雾化多粘菌素治疗泛耐药革兰氏阴性菌引起的呼吸机相关性肺炎：类别、剂量和方式应保持三者一致

改善呼吸机相关肺炎（VAP）的管理是一项临床需求，特别是当由碳青霉烯类耐药生物引起时，需要优化治疗以减少不良事件、插管时间和ICU住院时间。基于纤维化支气管扩张症中慢性铜绿假单胞菌支气管感染的大量经验，雾化抗生素被认为是改善预后的手段。与非通气患者，或与使用雾化类固醇或支气管扩张剂的患者相比，通气患者中的雾化抗生素需要有关设备和呼吸机设置的特定给药方案，需要最大限度地减少呼吸机不同步，以获得良好的患者耐受性。随机临床试验的荟萃分析证明，在通气患者中通过雾化替代静脉途径可以降低急性肾损伤的风险；因此，欧洲临床微生物学和传染病学会在一份意见书中建议将该主题作为优先研究领域。

在本期《重症监护年鉴》中，Liu及其同事报告了一项针对泛耐药（XDR）革兰氏阴性杆菌（47.7%的肺炎克雷伯杆菌和40.2%的鲍曼不动杆菌）引起VAP的患者进行的回顾性多中心观察性配对（1:2）队列研究，该研究通过低剂量静脉注射（单次每日剂量）多粘菌素B（PMB）或与1.8mg/kg吸入PMB联合治疗。静脉注射维持剂量中位数（1mg/kg/12h）比2019年国际共识最佳使用多粘菌素指南推荐的维持剂量（1.5mg/kg/12h）低2/3。在年龄、性别、感染性休克和Apache II评分匹配后，临床治愈率和细菌根除率均低于50%，两组之间无显著差异。两组的安全性、VAP相关（27.3% vs. 34.1%）和全球死亡率相似。目前的研究与三项随机对照试验一致，这三项试验报告了静脉注射和雾化抗生素联合使用的优势不足。然而，它与这些研究的一个主要方法学缺陷相同：雾化剂量太小，这或许是治疗失败的原因。

作者建议，在辅助吸入PMB治疗的患者中，更“有利的临床结果”，不会对早期拔管率或住院时间产生影响。然而，幸存者的SOFA评分较低，这表明除抗生素治疗外的其他因素可能也有益。

雾化多粘菌素治疗泛耐药革兰氏阴性菌引起的呼吸机相关性肺炎：类别、剂量和方式应保持三者一致

如图所示，使用PMB而不是多粘菌素E（PME）有几个优点：（1）PMB是4种多粘菌毒素（PMB1–4）的混合物，它们是对GNB直接有效的浓度依赖性抗生素。PME是一种药物前体（大肠杆菌素钠），需要体内水解以释放大肠杆菌素A和B，是对抗革兰氏阴性菌的活性抗生素；（2）静脉注射PMB穿透感染的肺实质，尽管静脉给药后肺泡上皮细胞表面液中的多粘菌素E甲磺酸钠扩散几乎为零。相反，雾化的PMB在系统腔室中快速扩散（图1B），而雾化的大肠杆菌素钠和由此产生的粘菌素在系统腔室内的扩散非常微弱且缓慢（图1C）；（3）PMB的肾毒性比多粘菌素E甲磺酸钠小，尽管肾毒性的确切机制尚不完全清楚；（4）PMB具有比PME更好的PK/PD特性，这使得在危重患者中快速可靠地达到所需的肺实质浓度和血浆浓度。

在小鼠肺铜绿假单胞菌感染模型中描述了静脉注射和雾化PMB后的PK/PD。PMB具有三个原始的PK/PD特征：（1）它通过炎性血液-空气屏障扩散（从肺泡扩散到系统腔室，从系统腔室到间质腔室）；（2）它以高比例（80%）与蛋白质结合；（3）PMB1-4是一种浓度依赖性抗生素，在感染的肺实质中产生强大的杀菌作用。雾化和静脉注射多粘菌素E甲磺酸钠的结合有一个薄弱的理论基础：PME难以通过炎性肺泡毛细血管屏障扩散，静脉注射后会产生肾毒性。除了菌血症性VAP的少数病例外，将两种给药途径结合使用并不增加感染部位药物浓度但仍具有肾毒性。该治疗计划不适用于PMB：雾化和静脉注射PMB通过炎性肺泡毛细血管屏障大量扩散，与血浆蛋白的结合可防止肾脏暴露，降低肾毒性风险。合并两种给药途径不会增加肾毒性的风险，同时增加感染部位的药物浓度。在Liu的研究中，通过阻断气管支气管树内的细菌渗透，两种给药途径的结合可能导致了最终更有利的结果。

