新英格兰杂志综述：子痫前期

DOI:10.1056/NEJMra2109523

子痫前期是一种严重的、进行性的、不可预测的疾病，它使全球2-4%的妊娠复杂化。它与每年发生的约46000名孕产妇死亡和约50万名胎儿和新生儿死亡有关。低收入和中等收入国家的女性属于弱势群体，疾病给她们带来的负担很重。许多文献聚焦于早产型子痫前期，占了整个病例的⅓，与足月型子痫前期相比，其母体、胎儿或新生儿并发症的风险显著增高。然而，有很大一部分女性患的是足月型子痫前期，这对子痫前期相关的发病率和死亡率有重大影响。

产前护理在很大程度上主要针对高血压，特别是子痫前期患者的血压筛查。子痫前期的生物学和社会危险因素包括人口统计学特征（如少数种族或民族）、既往病史或产科疾病史（如慢性高血压）、本次妊娠的某些特征（如通过辅助生殖技术受孕）、生理学异常（如血压升高）、实验室检查异常（如重度贫血）和超声检查异常（如子宫动脉搏动指数异常）（图1）。这些危险因素与子痫前期的发病机制相一致，涉及子宫胎盘错配、合胞滋养层细胞因子和血管生成因子的失衡，导致母体全身内皮细胞功能失调和炎症反应，这一过程与脓毒症相似。

大多数子痫前期发生在足月以后，程度很轻且持续时间短，分娩后很快就能缓解。然而，5%-20%的女性，特别是那些在足月前就出现子痫前期的患者，会出现并发症，它们会影响生活方式或危及生命。全身内皮细胞损伤导致的全身性水肿曾被认为是一种诊断标准。心血管系统的表现主要与外周血管阻力增加有关，尽管血容量减少，但可引起高血压。对风险因素（如孕妇的年龄和体重）进行调整后发现，除非患者同时合并子痫前期和围产期心肌病，否则她们的心输出量是正常的。肺血管内皮细胞活化、中性粒细胞活化和血浆胶体渗透压降低增加了肺水肿和急性呼吸窘迫综合征的风险。严重高血压，特别是收缩期高血压，会增加出血性卒中的风险，高血压和内皮细胞活化可共同导致大脑后半球的可逆性缺血性脑病。脑水肿究竟是子痫的病因还是结局尚不清楚。

由于肾小球内皮细胞增生的特征性病变和足细胞完整性缺失，肾脏受累最常见的表现是蛋白尿。当病变严重时，可导致肾病范畴的蛋白尿、急性肾小管坏死和急性肾损伤。

肝损伤的特征是门脉周围炎症反应和肝细胞损伤（典型表现为上腹或右上腹疼痛以及转氨酶升高）、包膜下血肿，极少数病例为肝衰竭或肝破裂。黄疸和低血糖很罕见，并且发生较晚，可以用它们来区分子痫前期和妊娠期急性脂肪肝。

血液系统的表现包括相对血液浓缩（除非发生溶血）、中性粒细胞相对增多、微血管血栓形成和溶血（表现为乳酸脱氢酶水平升高）、血小板消耗，尤其是伴有胎盘早剥、弥散性血管内凝血。胎盘早剥可能是子宫胎盘缺血－再灌注损伤的结果。

胎儿的表现不唯一，包括胎儿生长受限（由于胎盘形成不足，通常见于早发型子痫前期）和巨大儿（是子宫胎盘错配的原因之一，通常见于迟发型子痫前期）。早发性子痫前期和迟发性子痫前期都与围产期风险增加相关。

子痫前期预测

以下两种方法通常用于确定哪些女性患子痫前期的风险增加，以及哪些女性可以从预防性干预措施中获益：1.传统的计算临床危险因素，2.通过临床、超声和实验室等多种方式来评估子宫胎盘的灌注和功能。虽然它们通常用于妊娠早期来确定哪些女性可以从低剂量阿司匹林预防中获益，但是妊娠后期的评估可以确定哪些女性能通过加强监测和计划性分娩获益。

多数指南都提倡使用传统的子痫前期风险筛查。这种方法包括评估妊娠早期的临床危险因素；独立对待各个风险因素并进行总结：1.无任何风险；2.任何一个高风险因素；3.一个或多个中风险因素。该方法比较简单，但对早产型子痫前期（约40%）和足月型子痫前期（约35%）的检出率（即灵敏性）均较低，阳性筛查率约为10%。

