多黏菌素E甲磺酸钠雾化治疗临床应用

呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）是临床最常见的院内感染之一，发病率为6%-52%，其中由多重耐药(multi-drug resistant, MDR）)和泛耐药菌感染（extensively drug-resistant, XDR）)所致VAP死亡率高达76%^［1］。

与VAP相似，医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）同样具有高发病率、高死亡率、临床治疗费用高、住院时间延长等问题。

HAP/VAP的致病菌多为铜绿假单胞菌、不动杆菌属、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等耐药菌^［2］，这类细菌对常规抗生素不敏感，现有的抗生素通常不能满足临床治疗需求。在静脉药治疗肺部感染疗效欠佳的情况下，为了尽可能提高药物疗效，降低全身给药带来的不良反应，VAP/HAP治疗时常选择联合雾化治疗。

雾化疗法通过气道将药物直接输送到病灶内，通过提高病灶内局部药物浓度，使药物的效能达到最大化，同时最大限度的减少对全身各系统的副作用，被广泛应用于治疗呼吸道系统疾病^［3］。

2016年发表于中华医学杂志的《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》中明确推荐雾化治疗用于治疗VAP^［4］。：多重耐药和泛耐药菌感染时，在使用静脉抗菌药物治疗基础上可以考虑同时使用抗菌药物雾化吸入治疗。

目前，美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了氨曲南、多黏菌素E和妥布霉素等抗生素的雾化吸入剂型用于假单胞菌感染的囊性纤维化(CF)患者。

2012 年2 月多黏菌素 E 甲磺酸钠作为抗生素干粉吸入剂获得了欧洲药品管理局(EMEA) 批准上市。英国上市注射用多黏菌素E甲磺酸钠说明书适应症中提到：多黏菌素 E 甲磺酸钠吸入给药适用于治疗伴囊性纤维化的成年人和儿童因铜绿假单胞菌引起的慢性肺部感染。

那么，抗生素雾化治疗肺部感染的疗效究竟如何？

Femando^［5］等人对雾化吸入抗生素治疗VAP的疗效进行了Meta分析，文章纳入6篇RCT研究，结果发现雾化吸入抗生素可以显著提高临床治愈率。

丁琳^［6］等纳入了4篇RCT研究，针对雾化吸入抗生素治疗呼吸机相关肺炎患者的疗效进行Meta分析，结果发现雾化吸入抗生素不仅可以显著提高临床治愈率，显著提高撤机成功率，并且可以降低肾毒性产生的风险，但需要注意，抗生素雾化治疗可能存在增加气道痉挛风险。

总体上，雾化吸入抗生素的不良反应发生率远低于静脉或口服给药，且多数不良反应为轻中度，停药后明显改善。

多重耐药VAP/HAP的新选择-多黏菌素E甲磺酸钠雾化治疗

多黏菌素作为革兰阴性菌的最后一道防线，临床常见的多黏菌素包括多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸多黏菌素B。相较之下，多黏菌素E是吸入治疗的首选，可能原因包括：

1.多黏菌素Ｂ可能由于其大分子结构及难以穿透胸膜导致治疗效果不佳^［7］
2.多黏菌素E甲磺酸钠雾化吸入引起支气管收缩的风险更低
3.导致患者VAP感染的多重耐药菌，对多黏菌素E一般都是敏感的^［8］

既往的一些研究对雾化吸入黏菌素治疗肺部感染的疗效进行了评估，大多数的研究结果都报道雾化吸入黏菌素对肺部感染有较高的临床治愈率和致病菌清除率，未报道雾化吸入多黏菌素E甲磺酸钠治疗后出现肾毒性和耐药菌株的案例。

一项荟萃分析发现，对于 XDR 鲍曼不动杆菌肺炎，多黏菌素E甲磺酸钠静脉治疗联合雾化吸入组的生存率和临床疗效显著优于静脉注射多黏菌素E甲磺酸钠单药治疗组（下图）^［^9］。

Florescu^［8］等对静脉使用和雾化吸入多黏菌素E治疗VAP进行回顾性分析，结果表明，多黏菌素E治疗肺部感染安全有效。Lin等应用雾化吸入多黏菌素E治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染VAP的回顾性分析中也显示了同样的结果^［10］。

Tumbarello 等 ^［11］以 MDR 革兰阴性菌感染造成的 VAP 患者为研究对象进行回顾性研究，纳入208 例患者，试验组接受雾化吸入和静脉输注多黏菌素E联合治疗，对照组只接受静脉输注多黏菌素E治疗。研究结果显示，试验组的临床治愈率优于对照组 (69.2% VS. 54.8%，P=0.03)，但两组患者的细菌清除率 (63.4% VS 50.0%，P=0.08)无统计学差异（下图）。

