综合征。以发热、血细胞减少、肝脾肿大及肝、脾、淋巴结和骨髓组织发现噬血现象为主要临床特征。

按照是否存在明确的HLH相关的基因异常，HLH可分为“原发性”和“继发性”两类。伴随分子遗传学研究的不断深入，部分原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disorder，PID）以及先天性代谢缺陷病表现为HLH易感，同时原发性HLH新的候选基因也在逐步拓展。目前国际上对于原发性HLH更为细化的分类及命名正在讨论当中。此外，继发性HLH也被认为存在一定的基因背景。

1. 原发性HLH：由遗传性淋巴细胞毒功能受损或炎症活性相关基因缺陷导致。遗传方式主要为性染色体和（或）常染色体隐性遗传。目前报道的HLH相关基因100余种，相对明确的HLH致病基因有17种。根据基因缺陷的特点，将原发性HLH归类如下：（1）家族性HLH（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL），共5个亚型，包括FHL-1~5。FHL-1相关的缺陷基因及编码蛋白至今仍未确定，FHL-2至FHL-5对应PRF1、UNC13D、STX11及STXBP2基因及编码蛋白。（2）免疫缺陷综合征相关HLH，包括Griscelli综合征2（GS-2）、Chediak-Higashi综合征（CHS）和Hermansky-Pudlak 综合征2（HPS-2），缺陷基因分别是RAB27A、LYST和AP3β1。（3）X连锁淋巴增生性疾病（X-linked lymphoproliferative disease，XLP），包括XLP-1、XLP-2，缺陷基因分别是SH2D1A、XIAP，以及自身炎症性疾病相关NLRC4和CDC42基因。（4）EB病毒驱动型HLH，缺陷基因包括镁离子转运基因（magnesium transporter 1，MAGT1）、白细胞介素-2诱导的T细胞激酶（IL-2-inducible T-cell kinase，ITK）、CD27、CD70、CTPS1和RASGRP1基因。

2. 继发性HLH：由肿瘤、风湿免疫性疾病、感染等多种诱因所致的严重炎症反应综合征，通常无已知的HLH致病基因缺陷及家族史。随着基因突变鉴定及认识的不断进步，继发性HLH和原发性HLH二者之间的界限变得模糊，目前认为很多继发性HLH也存在一定的基因背景，如原发性HLH相关基因的杂合改变及多态性，并且在遭受外界触发因素（如病毒感染等）的“二次打击”后表现出HLH发病。对于未检测出目前已知的HLH致病基因，且无法确定继发病因的患者暂时归类于原因不明HLH，在后续的治疗和随诊过程中仍需不断寻找原发病因。（1）恶性肿瘤相关HLH：常见于血液系统恶性肿瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相关HLH最常见，尤以自然杀伤（natural killer，NK）细胞和T细胞淋巴瘤多见。HLH也可继发于少数实体肿瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎细胞肿瘤等。（2）风湿免疫性疾病相关HLH，又称巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）：常见于全身性青少年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）、成人Still病（adult onset still disease，AOSD）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）和坏死性淋巴结炎等。（3）感染相关HLH：继发性HLH的最常见诱因，包括细菌、真菌、病毒及原虫感染等，可以为感染触发和（或）宿主免疫功能受损时的机会性致病。病毒是感染相关HLH最常见的诱因，尤以EB病毒（epstein-barr virus，EBV）感染最常见。（4）其他：器官和造血干细胞移植、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）免疫治疗、妊娠和药物等也可诱发HLH。遗传代谢性疾病在诱发因素的作用下偶可发生HLH。

