摘要
在过去的几十年里，脓毒症和脓毒性休克的发病率越来越高。脓毒症仍然是重症监护病房(ICU)入院的最常见原因，也是死亡率最高的因素之一，对医疗机构造成巨大负担。脓毒性休克对患者的生命具有毁灭性的后果，包括器官衰竭和其他长期并发症。由于其动态的临床表现，同时为了有效地提高诊断和管理水平，已经建立了指导方针和工具。然而，由于目前的指南不一致，以及研究结论相互对立，脓毒症和脓毒症休克患者的诊断、治疗和随访仍需要循证医学为基础的标准化程序。标准化将有助于医生更好地管理脓毒症，最大限度地减少并发症和降低死亡率。脓毒性休克由于其临床特征和生理动力学的多样性，其管理通常具有挑战性，也影响最终结局。因此，本文综述了文献中关于脓毒性休克诊断、管理和预后的可用数据，以概述最新的脓毒性休克最佳实践方法。
简介和背景
脓毒症是高收入国家重症监护病房(ICU)住院的主要原因，也是死亡的主要原因，对公共卫生造成重大负担。2009年，脓毒症是美国(US)最昂贵的医疗保健疾病，占医院总费用的5%。这是因为脓毒症的治疗费用约为每位患者5万美元。此外，在英国进行的研究估计，治疗严重脓毒症每年将花费医疗系统大约25亿英镑。
2008年至2012年在加泰罗尼亚进行的一项研究发现，脓毒症发病率每年增加7.3%，从2008年的每10万人167.2例增加到2012年的每10万人261.8例。然而，全球发病率增长率估计为9%。截至2017年，据报道，每10万人中有148.1人死于脓毒症，每年约有800万人死亡。其死亡率从高收入国家的15-30%到低收入国家的50%或更高。研究显示脓毒症相关ICU入院人数呈上升趋势。2010-2015年，美国费城三家医院脓毒症相关入院率从3.9%增加到9.4%，而新西兰和澳大利亚的脓毒症相关入院率从2000年的7.2%增加到2012年的11.1%。
尽管仍然缺乏流行病学统计数据，特别是在低收入和中等收入国家，但最近一项旨在确定全球脓毒症发病率的评估发现，脓毒症和严重脓毒症的总发病率分别为288人和148人每10万人每年。本综述旨在介绍脓毒性休克的文献数据，以帮助医疗工作者了解脓毒性休克的最新最佳实践和方法。
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临床特点
严重脓毒症和脓毒性休克是社区获得性感染和医疗相关感染的结果。体征和症状包括> – 38度发热、呼吸短促、面色苍白、乏力、多汗、厌食、呼吸频率≥22/min、精神状态改变、心动过速、缺氧等。在肺炎引起的脓毒症中，会有体温过低< 36℃，呼吸音异常，痰液产生的表现。脓毒症最常见的起因是肺炎，几乎占所有病例的一半，在这之后是尿路和腹腔感染。
大多数感染源于细菌，最常见的革兰氏阳性菌株是金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌，而最常见的革兰氏阴性菌株是大肠杆菌、克雷伯氏菌和铜绿假单胞菌。然而，只有三分之一的血培养是阳性的，在三分之一的病例中，所有部位的培养都可能是阴性的。血培养敏感性可由于初始经验性抗生素治疗而降低。建议在开始抗生素治疗前采集血液样本，以增加阳性结果的可能性。
脓毒症和脓毒性休克的风险一般随年龄增加而增加，但呈双态分布，新生儿较高，年轻人较低，60岁后由于新生儿免疫不成熟和老年人免疫老化，风险再次升高。男性与脓毒症和脓毒性休克风险增加相关。雌激素对免疫反应和心血管功能有保护作用，这可能是女性脓毒症风险较低的原因。大量研究表明，男性和女性之间没有显著的风险差异。合并症和免疫抑制药物会增加脓毒症和脓毒性休克的风险。脓毒症和脓毒性休克也受季节影响，冬季患病率较高。这是由于冬季肺部感染的发生率增加，这是脓毒症]的危险因素。此外，脓毒症和脓毒性休克与其他因素有关，如营养不良、贫困、教育水平较低、出现症状和开始治疗脓毒症之间的时间较长，以及感染误诊