另一项由 Doshi 等 ^［12］进行的研究显示，雾化治疗组相比对照组具有更好的临床治愈率 (57% VS 31.3%，P=0.033)，且雾化治疗组的病死率低于对照组 (40% VS 70.4% ，P=0.055)，无与雾化吸入多黏菌素E相关的严重不良事件发生。

雾化抗生素治疗肺部感染应用越来越广泛，已被研究作为静脉抗生素的替代或辅助药物。多粘菌素E雾化治疗可以显著提高肺部感染患者临床治愈率和致病菌清除率，且相关不良反应发生率更低，可作为多重耐药VAP/HAP治疗的新选择。

多黏菌素E雾化治疗指南推荐用法用量

多黏菌素临床应用中国专家共识建议：对于 MDR的不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌导致的HAP/VAP患者，建议静脉应用抗菌药物联合雾化吸入多黏菌素辅助治疗；对于XDR的不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌导致的HAP/VAP患者，建议多黏菌素静脉联合雾化吸入治疗^［13］。

对于多重耐药菌或广泛耐药菌感染引起的医院获得性肺炎或呼吸机相关性肺炎患者，建议雾化吸入多黏菌素：多黏菌素E甲磺酸钠150万单位-225万单位或 50-75 mg CBA加入3-4 mL 生理盐水中振动网孔雾化器吸入，2-3次/d。

综上所述，雾化吸入抗生素能够在肺部达到很高的药物浓度，且全身不良反应明显降低，引起临床医生的高度关注。

虽然目前尚缺乏多中心大样本临床随机对照试验的验证，但是多项临床试验已证实多黏菌素E甲磺酸钠雾化吸入联合静脉输注治疗肺部感染的有效性及安全性。相信随着临床应用的逐渐普及，医生使用经验的不断增加，多黏菌素E雾化联合静脉输注应该可以成为多重耐药菌HAP/VAP治疗的一个重要选择。

▌参考文献

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10.Lin C C, Liu T C, Kuo C F, et al. Aerosolized colistin for the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia: experience in a tertiary care hospital in northern Taiwan[J]. Journal of Microbiology, Immunology and Infection, 2010, 43(4): 323-331.

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VAP的病死率居高不下，常见多重耐药/泛耐药细菌引起的VAP的治疗成为难题。本文详细阐述了雾化吸入多黏菌素E对于多重耐药VAP的治疗作用及优势，为临床治疗提供了较充分的循证学依据。

文章罗列了较多数据证实静脉、雾化联合使用多黏菌素E治疗VAP效果优于静脉用药，但也有研究^［1，2］评价单独使用雾化吸入多黏菌素E的治疗效果，建议应充分评估单独雾化多黏菌素E的作用及其可能的适应症。

有研究证实^［3］，雾化联合静脉负荷剂量应用多黏菌素E可以改善危重患者的30天病死率，且不增加肾毒性，但雾化多黏菌素E的使用剂量需进一步评估。此外，雾化吸入多黏菌素E的肾脏毒性较静脉用药显著降低，但对于基础肾功能差、用药疗程长的患者，仍需注意监测肾功能变化。

1.Jang JY, Kwon HY, Choi EH, Lee WY, Shim H, Bae KS. Response to letter to the editor: Nebulized colistin in ventilator-associated pneumonia: Should we trust it? J Crit Care. 2017 Oct;41:330. doi: 10.1016/j.jcrc.2017.07.024. Epub 2017 Jul 14. PMID: 28768595.

2.Vardakas KZ, Voulgaris GL, Samonis G, Falagas ME. Inhaled colistin monotherapy for respiratory tract infections in adults without cystic fibrosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents. 2018 Jan;51(1):1-9. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2017.05.016. Epub 2017 Jun 29. PMID: 28669836.

3.Choe J, Sohn YM, Jeong SH, Park HJ, Na SJ, Huh K, Suh GY, Jeon K. Inhalation with intravenous loading dose of colistin in critically ill patients with pneumonia caused by carbapenem-resistant gram-negative bacteria. Ther Adv Respir Dis. 2019 Jan-Dec;13:1753466619885529. doi: 10.1177/1753466619885529. PMID: 31680646; PMCID: PMC6852352.

本文荟萃自，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字重症立场。

多粘菌素