目前公认的HLH诊断标准，国际组织细胞协会于2004年修订，符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HLH：（1）分子诊断符合HLH：存在目前已知的HLH相关致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等病理性突变。（2）符合以下8条指标中的5条或以上：①发热：体温>38.5 ℃，持续>7 d；②脾大；③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90 g/L（<4周婴儿，血红蛋白<100 g/L），血小板<100×10⁹/L，中性粒细胞<1.0×10⁹/L且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三酯（triglyceride，TG）血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5 g/L或低于同年龄的3个标准差；⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血现象；⑥NK细胞活性降低或缺如；⑦血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500 μg/L；⑧sCD25（可溶性白细胞介素-2受体）升高。

可为HLH首发临床表现，也可在HLH病程中发生：（1）症状/体征：表现为精神和（或）神经系统症状（如易激惹、意识改变、癫痫、惊厥、脑膜刺激征、共济失调、偏瘫等）；（2）中枢神经系统影像学异常：头颅MRI提示脑实质或脑膜异常；（3）脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）异常：脑脊液细胞增多和（或）蛋白质升高。HLH患者出现上述一项或多项异常时，需考虑诊断CNS-HLH。所有疑似CNS-HLH的患者都建议进行头颅影像学检查和腰椎穿刺脑脊液检测。

需要特别注意以CNS起病的原发性HLH，临床表现常常不典型^［11］。少部分原发性HLH患者以难以控制的脑白质病变为主要临床表现而就诊于神经科，血液系统症状等其他HLH临床表现不明显或间断发生，HLH相关指标不明显，极易被误诊。

当患者出现临床上无法解释的持续发热，血细胞减少，伴脾肿大或肝功能异常时应当怀疑HLH的可能。

铁蛋白≥500 μg/L成为HLH的诊断标准之一，在诊断HLH的灵敏度是84%^［9］。也有研究认为在儿童中血清铁蛋白>10 000 μg/L对HLH的诊断的敏感性达90%，特异性达96%^［12］。但是铁蛋白<500 μg/L可能成为诊断HLH的负性评价指标^［13］。建议对疑似HLH病例首先检测血清铁蛋白水平，如其显著升高对HLH诊断具有强烈的提示意义，应即刻开展HLH确诊相关的检测。此外，对于铁蛋白数值高于当地实验室检测上限的样本可进行倍数稀释。对于血清铁蛋白<500 μg/L的患者，要进行密切的临床观察，重复评估HLH诊断相关参数。

完善HLH确诊相关的检查^{［3，9，14］}：（1）空腹TG>3.0 mmol/L是HLH-2004诊断标准的指标之一，但因其影响因素较多，缺乏较好的特异性和敏感性。纤维蛋白原<1.5 g/L时具有诊断意义。（2）噬血现象不是HLH诊断的充要条件。（3）NK细胞活性：降低是指NK细胞杀伤靶细胞的功能下降，不能以NK细胞的比例或数量减少来代替。（4）sCD25水平升高：国际组织细胞协会曾定义为sCD25水平≥2 400 U/ml。据国内协作组和梅奥医学中心的研究结果推荐：sCD25水平≥6 400 pg/ml可以作为诊断指标之一。（5）细胞因子谱：HLH相关细胞因子谱检测可以协助提高诊断HLH的敏感性和特异性。

当符合HLH-2004诊断标准8项指标中5项及以上时即可诊断HLH，并进一步完善HLH病因的相关检查。当患者符合4项标准时，应密切监测病情变化，并重复评估HLH相关指标。当患者符合3项及以下标准时，应监测病情变化，必要时重复评估。

1. 询问病史和查体：应仔细询问职业；婚育史（是否有近亲婚配）；家族史（家族成员是否有先证者或类似疾病史）；过敏史；有无发热、盗汗和体重下降；有无皮疹；或有无淋巴结肿大等。详细了解特殊用药史和旅行史。

2. 细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表达检测^［15］：（1）ΔCD107a：颗粒胞吐损害（FHL-3~5，CHS和GS-2）相关的基因缺陷导致NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）溶酶体相关膜糖蛋白CD107a转移到细胞表面的功能受损。流式细胞术检测NK细胞和CTL细胞表面ΔCD107a可以快速筛查与脱颗粒途径有关的原发性HLH。（2）原发性HLH相关基因的蛋白表达：穿孔素、Munc13-4、SAP、XIAP和颗粒酶B等HLH缺陷基因相对应的蛋白表达量和功能的检测可作为快速鉴别原发性HLH的可靠依据。

