CRE流行病学

一例急性白血病患者碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌血流感染

患者，女，50岁，55kg，急性B淋巴细胞性白血病，于2020年9月17日入院。

√ 10月6日，患者突发高热，体温达39.2℃

√ 10月9日血培养回报碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌

√ 先后予以美罗培南2g q8h(3h输注)+替加环素100mg q12h：1：头孢他啶-阿维巴坦2.5g q8h+阿米卡星0.8g qd抗感染方案治疗，仍高热不退

√ 10月11日标本送抗生素研究所临床微生物室进行联合药敏试验

联合药敏试验结果显示头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南可能存在协同作用。

为应对金属酶感染治疗：实验室的联合药敏试验：

细菌复杂的耐药机制，带来了双重的烦恼：

氨曲南-阿维巴坦：全球首个实现CRE全酶型覆盖的新型抗菌药物

CRE对氨曲南-阿维巴坦的总敏感率为99.6%(n=1098株)：

对三剑客耐药的CRE对氨曲南-阿维巴坦敏感率≥98.9%：

因此，相比头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南-韦博巴坦，氨曲南-阿维巴坦的抑酶谱更广，无论产KPC酶、MBL金属酶、OXA-48样酶、不产碳青霉烯酶的菌株，敏感率均在97.6%以上；全酶型覆盖的特性在CRE经验性治疗更具优势，并为三剑客耐药提供了新的治疗选择!

全球和亚洲数据(ATLAS研究)：氨曲南-阿维巴坦对CRE保持高度抗菌活性，细菌敏感率≥97.9%

全球数据：氨曲南-阿维巴坦对总CRE菌(n=3289)敏感率为99.1%，优于头孢他啶-阿维巴坦、氨曲南和替加环素。

亚洲数据：氨曲南-阿维巴坦对总CRE菌株(n=1419)敏感率为98.2%，优于头孢他啶-阿维巴坦、氨曲南和替加环素。

美国数据：氨曲南-阿维巴坦对比美罗培南-韦博巴坦、头孢德罗

氨曲南-阿维巴坦对产酶、与不产碳青霉烯酶CRE菌株天(N=195)敏感性均≥94.9%，优于头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-韦博巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦和头孢德罗。

对头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-韦博巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦耐药的菌株，氨曲南-阿维巴坦仍保持高度抗菌活性，敏感率≥87.2%。

CARSS主动监测数据—CRKP (n=4314)对氨曲南-阿维巴坦对于敏感率均≥94.8%

氨曲南-阿维巴坦对产与非产碳青霉烯酶CRKP菌株(n=4314)具有高度抗菌活性，细菌敏感率均≥94.8%，优于头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦、多黏菌素B、黏菌素E和替加环素。

CARSS主动监测数据-氨曲南-阿维巴坦对产不同碳青霉烯酶CRKP(n=4118)的MIC分布较头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南、美罗培南更低。

CARSS主动监测数据：氨曲南-阿维巴坦对其他CRE(除外CRKP)的MIC分布较头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦更低。

2024年CHINET：氨曲南-阿维巴坦对产KPC或金属酶肺炎克雷伯菌的MIC值低

二代测序分析碳青霉烯酶基因：

√ 碳青霉烯类耐药大肠埃希菌：KPC(21.6%)、金属酶(78.4%)

√ 碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌：KPC(85.8%)、金属酶(11.1%)、OXA-48(0.3%)、双碳青霉烯酶(2.8%)

√ 碳青霉烯类耐药阴沟肠杆菌：KPC(10%)、金属酶(90%)