脓毒性休克有多种症状和体征。然而，脓毒性休克最重要和最常见的定义是脓毒症(怀疑或确认感染)，持续收缩期低血压<90mmHg或平均动脉血压<65mmHg，虽然经过充分液体复苏和其他无法解释的原因，仍然有组织低灌注的证据。虽然这些症状普遍存在，但根据欧洲重症监护医学学会(ESICM)共识的声明，不应要求将其定义为休克。这是因为脓毒性休克有非常不同的体征和症状，这取决于哪个系统受累，它与许多疾病有关，如手术部位感染、创伤、烧伤、心内膜炎、坏死性筋膜炎、HIV、胰腺炎、脑膜炎、感染性关节炎和COVID-19。
脓毒症筛查工具是为了鼓励早期发现脓毒症并及时干预而创建。虽然大多数工具具有较弱的预测价值和广泛的诊断准确性，但它们仍然归功于监管的改善。这些工具与临床症状一起使用，包括全身炎症反应综合征(SIRS)标准、感染、生命体征、国家早期预警评分(NEWS)、顺序器官衰竭评估(SOFA)、快速顺序器官衰竭评分(qSOFA)或改良早期预警评分(MEWS)。快速SOFA (qSOFA)专门包括可以在临床环境中快速评估的临床标准，如意识水平、呼吸频率和收缩压100mmHg。当上述两种特征同时出现时，患者被认为是qSOFA阳性。然而，qSOFA的低特异性使得需要实验室检测来区分其与其他疾病，并评估器官功能和酸碱平衡。这是因为在大多数情况下，组织低灌注发生在低血压发生之前。尽管有临床评估，生物标记物仍被用于诊断和结局预测。虽然没有足够的特异性，但它们在临床实践中用于监测感染过程或排除感染，以区分败血症和其他炎症性疾病。组织低灌注的存在可通过测量血乳酸浓度来判断。因此，血清乳酸水平升高表明器官衰竭或清除障碍。此外，高乳酸血症是一种严重脓毒症的标志，也被用作预后指标，因为它与死亡率上升35%至70%有关。
C反应蛋白（CRP）
它是一种蛋白质，通常在急性期增加，由肝脏和其他细胞产生，如肺泡巨噬细胞。细菌感染是一种强烈的刺激，会导致CRP水平在短期内显著升高;这些水平的改变有助于诊断和预后。因此，血浆CRP水平的下降表明感染的清除和对抗生素的反应。然而，CRP值并不能反映急性程度，因为在治疗几天后，CRP值会缓慢上升和下降，因此CRP在脓毒症的早期过程中没有用处。
降钙素原（PCT）
降钙素原是降钙素的116个氨基酸前体，在毒素反应中分泌。它在脓毒症后的最初几个小时内增加，并在24-48小时内达到峰值。这种分泌物在全身细菌感染时尤其增加，可以区别细菌感染和病毒感染。正常水平的PCT可能可以排除诊断。然而，PCT阴性不被认为是排除脓毒症的因素。脓毒症的治疗应该先开始，即使是低水平的PCT患者。
细胞因子
细胞因子比PCT或CRP能提供更多的信息。例如，白细胞介素-6 (IL-6)在炎症发生后早期升高，并与严重程度和预后相关。另一方面，细胞因子可以在多种情况下升高，不被认为是一种特异的生物标志物。
前列腺素
这是一种糖蛋白，起受体脂多糖的作用。虽然诊断价值有限，但与PCT相比，其水平在脓毒症早期升高。此外，其水平与脓毒症的严重程度和死亡率相关，因为研究表明，脓毒症前素水平较高的患者死亡率较高。因此，前脓毒素被认为是一种有用的生物标志物，因为它可以早期评估脓毒症的严重程度。
单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)
这是一种由许多促炎细胞分泌的趋化因子。其血浆水平是预测预后的可靠生物标志物。循环免疫球蛋白(Ig)水平可以预测死亡率，主要是IgG1。另一方面，IgG1、IgA和IgM缺乏对生存的影响最大。此外，Ig水平在提示静脉使用免疫球蛋白作为一种治疗的益处方面是有用的。
促肾上腺髓质激素（Pro-ADM）
在脓毒症或脓毒症休克患者中由于肾上腺髓质激素的降解而升高，与感染严重程度的相关性高于PCT和CRP。这可以用于鉴别需要入住ICU的严重病例。Pro-ADM还有助于预测患者的住院时间，从而有助于选择治疗方法。
脓毒症患者管理
根据“拯救Sepsis运动”指南，脓毒性休克患者应按如下方式进行系统管理：