多变量模型对于早产型子痫前期患者在妊娠11-13周、足月型子痫前期患者在妊娠35-36周具有较高的检出率，阳性筛查率约为10%。胎儿医学基金会（FMF）的竞争风险模型得到了大量的证据支持，它包含了其他模型中最常见的组成部分（即孕妇的种族或民族、体重指数、血压、子宫动脉搏动指数的超声评估和血管生成标志物）。FMF的方法是基于生存－时间模型进行的，包含了子痫前期患者分娩孕周的先验分布，源自于母体的特征，利用生物标记物的似然函数来估计每个孕妇在特定孕周前分娩时发生子痫前期的风险。

国际公认的FMF母体风险因素和生物标志物（血压、多普勒超声测量的子宫动脉搏动指数、血清胎盘生长因子水平）在妊娠11-13周时可以识别约90%的早发型子痫前期（＜34周），以及75%的早产型子痫前期，阳性筛查率为10%。即使是在资源充足的医疗机构，子宫动脉多普勒超声检查和胎盘生长因子测定并未常规开展。可以进行两步筛查的方法，第一阶段通过母体风险因素进行筛查，其中70%的女性为阳性结果，然后对阳性患者进行第二阶段筛查（超声评估和血清生物标志物测量），这样得到的早产型子痫前期的总体检出率相似，但降低了筛查的成本。黑人女性和南亚女性比其他种族或民族的女性更有可能需要进行第二阶段的筛查，但黑人女性和南亚女性中早产型子痫前期的检出率较高（>95%）。如果两步筛查的第一步包括子宫动脉多普勒超声检查或胎盘生长因子测定，那么在第二步中，只有30-40%的女性需要测量胎盘生长因子或评估子宫动脉搏动指数。

对于90%在妊娠11至13周时被确定为早产型子痫前期低风险的女性，在妊娠中期和晚期进行重新筛查可以细化风险分层，并确定需要更密切监测的女性。通过常规超声检查对妊娠19至24周的女性进行复筛，几乎可以识别所有在32周时发生子痫前期的女性。在妊娠32周时进行复筛，可以识别90%在32-35周时发生子痫前期的女性。然而，只有在妊娠35至36周时，才有可能单独通过可溶性fms样酪氨酸激酶1（fms-like tyrosine kinase 1，sFlt-1）来预测足月型子痫前期，这种筛查方法能在妊娠35和36周时识别75%和85%的可能出现足月型子痫前期的女性，阳性筛查率分别是10%和20%。

预防

子痫前期的预防是医疗保健的重点，因为已经被证实，只有当胎盘娩出以后，子痫前期才开始缓解。预防性治疗是基于子痫前期的发病机制进行的，重点是改善血管生成失衡、内皮细胞激活、氧化应激、炎症反应、血管收缩或这些综合因素（图1）。有证据支持运动、阿司匹林、钙剂和催引产是有效的预防策略（图2）。

一篇对15项共涉及3322名女性的随机对照研究进行回顾的综述表明，运动可以降低子痫前期的风险（OR，0.59；95%CI），且没有胎儿不良影响。为了达到这些好处，女性每周至少进行140分钟的中等强度的锻炼来提高心率。

阿司匹林

一个包含60项试验研究的荟萃分析，总共涉及36716名女性，她们患子痫前期的风险增加，主要是基于临床风险因素。这个荟萃分析显示阿司匹林（每天50-162mg，通常为≤75mg/天）以剂量依赖性的方式降低子痫前期的风险（RR，0.82；95%CI，0.77-0.88），还降低了孕产妇严重并发症、早产、小于胎龄儿和胎儿或新生儿死亡率等风险。在ASPRE试验（联合多标志物筛查和阿司匹林随机治疗利用循证预防子痫前期）中，在妊娠早期使用多变量筛查以确定一组高危女性，随机分配到阿司匹林组（每天150mg）或安慰剂组，时间从妊娠11-13周开始，直到36周结束。阿司匹林组的早产型子痫前期风险降低超过60%（ OR，0.38；95%CI，0.20-0.74），足月型子痫前期无显著降低（OR，0.95；95%CI，0.57-1.57）。

