对肺保护性通气策略无反应的持续或恶化的低氧血症称为难治性ARDS，其挽救性治疗措施包括：俯卧位通气、体外膜肺氧合（ECMO）、神经肌肉阻滞剂、肺血管扩张剂、肺复张和高PEEP、气道压力释放通气和高频振荡通气，本文将做详细介绍。
ARDS原发疾病多样、机制复杂，病死率高达40%～50%。在重型/危重型COVID-19患者中，67%～85%合并ARDS。大多数ARDS患者因多器官功能衰竭死亡，但有10%～15%的患者死亡是难治性低氧血症所致。ARDS的核心治疗方法是呼吸支持，不同患者的反应性存在差异。
对肺保护性通气策略无反应的持续或恶化的低氧血症，即在肺保护性通气情况下，PaO2/FiO2＜150 mmHg，PEEP≥5 cmH2O，称为难治性ARDS。对其的挽救性治疗措施包括：俯卧位通气、体外膜肺氧合（ECMO）、神经肌肉阻滞剂、肺血管扩张剂、肺复张和高PEEP、气道压力释放通气和高频振荡通气。
最能体现俯卧位通气对ARDS患者作用的病理生理改变是使肺通气和应变分布更加均匀，肺分流减少，显著改善氧合。俯卧位时，受压肺泡的比例减少，胸壁效应与重量效应相反。此外，俯卧位通气能够降低腹侧肺泡死腔率，改善高碳酸血症；减少剪切应变，减轻呼吸机相关性肺损伤及心脏对肺的压迫；有利于分泌物的引流。
一项纳入735例ARDS患者的多中心前瞻性临床试验发现：ARDS患者行俯卧位通气持续18 h，通气前后对比，PaO2/FiO2下降，驱动压及平台压均降低（Intensive Care Med, 2018, 44:22-37）。
PROSEVA研究俯卧位通气与重度ARDS死亡率之间的关系。该项纳入466例患者的多中心、前瞻性随机对照临床试验发现：俯卧位通气（17 h/d，平均4 d）可有意义地降低重度ARDS患者28 d和90d的死亡率。与既往临床试验相比，PROSEVA研究出现生存获益的主要原因如下：①低潮气通气；②仅纳入病情严重的ARDS患者（PaO2/FiO2＜150 mmHg）；③在ARDS病程早期使用神经肌肉阻滞剂（平均5.7 d）；④在ARDS病程早期进行俯卧位通气及俯卧的持续时间增加。
一项纳入261例合并中重度ARDS并进行有创机械通气的COVID-19患者的前瞻性队列研究发现：与仰卧位相比，俯卧位显著降低患者的死亡风险；氧饱和指数（OSI）在俯卧位第1～3天显著改善（P＜0.01），氧指数（OI）和PaO2/FiO2在俯卧位第4～7天显著改善（P＜0.05）。
俯卧位通气的实施：①选择患者：重度ARDS患者；②早期实施，最好在疾病早期48 h内；③持续足够长的时间（＞12 h/d）；④肺保护性通气：低潮气量；⑤同时使用神经肌肉阻滞剂。
俯卧位通气的禁忌证：①严重的面部/颈部外伤；②骨盆/脊柱不稳；③近期行胸骨切开术；④腹侧有大面积烧伤；⑤颅内压升高；⑥咯血；⑦需行心肺复苏或除颤。
相关并发症：①口腔和气管分泌物增加，阻塞气道；②气管导管移位或扭曲；③血管内导管扭曲；④血流动力学紊乱；⑤腹腔压力增高；⑥胃残留增加；⑦面部压疮及水肿；⑧气管导管引起的唇部创伤；⑨手臂伸展引起的臂丛神经损伤。
ATS/ESICM关于ARDS成人患者机械通气的循证临床实践指南建议：重度ARDS成年患者接受＞12 h/d的俯卧位通气（强烈建议，效果预计为中、高度置信度）。
俯卧位通气治疗的停止时机：气体交换、呼吸力学和临床出现明显改善；当患者俯卧位通气结束后回到仰卧位，PaO2/FiO2≥150 mmHg（PEEP≤10 cmH2O和FiO2≤0.6）可持续4 h，则可停止下一次俯卧位通气；当出现明显并发症（如恶性心律失常或严重血流动力学不稳定时），需考虑终止俯卧位通气。
NMBA对ARDS的影响主要包括：①消除自主呼吸，改善人机同步性，减少呼吸肌氧耗和心输出量，改善氧合；②有助于降低气压伤等并发症发生率；③降低总PEEP及平台压水平；④减轻全身炎症反应，增加肺泡复张。