病因的控制
在确诊的最初几个小时内，应对所有疑似患者启动广谱抗生素等经验性抗生素治疗，以帮助控制感染源。如果需要，去除受感染的组织可以减少传播并控制脓毒症的来源。
休克的处理
尽早开始管理对于生存至关重要。平均动脉压恢复到65mmHg以上，上腔静脉饱和度恢复到 70% 是初始干预的目标。可以通过使用晶体和胶体进行液体复苏来实现。患者可能需要机械通气并在液体难治性病例中使用肾上腺素等血管活性药物 。多巴胺不推荐作为一线药物，因为它会通过对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA) 的抑制作用降低催乳素和生长激素，从而导致免疫功能障碍。
增强宿主反应
皮质类固醇的给药和加压素适用于血管活性难治性病例或基础皮质醇水平未受刺激的患者。虽然并非所有病例都需要使用中心静脉导管，但它可以准确监测混合静脉氧 (MVO2) 和中心静脉压 (CVP) 。多巴胺、去甲肾上腺素和去氧肾上腺 素都可以安全地大剂量给药。早期目标导向治疗 (EGDT) 是严重脓毒症管理的标准做法;然 而，这种方法已被证明可以提高生存率 。血压的稳定也会影响生存。
抗感染治疗
应在第一个小时内给予经验性广谱抗生素。然而，时间是有争议的，因为它尚未由证据基础协议确定。用多种药物方案覆盖大多数病原体对于确保足够的覆盖范围很重要。初始选择应基于影响抗生 素有效性的个体因素，如患者年龄、感染源、既往史、抗生素使用、合并症、多重耐药菌、感染性休克的严重程度和患者免疫力 。足够的剂量也 很重要，因为药物疗效取决于峰值血药浓度和病原体的最低抑制浓度。因此，建议初始剂量较高 以维持药物的治疗血药浓度 。
并发症
脓毒症通常伴有肺功能障碍，也称为急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 或急性肺损伤 (ALI) 。根 据先前的研究，脓毒症相关 ARDS 的预后比非脓毒症相关 ARDS 更差。脓毒症诱发的 ARDS 患者的病死率高于具有其他 ARDS 危险因素的患者 。ARDS 的基本病理生理学是由细胞间通 讯失调或组织死亡引起的微血管通透性增加。
大量研究表明，中性粒细胞是先天免疫中重要的终末效应细胞，可显着促进 ARDS 的组织损伤。已经证明，中性粒细胞也会导致其他器官的功能障碍。中性粒细胞释放的颗粒酶、活性氧代谢物、生物活性脂质和细胞因子均可导致中性粒细胞胞外陷阱的形成，其中大部分可直接或间接伤 害组织，增加微血管通透性并引起肺水肿 。除了肿瘤坏死因子 (TNF) 和 IL-1 外，一种 被称为白细胞介素 8 的强大中性粒细胞趋化趋化因子也在 ARDS 的病因学中发挥重要作用，它们是感染性休克的重要促成因素。一些损伤相关分子模式 (DAMP) 现在被理解为作为介质或细胞因子起作用。高迁移率族蛋白 1(HMGB-1)， 一种最初被归类为核结合蛋白的分子，与脓毒症和 脓毒症相关的 ARDS 有关。线粒体 DAMP 可引起脓毒症样疾病和 ALI，这也可触发多形核白 细胞 (PMN)。细胞凋亡和自噬也参与脓毒症引起的与 ARDS 相关的组织损伤和中性粒细胞介导的组织损伤。
心脏功能障碍
在使用血管加压药或容量复苏后，静脉回流增加，患者出现心输出量高和全身血管阻力低的高动力状态。然而，心肌功能降低通常与该反应同时发生。IL-1和IL-6是促炎细胞因子，可降低心肌细胞的收缩力并导致冠状动脉内皮产生血管细胞粘附分子1(VCAM-1)，促进中性粒细胞迁移到心肌中。重要的是，一氧化氮 (NO) 促进促炎细胞因子的释放，减少心肌耗氧量，并下调 β-肾上腺素能受体。因此，近三分之一的脓毒症患者因运动功能减退和射血分数降低而出现可逆 性左心室收缩功能障碍，对生存的影响未知。另一方面，二分之一的患者存在舒张功能障 碍，这与高 80% 的死亡风险有关。右心室功能不全的脓毒症患者死亡风险增加 60% 。
肾脏