嗜麦芽窄食单胞菌对氨曲南-阿维巴坦高度敏感

EUCAST ECOFF：≤8mg/L野生型菌株；≥16mg/L非野生型菌株

美国JMI实验室牵头全球多中心体外监测数据(1287株嗜麦芽窄食单胞菌)：8mg/L氨曲南-阿维巴坦对嗜麦芽窄食单胞菌的抑制率达99.5%。

重庆体外数据(76株嗜麦芽窄食单胞菌)：氨曲南-阿维巴坦对嗜麦芽窄食单胞菌的MIC50和MIC90分别为2和8mg/L。

KPC碳青霉烯酶基因突变：全球公共卫生新挑战

2019-2020年间报告的blakpc突变体数量超过了过去17年的总和；截止2023年3月，NCBI数据库中记录了145种blakpc突变体，现已接近300种KPC突变体。

我们正在开展的科研工作

-Sugar监测：牵头开展全国多中心研究(>100家)，已启动

-头孢他啶-阿维巴坦耐药监测研究小组(Surveillance Group on Ceftazidime-Avibactam Resistance，Sugar)

-明确耐药突变机制及特征：药敏、检测、流行播散、蛋白结构、治疗方案、危险因素

KPC基因突变：治疗新挑战

IDSA2024耐药革兰阴性菌感染治疗指引

问题3.4：产KPC型CRE所致尿路以外感染的首选治疗是什么?

首选头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-韦博巴坦、亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦；头孢德罗是替代选择，但建议将其活性保留用于治疗产金属β内酰胺酶(如NDM、VIM、IMP)菌株或糖非发酵菌导致的感染。

问题3.5：产NDM型CRE所致尿路以外感染的首选治疗是什么?

首选头孢他啶-阿维巴坦+氨曲南联合治疗，或头孢德罗单药治疗；头孢他啶-阿维巴坦与氨曲南对于产NDM酶CRE的联合药敏尚缺乏标准化的检测方法。

一株产KPC-33型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌感染病例带来的挑战

患者，男42岁，因“双眼视力减退1月”于2019年10月21日入院(第1天)，后确诊为巨大侵袭性耐药PRL型垂体腺瘤，三天后接受内镜辅助下经鼻蝶颅底肿瘤切除术。由于术后发烧和昏迷，使用呼吸机辅助呼吸。后出现持续发烧和肺部感染，并在患者痰液中多次检出产KPC型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌。

变脸”的KPC突变体菌株仍对氨曲南-阿维巴坦敏感：

20株产KPC新亚型/突变体CRKP对氨曲南-阿维巴坦100%敏感：

KPC突变体：抗感染治疗风险提示：

药敏试验折点(EUCAST和FDA)：

我们的研究：≥22mm为敏感；≤21mm为耐药的纸片法折点与金标准符合率高达98%，与FDA推荐折点类似

基于我们团队的纸片法敏感折点，氨曲南-阿维巴坦耐药率与金标准较为接近。

基于我们团队的纸片法敏感折点，与金标准分类一致率达98%

该研究发现，采用≥22mm为敏感；≤21mm为耐药的折点，与肉汤微量稀释法结果的分类一致率能够达到98%。

采用纸片扩散法测定氨曲南联合阿维巴坦对204株产碳青霉烯酶肠杆菌目细菌的体外抗菌活性，并以肉汤微量稀释法作为参考方法。

北京朝阳医院研究：采用EUCAST折点不能正确反映氨曲南-阿维巴坦耐药，建议采用中国研究或FDA纸片法折点，与金标准分类一致率达97.7%

1.1.收集2019年1月一2023年3月北京朝阳医院临床标本中分离的亚胺培南或美罗培南耐药肠杆菌目细菌，经胶体金法和Sanger测序法确认选取产金属酶CRE菌株作为研究对象。采用肉汤微量稀释法测定氨曲南单药及氨曲南-阿维巴坦的MIC，并同时采用纸片扩散法和浓度梯度法测定细菌对氨曲南-阿维巴坦的敏感性。

2.2.采用纸片扩散法测定氨曲南联合阿维巴坦对204株产碳青霉烯酶肠杆菌目细菌的体外抗菌活性，并以肉汤微量稀释法作为参考方法。