3. 基因测序：诊断原发性HLH的金标准。基因测序的推荐指证：（1）细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表达检测存在明确异常的患者；（2）阳性家族史或发病年龄<12岁的患者；（3）未找到明确病因的HLH患者；（4）反复发作的HLH患者。

4. 病原学筛查^［16］：完善细菌、真菌、病毒以及原虫感染等病原学检测。EBV感染既可以作为HLH的直接病因，也可以作为诱发因素与其他类型的HLH合并存在，促进病情的发展。无论是恶性肿瘤相关HLH、风湿免疫性疾病相关HLH，还是存在已知基因缺陷的原发性HLH，EBV都可能参与其中。因此EBV-DNA（单个核细胞和血浆）检测对协助寻找HLH的病因或诱发因素具有重要意义。此外，病原学NGS检查可用于协助诊断感染病因。

5. 肿瘤性疾病筛查^［17］：根据典型病史，结合PET-CT等影像学检查、病理活检、骨髓免疫分型和染色体等检查诊断和鉴别诊断肿瘤相关HLH。病初有淋巴结肿大患者尽量在化疗前结合影像学结果行淋巴结活检术。>1岁患者均应行骨髓活检。

6. 风湿免疫性疾病筛查^［16］：完善病史采集、典型症状及体征、免疫球蛋白、补体和自身抗体等检查。风湿免疫性疾病相关HLH区别于其他类型HLH在于疾病早期多表现为非感染因素的白细胞及血小板升高，C-反应蛋白升高，血沉增快和纤维蛋白原升高。随着疾病的进展，炎症指标的异常和血细胞的进行性下降是协助诊断HLH的重要指标。

7. 其他类型的HLH：需结合病史和继发性HLH分子组学病因筛查等相关特殊检查明确。

当患者出现不明原因的持续发热，外周血细胞减少，伴脾肿大或肝功能异常时应怀疑HLH的可能。疑似HLH患者建议按以下流程进行诊断，见图1。符合HLH诊断标准患者，及早进行病因筛查，指导后续治疗。

图1 噬血细胞综合征诊断路径图

HLH的治疗主要分为两个阶段：首先，诱导缓解治疗主要针对过度的炎症状态以控制HLH活化进展；然后，病因治疗主要纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病以防止HLH复发。由于HLH是一种进展迅速的高致死性疾病，及时启动恰当的治疗方案是改善预后的关键。

1. 治疗方案推荐——HLH-1994方案：HLH-1994方案适用于各种类型HLH的一线诱导治疗（A级推荐，Ⅰb级证据）^［18-19］。8周诱导治疗包括依托泊苷（etoposide，VP-16）和地塞米松，以及鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松。HLH-1994方案：VP-16：150 mg/m²，1周2次，第1~2周；150 mg/m²，1周1次，第3~8周。地塞米松：10 mg·m^-2·d^-1，第1~2周；5 mg·m^-2·d^-1，第3~4周；2.5 mg·m^-2·d^-1，第5~6周；1.25 mg·m^-2·d^-1，第7~8周。基于年龄调整的VP-16使用剂量已逐步得到认可：15岁以下患者75~150 mg/m²；15~39岁患者75~100 mg/m²；40岁及以上患者50~75 mg/m²。HLH-2004方案推荐从治疗初始就同时加用环孢霉素A（cyclosporine，CsA）^［9］，HLH-1994方案中则是在8周诱导治疗后才加入CsA。根据前瞻性临床研究结果和国际组织细胞协会推荐意见，HLH-1994方案为首选诱导方案。部分轻型HLH和风湿免疫性疾病相关HLH可以单纯应用糖皮质激素冲击治疗。一些特殊病原体（如杜氏利什曼原虫、布氏杆菌病等）感染相关HLH患者可以通过针对病原体的治疗后获得缓解，而无需加用免疫调节药物及细胞毒药物。