在这种渐进的器官功能障碍中，另一个经常靶向的器官是肾脏系统。超过一半的脓毒症或脓毒性 休克患者会发生急性肾损伤 (AKI)。AKI定义为 48 小时内血清肌酐水平升高小于 0.3 mg/dl，尿量增加超过 0.5 ml/kg/h 超过 6 小时，或 7 小时内较基线增加 50%天。与非脓 毒症相关AKI相比，脓毒症相关 AKI 患者的院内死亡风险高出 62% 和 36% 。
然而，尽管脓毒症相关 AKI 的患病率很高，但其基本过程尚不完全清楚。范例是肾灌注不足导致 急性肾小管坏死。肾小管细胞凋亡和氧化应激 。此外，脓毒症的管理也可能通过使用肾毒 性药物和过度或非生理性液体复苏来导致 AKI 。中心静脉压升高导致肾血管压力升高，进而 导致器官水肿、囊内压升高和肾小球滤过率降低。有证据表明，与使用乳酸林格盐相比，使用生理盐水与肾损伤和较差的生存率有关。
肝脏
脓毒症/感染性休克并发肝衰竭患者的死亡率非常高。脓毒症相关的肝损伤是一种非常复杂且 知之甚少的病因。脓毒症生存运动指南指出，胆红素浓度升高 > 2 mg/dL 和国际标准化比值 (INR) > 1.5 的凝血问题的发作是脓毒症期间肝功能障碍的指标。胆红素没有资格作为反映 复杂肝功能的单一指标，因为它缺乏特异性并且无法区分急性肝衰竭和早期肝功能障碍。缺氧性肝炎、脓毒症引起的胆汁淤积和蛋白质合成中断(如凝血病)是脓毒症相关肝功能障碍的临床症状。重症监护中使用的镇痛剂
单位可能掩盖解毒肝功能障碍的症状，这与血氨含量增加有关，表现为精神错乱、意识丧失和肝性脑病。尽管脓毒症休克是脓毒症的并发症，但它可导致严重且危及生命的并发症，例如由 各种因素引起的全身血管内凝血激活引起的弥散性血管内凝血(DIC)。这种凝血异常是感染 性休克患者的一种重要且常见的并发症。此外，止血系统失调可导致 DIC、微血管血栓形成、低 灌注、主要器官功能障碍和死亡。此外，尽管使用了指南推荐的通用血栓预防措施，但感染性休 克患者的静脉血栓栓塞 (VTE) 发生率很高。与没有 VTE 的患者相比，伴有临床显着 VTE 的脓毒 症患者在 ICU 的住院时间明显更长。
预后
由于其较高的病死率，感染性休克是脓毒症最可怕的进展。死亡率还取决于年龄、机体、治疗和器官衰竭。较高的死亡率与 SIRS 相关。另一方面，脓毒症影响出院后存活者的生活质量。脓毒症病例通常见于急诊科，入住病房或 ICU、开始治疗和通气会极大地影响疾病的结局和 住院时间。因脓毒症而在 ICU 长期护理中存活下来的患者通常面临着漫长而艰难的康复之 路。一般来说，脓毒症的再入院率高、住院时间长、出院后临终关怀和生活质量受损。据估计，40%的脓毒症幸存者会在三个月内再次入院，这会导致更高的费用。
幸存者容易发生 AKI、心血管事件和复发。高龄需要在出院第一周内进行随访，这可以在初级保健机构进行。
结论
感染性休克仍然是重症患者死亡的重要原因。ARDS 也是严重脓毒症最致命的并发症，死亡率很高。多种模式的可用性有助于准确诊断和管理脓毒症和脓毒性休克患者。良好的结果依赖于早期 诊断和及时干预。另一方面，延迟将导致严重和长期的并发症，包括死亡。为预防急性和长期并发症，治疗感染性休克患者通常采用多学科方法，由具有不同专业知识的临床医生、物理治疗师、心理学家、外科医生等组成，从而使大多数感染性休克幸存者在三个月内恢复功能。由于培 训的进步、监测和监测的改进以及及时启动治疗以治疗潜在的感染和支持衰竭的器官，死亡率和 发病率可以降低。应根据最新数据不断制定和更新更标准化的指南，以使用循证最佳实践方法指 导脓毒症和脓毒性休克管理。这将有助于降低死亡率和发病率，并减轻这一公共卫生问题带来的负担。
本文荟萃自，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字重症立场。
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