一项针对NMBA和中-重度ARDS的荟萃分析纳入了3项随机对照试验（RCT），其中包括431例中-重度ARDS患者，结果显示NMBA短期输注可以降低中-重度ARDS患者ICU及28 d的死亡风险，减少气压伤，且不会增加获得性肌无力的发生。
ROSE研究为多中心前瞻性随机对照临床试验，该研究发现在采用高PEEP治疗的中-重度ARDS患者中，NMBA组和对照组患者的90d死亡率无显著差异。该研究与ACURASYS研究结果相反的可能原因是：两项研究对照组患者镇静水平不同，这可能是主要原因之一，ACURASYS研究中对照组患者深镇静可能增加了反向触发人机不同步的发生，从而增加呼吸机相关性肺损伤以及病死率；ROSE研究采用了较高的PEEP，可能抵消了NBMA潜在的治疗效果。
对于机械通气的成年ARDS患者、机械通气优化尚未完成的患者以及轻度ARDS患者，重症医学快速实践指南不建议输注NMBA。对于中-重度ARDS患者，如果浅镇静不能实现肺保护性通气，可给予间歇性NMBA推注，并谨慎使用深镇静，如果依然不能实现肺保护性通气，则需持续使用深镇静和NMBA。建议输注NMBA达48 h。
通过升高跨肺压复张肺泡，采用高PEEP可使肺泡在呼气末保持开放状态，最大程度地减少肺不张。难以确定最佳PEEP，需要研究个体化肺复张策略和进行PEEP滴定。
（1）控制性肺膨胀（SI）/CPAP法：CPAP水平30～50 cmH2O，维持20～40 s。
（2）压力控制通气法：压力控制通气模式，调节吸气压10～15 cmH2O和PEEP 25～30 cmH2O，使峰压达到40～45 cmH2O，维持2 min。
（3）叹气法：每分钟3次连续的叹气呼吸，叹气呼吸时调节潮气量使平台压达到45 cmH2O。
（4）增强叹气法：逐步增加PEEP水平（每次5 cmH2O，维持30 s），同时降低潮气量，直至PEEP水平达到30 cmH2O，维持30 s。然后以相同方式降低PEEP水平和增加Vt直至恢复基础通气。
（5）间断PEEP递增法：间断（每分钟连续2次）增加PEEP水平至预设水平。
一项荟萃分析纳入10项研究，其中5项报告了死亡率。在ARDS成人患者（有创机械通气至少24 h）中，肺复张可以降低ICU死亡率，但28 d死亡率无显著差异。另一项荟萃分析在1892例中-重度ARDS患者中，分为高PEEP组和低PEEP组，结果显示，高PEEP组患者60 d死亡率低于低PEEP组，差异具有统计学意义。
肺复张及高PEEP可能在某些难治性低氧血症患者中发挥作用，尤其是广泛肺泡闭陷的患者。可根据氧合和肺顺应性的变化情况确定对肺复张的反应，通常在ARDS发病早期或非肺源性ARDS患者中反应较佳。当患者血容量不足或休克时，应用肺复张必须谨慎。
ATS/ESICM关于ARDS成人患者机械通气的循证临床实践指南建议：中、重度ARDS患者接受高PEEP，而非低PEEP治疗（视条件推荐，效果预计为重度置信度）；中、重度ARDS患者接受肺复张（视条件推荐，效果预计为中、低度置信度）。
APRV是短暂释放的持续性气道正压（CPAP），允许患者在整个呼吸周期有自主呼吸，延长CPAP持续时间，较短释放时间，防止肺塌陷。该方法可降低患者胸内压和右房压，从而改善静脉回流和心血管功能；减少镇静和肌松需求，可降低气道压力升高引起的心血管抑制；长时间高压相和短时间低压相的通气方式可保持肺泡持续开放，避免周期性肺泡萎陷，减少呼吸机相关性肺损伤的发生。
APRV没有限制潮气量的机制，患者可能会承受非常大的跨肺压；APRV的大多数益处与自主呼吸有关，不适用于需深镇静和神经肌肉阻滞剂的患者。由于分配给呼气期的时间非常短以及有产生auto-PEEP的可能，在阻塞性肺疾病患者中相对禁忌。