2. 治疗疗程：诱导治疗并不意味着必须给予8周的治疗。大部分继发性HLH患者应根据患者的具体情况评估病情，在达到完全的临床应答后做出是否停止HLH治疗的决策，及原发病明确后及时转入原发病治疗。

初始诱导治疗后2周应进行疗效评估，未能达到部分应答（partial response，PR）及以上疗效的难治性HLH患者建议尽早接受挽救治疗。复发性HLH指治疗后达到PR及以上疗效的患者再次出现HLH活动，可以采用原方案重复或采用与初始诱导治疗不同的挽救治疗方案。

1. DEP方案：一种由脂质体多柔比星、依托泊苷和甲泼尼龙组成的联合治疗方案（B级推荐，Ⅱb级证据），成人难治性HLH总应答率达到76.2%，其中完全应答（complete response，CR）率27%^［20］。起始剂量为脂质体多柔比星25 mg·m^-2·d^-1，第1天。依托泊苷100 mg·m^-2·d^-1，第1天（年龄剂量调整原则参照HLH-1994诱导方案）。甲泼尼龙 2 mg·kg^-1·d^-1，第1~3天；0.2 mg·kg^-1·d^-1，第4~14天（风湿免疫性疾病相关HLH可予更高剂量甲泼尼龙维持治疗）。该方案每2周重复一次。针对难治性EBV-HLH，可在DEP方案基础上联合培门冬酶或左旋门冬酰胺酶（L-DEP方案）：培门冬酶的推荐剂量为1 800 U·m^-2·d^-1，第3天，也可使用等效的左旋门冬酰胺酶（B级推荐，Ⅱb级证据）^［21-22］。培门冬酶的使用时间间隔为28 d，即可交替采用DEP和L-DEP方案。

2. 芦可替尼（ruxolitinib）：一种JAK1/2抑制剂（A级推荐，Ⅰb级证据）^［23-27］。单药治疗推荐用量为：（1）14岁以下，根据体重（≤10 kg、≤20 kg或>20 kg），剂量分别为2.5 mg、5 mg或10 mg，2次/d。（2）14岁及以上，剂量为10 mg，2次/d。此外，芦可替尼联合糖皮质激素、芦可替尼联合HLH-1994方案或芦可替尼联合DEP方案可能进一步提高疗效。

3. 依帕伐单抗（emapalumab）：一种干扰素（IFN）-γ的单克隆抗体（B级推荐，Ⅱb级证据），能有效中和IFN-γ且控制过度炎症反应，原发性HLH经治患者有效率63%^［28］。依帕伐单抗起始剂量为1 mg·kg^-1·3 d^-1，根据临床和药代动力学评估调整剂量，随后剂量可递增至3 mg/kg，6 mg/kg，最大10 mg/kg。治疗时间初步设计为8周，可根据实际情况延长（等待接受造血干细胞移植）或缩短（不短于4周）。可与地塞米松联用，地塞米松剂量为5~10 mg·m^-2·d^-1，依帕伐单抗给药前1天开始，可根据患者情况评估减量。

4. 其他：主要为细胞因子靶向治疗及免疫治疗^［29-30］，例如CD52单抗（阿伦单抗）（B级推荐，Ⅱb级证据）、IL-1受体拮抗剂（阿那白滞素）（B级推荐，Ⅱb级证据）等。可根据医师经验及患者状况进行个体化选择。