随后的一个涉及18907名女性的16项试验的荟萃分析显示，阿司匹林有利于预防早产型子痫前期（RR，0.62；95%CI，0.45-0.87）但不能预防足月型子痫前期（RR，0.92；95%CI，0.70-1.21），治疗从妊娠16周开始，每天至少服用100mg阿司匹林。这种影响可能与主要发病机制的差异或诊断向更晚的孕周调整有关，因此，已经被预防的足月型子痫前期病例被可能早产的病例所取代。阿司匹林的剂量受地域差异的影响，75mg和81mg的片剂可以相互替代，可能需要推荐一个相似的剂量。远期的研究必须阐明为什么患有慢性高血压的女性不能从阿司匹林中获益。

阿司匹林预防子痫前期可能轻度增加产前和产后出血风险，以及罕见的新生儿出血，数据是来自一项基于人群的队列研究和29个随机对照试验，前者涉及4088名接受阿司匹林治疗的女性，后者涉及30775名女性。这些风险可以通过妊娠36周后停药来减轻，并且使用阿司匹林预防早产型子痫前期的获益远大于所带来的风险。然而，是否用广泛使用阿司匹林预防子痫前期来取代风险筛查还存在争议。

钙

一项对涉及20445名女性的30项试验进行的荟萃分析显示妊娠期间补充钙可降低足月型子痫前期的风险（RR，0.49；95%CI，0.39-0.61）或者可以延长早产的孕周，无论开始补钙时间在妊娠20周前或后、无论有没有同时补充维生素D、无论钙的剂量高（≥1g/天）还是低（通常500mg/天）。然而，钙的效果仅在其中24个亚组，总共涉及15050名女性的试验中表现出来，这些女性在基础水平的平均钙摄入量很低（＜900mg/天，RR，0.45；95%CI，0.35-0.58）。一项涉及15038名女性的25项试验的网络荟萃分析显示，高剂量和低剂量钙的有效性相似（RR，0.79；95%CI，0.43-1.40）。

其他预防措施

一项涉及6106名低风险、未经产女性的试验显示，与孕期保健相比，在妊娠39周至39周4天进行催引产可以降低妊娠期高血压和子痫前期的风险。

普伐他汀作为一种潜在的预防药物已经受到了广泛的关注。在一项涉及1120名女性的研究中，根据多变量筛查，她们在妊娠35至36周时被确定为足月型子痫前期的高危人群，给予普伐他丁（20mg/天）治疗以后，尽管依从性良好，既没有降低子痫前期的发生率，也没有降低循环中血管生成标志物的水平。一些对妊娠早期开始使用普伐他汀预防子痫前期进行评估的试验正在进行中。

一项涉及2464名高风险女性的试验显示，每天服用4mg叶酸并不能预防子痫前期。低分子肝素的有效性尚不确定，除非有高质量安全性和有效性的数据，否则不建议在某个研究方案之外使用它。正在接受评估的新的候选药物（如二甲双胍）已经从安全性可接受的其他适应症中被重新利用 。

监测风险增加的女性

对于那些根据妊娠早期多变量或者临床危险因素筛查确定为子痫前期高风险的女性，并没有标准化的母胎监测方案被证明可以降低孕产妇或围产期风险。应该鼓励女性对可能出现的子痫前期的症状进行自我监测，无论是孕妇（如头痛）还是胎儿（如胎动减少）。自我监测血压已经变得很普遍，特别是自2019年新冠病毒（Covid-19）大流行以来，但仍不确定这是否可以更早发现子痫前期。潜在有效又实用的方法包括增加产检频率、自我监测蛋白尿、每月完善实验室检查以评估孕妇靶器官受累情况（血小板减少，肌酐或转氨酶升高，或血管生成失衡），以及晚孕期胎儿评估（超声监测胎儿生长或脐动脉和大脑中动脉搏动指数的多普勒测速）。