APRV可改善ARDS患者氧合，缩短机械通气时间，但不能降低死亡率。APRV的RCT研究少，且样本量小，并未出现生存获益，因此针对APRV，无法提出明确的建议。但APRV目前仍在多个国家的多个中心使用，并考虑用于难治性低氧血症，尤其是ARDS中进行肺复张的患者。
HFOV的特点是高频率、小潮气量、高平均气道压。潮气量小可以避免肺泡过度膨胀，高频振动避免了二氧化碳潴留。维持较高且恒定的平均气道压，防止肺泡在呼气末塌陷，不产生剪切力。理论上，HFOV在改善氧合、减少呼吸机相关性肺损伤方面具有优势。HFOV减少了回心血量，增加右室后负荷，导致右心衰竭恶化。
OSCILLATE研究计划入选1200例患者，实际纳入548例中-重度ARDS患者接受HFOV或常规机械通气。对于中-重度患者，HFOV组死亡率高于CMV组，出于保护患者考虑，该试验被提前终止。
ATS/ESICM关于ARDS成人患者机械通气的循证临床实践指南建议：HFOV不适用于中度或重度ARDS患者（强烈推荐，效果预计为中、高度置信度）；HFOV在重度ARDS难治性低氧血症患者中作为挽救性疗法的作用尚待确定。
肺血管扩张剂iNO和前列环素
雾化吸入肺血管扩张剂理论上会优先扩张通气良好的血管，从而改善V/Q比例失调，并可减少缺氧导致的血管收缩和肺动脉高压。但在ARDS患者中进行临床研究并未表现出生存获益。
一项荟萃分析纳入9个临床试验，不论是在重度ARDS患者（PaO2/FiO2≤100 mmHg），还是轻-中度ARDS患者（PaO2/FiO2≤300 mmHg）中，iNO均不能降低死亡率。另一项荟萃分析纳入25项研究（缺乏随机对照干预试验）：在ARDS患者中，吸入前列环素可改善氧合并降低肺动脉压，吸入前列环素ARDS患者的总报告死亡率为56.5%。
由于RCT数量有限，且缺乏死亡率相关研究，因此不建议在ARDS患者中常规推荐肺血管扩张剂，但可考虑作为重度ARDS的辅助治疗：当患者对常规治疗无反应且需要高FiO2和PEEP时，可考虑吸入iNO；吸入前列环素可能对难治性低氧血症伴肺动脉高压和右心功能不全患者有效。
ECMO可以改善氧合，稳定血流动力学，为恢复心肺功能提供时间。ECMO实施的指征包括：①PaO2/FiO2≤50 mmHg超过3 h或者PaO2/FiO2＜80 mmHg超过6 h；②动脉血pH＜7.25且PaCO2＞60 mmHg超过6 h，且呼吸频率＞35次/min；③呼吸频率＞35次/min时，动脉血pH＜7.2且平台压＞30 cmH2O；④合并心源性休克或心脏骤停。
ATS/ESICM关于ARDS成人患者机械通气的循证临床实践指南建议：还需要额外的证据来建议或反对重度ARDS患者应用ECMO，在过渡期建议持续研究以评价接受ECMO治疗的中度ARDS患者的结局。
一项多中心队列研究意向ECMO入组80例，实际接受ECMO治疗者69例，通过个体匹配（59对）、Propensity score匹配（75对）及GenMatch匹配（75对）等方法匹配非ECMO患者。结果发现，与相匹配的非ECMO患者相比，符合条件的H1N1合并ARDS患者转往ECMO治疗中心可降低院内死亡率。一项多中心描述性研究中，59例合并中-重度ARDS的COVID-19患者接受机械通气治疗，38例行IMV，21例行IMV+ECMO，结果发现IMV+ECMO组患者死亡率有下降趋势但无显著差异。ECMO治疗前的重度二氧化碳蓄积和酸中毒均提示预后不良。在肺保护性通气策略和俯卧位通气治疗的前提下，PaO2/FiO2仍低于80 mmHg，就应尽快启动ECMO支持治疗。ECMO作为一种挽救性治疗可能会降低COVID-19患者的死亡率。
本文荟萃自公众号： 重症肺言，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字重症立场。
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