针对HLH的维持治疗目前仅推荐于暂时不能进行异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）的原发性HLH患者。根据HLH-1994方案，维持治疗方案为依托泊苷联合地塞米松（依托泊苷150 mg·m^-2·d^-1，2周1次；地塞米松10 mg·m^-2·d^-1，连续3 d，2周1次），维持治疗方案可以酌情调整，以最小的治疗强度防止HLH复发。继发性HLH患者在HLH缓解后及时转入原发病治疗。

allo-HSCT的指征包括：（1）已证实为原发性HLH的患者；（2）难治性/复发性HLH；（3）严重中枢神经系统受累的HLH患者。即使只有单倍体供者，allo-HSCT也可以积极进行。此外，移植应尽可能在药物治疗达到临床缓解后及时进行。一般情况下，风湿免疫性疾病相关HLH的患者并不推荐allo-HSCT，而难治性/复发性高侵袭性淋巴瘤相关HLH和EBV-HLH患者则可能从allo-HSCT中获益。

即使病因并未明确，患者一旦确诊HLH就应开始积极寻找供者，因为发病至移植的时间间隔是影响预后的因素。HLH患者的供者筛选除了需要考虑年龄、HLA位点相合度、健康状况等，还需要评价供者是否存在与受者相关的疾病风险，如细胞毒功能（包括NK细胞活性、脱颗粒功能、HLH缺陷基因对应的蛋白表达等）和EBV-DNA等。原发性HLH患者选择亲缘供者时应该进行HLH缺陷基因筛查。

确诊CNS-HLH的患者，病情允许时应尽早给予鞘内注射甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）和地塞米松（dexamethasone，Dex）。根据年龄调整的剂量如下：年龄<1岁，MTX 6 mg/Dex 2 mg；1~2岁，MTX 8 mg/Dex 2 mg；2~3岁，MTX 10 mg/Dex 4 mg；>3岁，MTX 12 mg/Dex 5 mg。每周鞘内注射治疗持续到中枢神经系统（临床和CSF指标）恢复正常至少1周后。

1. 感染：HLH患者支持治疗的原则与HSCT的标准相似，包括真菌感染及卡氏肺孢子虫肺炎的预防、中性粒细胞减少的预防和补充免疫球蛋白等。新出现的发热症状，需鉴别HLH进展及感染，开始经验性广谱抗生素治疗。

2. 出血：HLH患者因血小板减少和凝血功能异常，存在自发性出血的高风险。支持治疗目标是维持血小板计数>50×10⁹/L以及凝血检查相对正常。对于出血患者应输注血小板、凝血酶原复合物和新鲜冰冻血浆，必要时补充活化Ⅶ因子。促血小板生成药物，包括重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）和艾曲泊帕等，也可用于提高血小板计数水平^［32］。

3. 脏器功能：由于药物毒性及炎症反应，HLH患者可能出现肝脏、肾脏和心脏等多脏器功能不全。治疗期间严密监测脏器功能，对症支持治疗。血浆置换及持续肾替代疗法可改善器官功能，提高重症HLH的总体生存率^［33］。

针对HLH的治疗常常在潜在疾病明确之前就开始，全面的病因筛查将为HLH提供附加的治疗方案。根据HLH临床严重程度和原发病特点制定个体化的治疗策略以提高临床疗效，改善转归结局。不同类型HLH分层治疗路径见图2。

图2 噬血细胞综合征治疗路径图

诱导治疗期间，建议每2周评估一次疗效。疗效评价指标包括血清sCD25、铁蛋白、血细胞计数、甘油三酯、噬血现象和意识水平（有CNS-HLH者）：（1）CR：上述指标均恢复正常范围。（2）PR：≥2项症状/实验室指标改善25%以上，个别指标需达到以下标准：①sCD25水平下降1/3以上；②铁蛋白和甘油三酯下降25%以上；③不输血情况下：中性粒细胞<0.5×10⁹/L者需上升100%并>0.5×10⁹/L，中性粒细胞0.5~2.0×10⁹/L者需上升100%并恢复正常；④丙氨酸转氨酶>400 U/L者，需下降50%以上。（3）无效（no response，NR）：未达到上述标准。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突