实现雾化PMB治疗效率的另一个关键问题是给予足够的吸入剂量。虽然学术团体没有建议，但可以根据PK/PD数据和对穿透感染肺实质所需条件的了解推断出适当的雾化PMB剂量。由于PMB是浓度依赖性抗生素，肺泡上皮表面液浓度应为致病革兰氏阴性微生物最低抑菌浓度的10倍。PK/PD研究表明，4.12mg/kg/8h是喷雾器室的剂量，以在雾化后8h达到20µ/ml的肺泡上皮表面液浓度。因此，70kg危重患者的最佳雾化剂量应为300mg/8h。将每小瓶含有50mg（500000国际单位）干粉的PMB溶解于2mL生理盐水，以达到250000国际单位/ml的浓度。300 mg雾化剂量（6瓶溶于12 ml 生理盐水）由网状喷雾器在30–45分钟内递送。在Liu的研究中，雾化剂量较低（1.82 mg/kg/12h），静脉注射剂量也较低（2mg/kg），这解释了为什么静脉注射和雾化PMB不能有效治疗XDR革兰氏阴性菌引起的VAP。在中国，PMB的费用并不是所有个人医疗保险都涵盖的，而且对大多数人来说，这将是一个巨大的经济负担，这可能会对医生关于给药剂量的决定产生潜在影响。

为了在受感染的肺实质中提供高的肺沉积，应首选网状喷雾器而不是喷射喷雾器，并且在雾化阶段可以关闭加湿系统（图1A），雾化阶段应优化呼吸机设置，以减少肺外沉积：控制通气，40 L/min恒定吸气流量（避免压力支持和自主呼吸），呼吸频率12–15/min，I/E=1:2，吸气暂停20%，呼气末正压5–10 cmH₂O和患者与呼吸机之间的不同步应通过短时间的异丙酚镇静来避免。在Liu的研究中，实现了雾化的优化，并可能解释了存活的益处。最后，静脉注射和雾化PMB联合治疗XDR革兰氏阴性菌引起的VAP失败，可能是由于药物剂量过低，而不是抗生素治疗本身失败。

应进一步努力避免目前器械和临床实践中的异质性，需要改进给药策略。一个优先事项应该是，在医生、护士和呼吸治疗师的多学科参与下，通过循证临床实践指导方针，规范呼吸道感染通气患者中气雾剂抗生素的使用。MRSA和耐碳青霉烯类抗生素的革兰氏阴性杆菌都应成为目标。在临床研究的设计中需要一种新的范式，该范式侧重于具有优势结果（而不是非劣势）的随机临床试验，如同肿瘤学研究中所做的那样。是否是治疗XDR革兰氏阴性菌引起的VAP的最佳疗法，需要以有意义的临床结果作为终点来阐明。就多粘菌素而言，应考虑一个重要的限制：全球PMB和PME的可获取性。这两种多粘菌素在北美洲和南美洲以及东南亚和大洋洲的大多数国家都有。大多数欧洲国家、澳大利亚、肯尼亚、南非、沙特阿拉伯、柬埔寨和越南只有PME。大多数非洲国家、危地马拉、玻利维亚、委内瑞拉、老挝、印度尼西亚、葡萄牙、挪威、日本和俄罗斯都没有多粘菌素。在没有PMB的国家，唯一的选择是雾化PME。在有两种多粘菌素的国家，雾化PMB应优先于雾化多粘菌素E甲磺酸钠，并应比较三种药物：静脉注射PMB、雾化PMB和两者组合。有很强的理由将雾化PMB作为VAP的唯一治疗方法：在接种肺炎的动物中，已证明雾化PMA和PME渗透到通气的肺区域，并且非通气肺区域的组织浓度大大高于易感革兰氏阴性菌的最低抑制浓度。此外，还需要将雾化高剂量PME与最新一代抗生素（如与β-内酰胺酶抑制剂相关的头孢菌素）的新静脉注射组合进行比较，以提高抗碳青霉烯类耐药细菌的活性，并采用优势设计。一种新的研究范式，模拟治疗严重感染的癌症的试验是有必要的。

（完）

本文荟萃自公众号：杭州市一重症，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字重症立场。