诊断

诊断子痫前期的目的是识别有不良结局风险的女性，并确定最佳的管理方案。子痫前期的传统定义是妊娠20周或以上的新发高血压和蛋白尿。越来越多的国际共识认为该定义应该更宽泛，包括其他相关形式的母体靶器官受累和子宫胎盘功能障碍（图1）。一项对33项观察性研究的系统综述，共涉及9426名疑似子痫前期的女性，显示血管生成失衡与不良妊娠结局有关，包括足月妊娠的患者。基于这些发现，血管生成失衡是国际妊娠高血压研究学会（ISSHP）2021年对子痫前期的定义的一部分。使用血管生成标记物所面临的挑战包括：各种检测手段有限且截断值不同，特别是那些没有根据母亲特征或孕周进行调整的检测。对于慢性高血压并发子痫前期的诊断应基于非高血压的表现，而不仅仅是由于高血压的恶化。

子痫前期根据发病时的孕周进行了分组。对于子痫前期的患者来说，早发性比迟发性更容易出现靶器官受累、胎儿生长受限、心输出量减低和外周血管阻力增高等血流动力学特征。迟发性子痫前期的患者约占所有子痫前期患者的70%，她们的新生儿出生体重通常正常，甚至可能增加，心输出量可能增加且外周血管阻力可增高亦可降低。

管理

对那些没有严重高血压或者严重母胎损害的子痫前期患者进行门诊随访是合理的（表1）。要想及时得到门诊的治疗，患者必须了解该疾病在进展过程中的症状、有能力自测血压、有与医护团队进行开放式沟通的渠道、最好能够生活在30分钟以内可以到达医院的地方。

监测

对于子痫前期来说，母体的不良结局（通过派生的德尔菲法得出的死亡率和主要发病率的综合数据，与14个核心孕产妇结局一致[表2]）可以通过外部验证的fullPIERS（子痫前期的综合风险评估）模型来预测，但前提是每周至少评估两次。需要评估的部分包括孕周、胸痛或呼吸困难、脉搏氧饱和度、血小板计数、血清肌酐水平、天冬氨酸或丙氨酸转氨酶水平。在线计算器网址：https://pre-empt.obgyn.ubc.ca/home-page/past-projects/fullpiers/

一些关于疑似子痫前期女性的前瞻性研究表明，测量胎盘生长因子（placental growth factor，PGF）水平或sFlt-1/PGF有助于识别哪些人可能在未来1-4周内分娩且发生子痫前期。然而，在使用fullPIERS模型预测的基础上增加血管生成标志物的测定，可能并不能提高对孕产妇不良结局预测的准确性。一项阶梯式楔形随机试验涉及1035名女性，她们的主要表现有不断加剧的高血压、新发蛋白尿、头痛或视觉异常。研究结论显示对测定PGF水平可以降低孕产妇不良结局的发生率。相反，另外有一个类似的阶梯式楔形临床试验，这项试验涉及了2291名女性，她们都疑似存在胎儿生长受限，且相关血液检查结果与子痫前期符合。结果显示测定分析她们的PGF水平并没有作用。最后，一项涉及370名疑诊子痫前期女性的单中心随机试验显示，对sFlt-1/PGF的了解和分析并没有降低住院率或延长出生时的孕周。

对子痫前期患者进行管理时常用包括评估胎儿生长和多普勒超声检查在内的各种胎儿监测手段。目前仍缺乏支持某一特定手段的高质量研究的数据。

分娩时机

分娩以后，随着病因的解除，子痫前期从病理生理学机制上的缓解才正式启动，但产妇各个靶器官的并发症仍有可能在产后恶化，特别是在分娩后3天之内。虽然越早分娩对母亲风险越小，但可能增加新生儿的风险，特别是早产的新生儿。

对于子痫前期的患者，如果孕产妇出现并发症和胎儿死亡风险较高时，推荐尽早（＜24周）终止妊娠，如果已经出现了严重的孕产妇或胎儿并发症，应该随时终止妊娠，如果已经足月（≥37周），即使没有并发症，也应该终止妊娠，既可以将母亲的风险降到最低，又不增加新生儿的风险。

如果患有子痫前期的孕产妇或者新生儿很容易获取医疗资源，那么相较于将可存活儿延长孕周至36周6天，优先推荐期待治疗（谨慎地观察等待和密切监测分娩的指征）。一项对共涉及748名女性的6项试验进行的荟萃分析显示，期待治疗直到妊娠33周6天与更小孕周的早产相比，可能降低新生儿发病率。两项共涉及1604名女性的试验显示从妊娠34周到36周6天，期待治疗与产妇发病率增加有关，但降低了新生儿住院率和呼吸系统疾病的发病率，特别是产前常规使用了糖皮质激素促进胎肺成熟和减少其他早产相关风险时。

