多重耐药革兰阴性菌感染的VAP-了解氨基糖苷类和粘菌素雾化

    全球范围内，抗生素雾化治疗多重耐药（MDR）的革兰阴性杆菌（GNB）所致的呼吸机相关肺炎（VAP）越来越普遍。虽然目前已经有大量的GNB接种肺炎的实验研究支持氨基糖苷类抗生素和粘菌素雾化治疗优于静脉；而临床相关研究却很少。基于欧洲临床微生物和感染病学会（ESCMID）推荐，本文将提出这些明显的矛盾，同时提出一些实验室和临床实践的研究方向。

    VAP患者使用雾化氨基糖苷类和粘菌素的最主要的原因是静脉用药时药物肺组织透过能力差，而雾化用药可避开肺泡毛细血管屏障；且相比静脉用药，雾化时肺组织浓度更高，因此可有效治疗MDR-GNB感染的VAP。如粘菌素雾化用药可明显降低毒副反应。但在人类研究中很多证明雾化后肺组织沉积浓度高，因为支气管肺泡灌洗中，因为支气管镜的严重污染肺泡上皮粘膜层的药物浓度可能会呈现出假性升高。肺组织药物浓度只能在实验室研究中依赖微透析或开放肺活检来证实。

    健康绵羊研究中，雾化30min后可见妥布霉素在肺间质的浓度均匀升高，而静脉用时药物浓度低。肺炎模型中，也可观察到抗生素肺组织浓度高，但分布不均匀，可能与肺通气障碍有关。但在雾化用药研究中，通气不足肺区肺组织药物峰浓度高，提示氨基糖苷类和粘菌素可通过支气管粘膜扩散在邻近感染肺泡。这两类药物均是浓度依赖性抗生素，其在肺间质的峰浓度决定了抗菌能力。氨基糖苷类雾化可吸收入血，而且当肺泡毛细血管膜被微生物损伤后，这种扩散入血会加快。雾化1h后可达血浆峰浓度，在双室模型中浓度随时间下降。当雾化剂量等于静脉用药剂量+肺外沉积剂量，谷浓度（决定其副反应）和静脉用药类似。但在VAP中，粘菌素雾化时，其在血浆浓度并不高，因此可减少肾脏毒性，使高剂量雾化应用粘菌素成为能。我们测得的粘菌素的血浆药物浓度是前体药物粘菌素甲磺酸盐的水解产物。根据药代学数据，雾化该抗生素（氨基糖苷类和粘菌素）在治愈率和微生物清除率上均较佳，尤其是MDR-GNB所致的VAP。

    实验室研究支持雾化抗生素治疗肺炎，但临床研究并没有显示联合治疗（雾化+静脉粘菌素或雾化+静脉氨基糖苷类）可降低病死率。但对于MDR-GNB所致的VAP中，联合治疗可观察到临床好转比率增高，；另一项RCT研究也表明联合用药可使MDR细菌比例下降且没有VAP复发。

    ESCMID文件指出，考虑到雾化抗生素的有效性及潜在的呼吸道不良反应尚不明确，因此不推荐在VAP人群中常规使用雾化抗生素。学会指出目前急需RCT研究在研究雾化抗生素在治疗MDR感染的VAP的作用。2018年法国麻醉和危重症学会（FICS）出版了ICU中的院内获得性肺炎（HAP）治疗指南，推荐MDR-GNB（对粘菌素和氨基糖苷类敏感，且没有其他抗生素可用时）感染的HAP使用雾化粘菌素和/或氨基糖苷类。

    考虑研究中的药代数据，联合用药的合理性有待考量。同时应用静脉和雾化氨基糖苷类抗生素会增加其毒性。静脉用b内酰胺类抗生素，加用氨基糖苷类雾化不会改善敏感GNB感染的VAP患者疗效，即双联用药不优于单药治疗。静脉粘菌素加用雾化会提高肺组织中的药物浓度，但没有增加血浆中的药物浓度，因此可在不增加副反应的情况下提高有效性。近期荟萃分析显示，相比联合用药，单用雾化治疗可降低粘菌素血浆浓度、降低毒性反应。这也是ESCMID推荐将来做一些RCT研究来比较单用雾化（相对于联合治疗）和静脉用药疗效。FASICM和FICS也建议对粘菌素和/或氨基糖苷类敏感的MDR GNB的VAP使用单用雾化而不是联合雾化+静脉。

    为减少药物在气道中的惯性冲击使其在肺内最大程度的沉积，应限制吸流速。在呼吸机辅助通气时容量控制模式优于压力支持模式。如图1.所示，建议在雾化时选择专门的的呼吸机设置（包括使用专门的呼吸管路、筛孔雾化器放在距离Y管吸入端10-15cm处）。热湿交换器和湿化罐在雾化时应该移除，避免雾化颗粒的吸湿性增加、管路中的雨洗效应（水滴会使雾化中的颗粒性物质即抗生素沉积降落）。雾化前确认之前的呼吸机设置和湿化设置，雾化结束后复原。雾化带来的效应远超过雾化操作增加的工作量。

    有证据表明抗生素雾化时筛孔雾化优于喷射雾化。体外试验中，妥布霉素用筛孔雾化优于喷射雾化。与筛孔雾化相比，喷射雾化的药物气溶胶颗粒更小，均在5um以下（这是气溶胶到达远端肺组织的条件）。筛孔雾化时肺组织浓度更高，雾化所需的时间和残余容量明显减少。这些体外作用均在沙丁胺醇雾化治疗的动物和人体的研究中得到验证。

    总之，MDR GNB感染的VAP患者单用雾化氨基糖苷类和/或粘菌素优于联合用药。而且，优化雾化抗生素在肺部的沉积时，筛孔雾化器优于喷射雾化器。

多重耐药革兰阴性菌感染的VAP患者阿米卡星和多粘菌素雾化