药物治疗

目前，还没有针对已经确诊的子痫前期的疾病修饰性疗法。关于潜在干预措施的随机试验几乎都聚焦在早发性子痫前期和延长孕周的结局上。许多试验正在进行。在那些参与子痫前期发病机制的靶向通路中（图1），一项涉及180名女性的试验表明，二甲双胍（3g/天）有特别的前景。新的方法包括血浆置换去除抗血管生成因子（即sFlt-1）和单克隆抗体（抗肿瘤坏死因子α或补体），以及对sFlt-1生成和血管紧张肽原进行靶向基因沉默。

降压治疗

严重高血压与孕产妇和围产期不良结局相关，独立于子痫前期，但与子痫前期相似，需要进行降压治疗（图3）。大多数指南都推荐口服硝苯地平、胃肠外拉贝洛尔或肼苯哒嗪。一项对32个试验涉及3236名女性的网络荟萃分析和试验序贯分析显示，为了达到目标血压，胃肠外拉贝洛尔的疗效似乎与胃肠外肼苯哒嗪或口服硝苯地平相似，但根据一项对涉及1591名女性的17项试验进行的荟萃分析，口服硝苯地平可能比胃肠外肼苯哒嗪更有效。口服拉贝洛尔和口服硝苯地平同样有效，转入新生儿ICU的出生低体重儿很少（10% vs. 18%）。至少有60%的女性可以通过口服甲基多巴达到目标血压。

基于涉及987名女性的国际妊娠期高血压疾病控制研究结果，世界卫生组织、ISSHP、国际妇产科联合会和六个非美国的指南对非严重妊娠期高血压的治疗给出了建议。对患有慢性高血压或妊娠期高血压的女性进行随机分组，给予降压治疗（最常见的是口服拉贝洛尔）以达到舒张压85mmHg的目标，最后使平均血压达到133/85mmHg，与很少使用药物的女性相比，这部分女性出现严重高血压、血小板计数＜100×109/L，或者伴有症状的肝酶水平升高的可能性更小（和之前的小型试验一样），子痫前期患者在指定的分组中。出生体重低于第10百分位的新生儿的无显著增加与早产儿的无显著减少相平衡，胎儿或新生儿死亡或者新生儿住院时间延长的情况没有增加。最近公布的CHAP研究（涉及2408名女性）同样也显示控制血压（血压控制＜140/90mmHg，口服拉贝洛尔）与综合的不良结局（重度子痫前期、医学指征的小于35周早产、胎盘早剥、胎儿或新生儿死亡）减少相关，出生体重低于胎龄第10百分位的新生儿没有显著增加。

根据共涉及4723名女性的49项小型随机对照试验，推荐口服拉贝洛尔、甲基多巴或硝苯地平。在涉及1723名女性的22项试验中，这三种药物中任意两种之间没有显著的差异，但是95%的可信区间包括临床相关的获益和风险，对儿童发育进行随访的数据虽然有限，但令人放心。拉贝洛尔是一种α、β或单纯的β肾上腺素受体阻滞剂，应该在用药时对新生进行监护，防止出现低血糖或心动过缓。肾素－血管紧张素－醛固酮（RAAS）系统抑制剂具有胎儿毒性，因此在妊娠期禁用。

有人建议，子痫前期患者的降压治疗应以血流动力学评估作为指导，外周血管阻力（以及血管内液）增加时使用血管扩张剂，或者在心输出量增加时使用β受体阻滞剂。目前还没有随机试验以血流动力学为指导进行降压治疗（与经验治疗相比）来达到目标血压。然而，在已发表的涉及216名女性的迄今为止最大的试验中，血容量增加与分娩时间更短、肺水肿和剖宫产的发生率增加相关。对于与急性肾损伤无关的子痫前期患者，在产程中应该谨慎进行容量管理（入量约80ml/小时）。

硫酸镁

硫酸镁对预防和治疗子痫前期是有效的，但它的实施一直具有挑战性（表1）。评估替代方案（较低剂量或缩短持续时间），对可能获益最大的患者进行更有针对性地给药，相关实现良好血压控制的补充策略试验正在进行中。

糖皮质激素

产前糖皮质激素的使用应该以胎龄作为指导，以促进胎肺成熟、预防胎儿或新生儿死亡、脑室出血和发育迟缓（表1）。糖皮质激素不推荐用于HELLP综合征；一项针对涉及550名HELLP综合征患者的11项试验的荟萃分析显示，实验室结果的短暂改善并没有改变临床结局。

产后管理

子痫前期可能首先在产后发生，此时相关的孕产妇并发症和死亡的风险最高。由于血管外液体的再分配，血压在分娩后约3至6天达到峰值，此时大多数产妇已经出院。产后高血压是再入院的常见指征。尽管用于产后镇痛的非甾体抗炎药物可能会升高血压，但总共涉及213名患者的两项试验结果并不一致。有限的数据表明，降压药在产后是有效的，而且大多数（包括一些血管紧张素转换酶抑制剂ACEI）可以用于哺乳期（见LactMed数据库）。在一项涉及61名女性的研究中，与普通的治疗相比，产后6周内进行自我监测血压并逐渐减少降压药物，产后6个月时血压正常的比例增加（80%与62%），大约使舒张压降低了7mmHg，并维持了3.6年。

根据对17项研究的系统叙述性回顾，产后子痫前期与心理健康问题发生率的增加相关。

一项对22项研究，涉及99415名在前次妊娠期间有子痫前期的女性进行的荟萃分析显示，在随后的妊娠中，15%的女性患妊娠期高血压，15%患子痫前期。如果既往子痫前期为早发或伴有并发症，复发率可能高达50%。在妊娠期间采取措施，比如减肥和锻炼，这些都有可能减少复发性子痫前期的风险。

长期风险

基于每个女性（而不是每次妊娠）进行评估，子痫前期的发病率增加了一倍，因为平均而言，每人至少有两个孩子（分娩两次）。因此，4-8%的女性在其一生中至少会发生一次子痫前期。

强有力的流行病学数据将子痫前期与长期的母体心血管危险因素和疾病联系起来，这是女性死亡的主要因素。子痫前期（与正常妊娠相比）增加大约4倍的高血压风险，特别是在分娩后2年内，基于来自15项研究的数据显示（1646名合并妊娠期高血压疾病的女性和6395正常妊娠的女性），她们患者2型糖尿病和血脂异常的风险大约也要高2倍。子痫前期至少使心血管疾病发生的概率增加了一倍（基于对总共26项研究的两项系统综述），特别是重度子痫前期或复发性子痫前期。（基于共涉及52,544名女性的7项研究）。在后代中也有类似心血管不良结局的报告。此外，子痫前期还与其他健康问题有关，如癫痫、痴呆、慢性肾病，甚至是由任何原因造成的死亡。

子痫前期和心血管风险之间的联系的方式是复杂的。公认的危险因素（如，现存的高血压）在子痫前期和心血管疾病中相似。女性可能有其他既往的亚临床心脏或血管异常（例如，外周血管阻力增加），使她们在妊娠期间易患血管或代谢性疾病。此外，从理论上讲，子痫前期本身也有可能损害母体的心血管系统。然而，对传统心血管危险因素的调整完全或几乎完全排除了妊娠期高血压疾病（包括子痫前期）与心血管疾病之间的任何关联。此外，各类研究对孕产妇长期暴露于子痫前期影响的估计也不一致，结果就是对于心血管疾病采取期待治疗的态度。

美国心脏协会将妊娠期高血压疾病（包括子痫前期）列为主要的心血管危险因素，并建议受影响的女性在分娩后3个月内进行心血管风险筛查。然而，没有一个心血管预测模型能充分捕捉年轻女性的10年风险，并且在一个大的、基于人群的队列中开发定制模型并不成功。更复杂的是，产后心血管风险的降低受到了挑战，其原因是：患者参与度不佳、高损耗以及缺乏在降低心血管事件的长期风险方面已证实的有效性。然而，许多心血管危险因素是可改变的，并与生活方式有关，因此，国家或国际指南应该对有子痫前期病史的全部女性都提供生活方式建议。

未来方向

治疗进展可能来自对生物标记物（母体、胎儿或胎盘）和多变量、动态建模的研究。这些生物标记物和模型可以为子痫前期表型提供新的见解，优化和改善子痫前期的预测手段和管理策略，并指导妊娠期和产后的个体化护理。

翻译：阿升